專利名稱：：一種含有β-內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于獸藥制劑領(lǐng)域，特別涉及一種含有β-內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：β-內(nèi)酰胺類抗生素最初由真菌產(chǎn)生，含有青霉核環(huán)或頭孢烯核的一類抗生素。以青霉素和頭孢菌素為代表，主要對(duì)革蘭氏陽性菌有抑制活性。產(chǎn)生菌由霉菌發(fā)展到放線菌乃至細(xì)菌。近代以6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)、7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)為母核通過化學(xué)方法加上不同側(cè)鏈獲得大量半合成產(chǎn)物，抗菌譜擴(kuò)大到革蘭氏陰性菌，抗菌作用更強(qiáng)。若干氧青霉烷具有抗真菌活性，G-0069、芐棒絲氨酸等又有殺傷癌細(xì)胞作用。單環(huán)β-內(nèi)酰胺中的ΥΜ-14673等具有促甲狀腺的釋放激素作用。最近發(fā)現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺增強(qiáng)劑MC-270252等可使β-內(nèi)酰胺抗生素的最低抑菌濃度大幅度下降。因此被廣泛用于治療多種感染性疾病。此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好等優(yōu)點(diǎn)。各種內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制均相似，都能抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白(PBPS)，從而阻止細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成，使細(xì)胞壁缺損，菌體膨脹裂解死亡。本發(fā)明所述β-內(nèi)酰胺類抗生素，包括頭孢氨芐、頭孢噻肟、阿莫西林、頭孢噻呋、硫酸頭孢喹肟中的一種。這幾種抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，半衰期延長，無腎毒性。對(duì)革蘭陰性菌具有抗菌作用，對(duì)革蘭陽性菌的作用增強(qiáng)，對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。適于非腸道給藥，內(nèi)酰胺類抗生素在豬肌肉和脂肪組織中消除較快，在肝臟和腎臟組織中消除較慢。但在畜禽上應(yīng)用，存在只能口服給藥，包括飲水或拌料，存在效價(jià)降低，治療效果緩慢，往往不能達(dá)到迅速治療的目的。本發(fā)明所述混懸劑，解決了內(nèi)酰胺類抗生素只能口服用藥的弊端，解決了內(nèi)酰胺類抗生素在水中易降解，不易于做成針劑的缺點(diǎn)。本方法使用方便，便于養(yǎng)殖戶直接給予病豬注射，更有利于病豬能夠及時(shí)有效的緩解病情。達(dá)到治療效果。
發(fā)明內(nèi)容基于以上原因，本發(fā)明公開了一種含有內(nèi)酰胺類的混懸注射劑及其制備工藝，本發(fā)明通過特殊工藝將內(nèi)酰胺類混懸于油酸乙酯中，其分散性好。解決目前使用不方便的目的。為實(shí)現(xiàn)上述目的，發(fā)明人經(jīng)過長期試驗(yàn)，付出創(chuàng)造性勞動(dòng)，獲得了如下實(shí)施方式1、一種含有β-內(nèi)酰胺類的混懸注射劑，其特征在于所述組合物是由下述組分組成β-內(nèi)酰胺類抗生素、助懸劑、增稠劑、檸檬酸鈉、混合甲酚、苯甲醇、抗氧化劑、油酸乙酯。2、上述含有β-內(nèi)酰胺類的混懸注射劑，各組分的含量范圍為β-內(nèi)酰胺類抗生M2%-5%(W/V)、助懸劑2%士0.5%(W/V)、增稠劑0.1-3%(V/V)、檸檬酸鈉0.1-2%(W/V)、混合甲酚0.1-2%(V/V)、苯甲醇0.1-2%(V/V)、抗氧化劑1-10%(V/V)、油酸乙酯加至100%。3、上述含有β-內(nèi)酰胺類的混懸注射劑，各組分的含量范圍優(yōu)選，β“內(nèi)酰胺類抗生素2.5%(W/V)、助懸劑2%(W/V)、增稠劑0.5%(V/V)、檸檬酸鈉0.3%(W/V)、混合甲酚0.5%(V/V)、苯甲醇0.5%(V/V)、抗氧化劑5%(V/V)、油酸乙酯加至100%。4、所述β-內(nèi)酰胺類抗生素包括頭孢氨芐、頭孢噻肟、阿莫西林、頭孢噻呋、硫酸頭孢喹肟中的一種。5、助懸劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，硬脂酸鋁中的一種或幾種混合物，優(yōu)選硬脂酸鋁。6、所述增稠劑包括吐溫-80，司盤-80，優(yōu)選吐溫-80.7、所述抗氧化劑包括焦性沒食子酸，維生素E油，優(yōu)選維生素E油。工業(yè)化生產(chǎn)實(shí)施步驟Α、按處方量取各組分，備用。B、將油酸乙酯，加入高壓鍋或高壓滅菌柜中加熱至120_125°C，加熱30_45分鐘。C、取出約1/3，放冷至60-80°C，加入硬脂酸鋁，加熱制成凝膠。D、向上述制備的凝膠中加入剩余的油酸乙酯，制備成油膠，備用。E、取處方量的內(nèi)酰胺類抗生素，加入適量油膠，置高速攪拌器中攪拌，邊研攪拌邊加入檸檬酸鈉。F、將上述攪拌好的液體轉(zhuǎn)移至定量容器中，將處方量的吐溫-80、混合甲酚、苯甲醇、VE-油，加入容器中，用剩余油膠加至10L，邊加邊攪拌。G、將定量好的上述溶液轉(zhuǎn)移至攪拌器中，攪拌30分鐘，將其充分混勻，過高壓均質(zhì)機(jī)溫度控制在30°C以下，壓力控制范圍為30-40千帕。最后將所得溶液邊攪拌邊倒入已滅菌好的安瓿瓶封口，即得。本發(fā)明的有益效果是1、動(dòng)物用β-內(nèi)酰胺類液體混懸劑不但保持了原料藥的全部有效成分，由于“粒徑”極大地縮小，有效成分的釋出量和釋出速度大為提高，生物利用度高。2、由于生物利用度的提高，療效確切。3、使用方便，生產(chǎn)工藝簡單，易于擴(kuò)大化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例一組方組分用量硫酸頭孢喹肟2500g士5%硬脂酸鋁200g士5%司盤-8030g士5%檸檬酸鈉50g士5%混合甲酚30g士5%苯酚0.IL士5%VE油0.5L士5%油酸乙酯加至IOL制備方法A、按處方量取各組分，備用。B、將油酸乙酯，加入高壓鍋或高壓滅菌柜中加熱至120_125°C，加熱30_45分鐘。C、取出約1/3，放冷至60-80°C，加入硬脂酸鋁，加熱制成凝膠。D、向上述制備的凝膠中加入剩余的油酸乙酯，制備成油膠，備用。E、取硫酸頭孢喹肟，加入適量油膠，置高速攪拌器中攪拌，邊研攪拌邊加入檸檬酸鈉。F、將上述攪拌好的液體轉(zhuǎn)移至定量容器中，將處方量的吐溫-80、混合甲酚、苯酚、VE-油，加入容器中，用剩余油膠加至10L，邊加邊攪拌。G、將定量好的上述溶液轉(zhuǎn)移至攪拌器中，攪拌30分鐘，將其充分混勻，過高壓均質(zhì)機(jī)溫度控制在30°C以下，壓力控制范圍為30-40千帕。最后將所得溶液邊攪拌邊倒入已滅菌好的安瓿瓶封口，即得。實(shí)施例二組方組分用量頭孢噻肟2500g士5%硬脂酸鋁200g士5%吐溫-8030g士5%檸檬酸鈉50g士5%焦性沒食子酸30g士5%苯甲醇0.1L士5%油酸乙酯加至IOL制備方法A、按處方量取各組分，備用。B、將油酸乙酯，加入高壓鍋或高壓滅菌柜中加熱至120_125°C，加熱30_45分鐘。C、取出約1/3，放冷至60-80°C，加入硬脂酸鋁，加熱制成凝膠。D、-向上述制備的凝膠中加入剩余的油酸乙酯，制備成油膠，備用。E、取頭孢噻肟，加入適量油膠，置高速攪拌器中攪拌，邊研攪拌邊加入檸檬酸鈉。F、將上述攪拌好的液體轉(zhuǎn)移至定量容器中，將處方量的吐溫-80、焦性沒食子酸、苯甲醇，加入容器中，用剩余油膠加至10L，邊加邊攪拌。G、將定量好的上述溶液轉(zhuǎn)移至攪拌器中，攪拌30分鐘，將其充分混勻，過高壓均質(zhì)機(jī)溫度控制在30°C以下，壓力控制范圍為30-40千帕。最后將所得溶液邊攪拌邊倒入已滅菌好的安瓿瓶封口，即得。實(shí)施例三組方組分用量頭孢氨芐2500g士5%硬脂酸鋁200g士5%吐溫-8030g士5%檸檬酸鈉30g士5%混合甲酚40g士5%苯甲醇0.2L士5%VE油0.3L士5%油酸乙酯加至IOL制備方法A、按處方量取各組分，備用。B、將油酸乙酯，加入高壓鍋或高壓滅菌柜中加熱至120_125°C，加熱30_45分鐘。C、取出約1/3，放冷至60-80°C，加入硬脂酸鋁，加熱制成凝膠。D、向上述制備的凝膠中加入剩余的油酸乙酯，制備成油膠，備用。E、取頭孢氨芐，加入適量油膠，置高速攪拌器中攪拌，邊研攪拌邊加入檸檬酸鈉。F、將上述攪拌好的液體轉(zhuǎn)移至定量容器中，將處方量的吐溫-80、混合甲酚、苯甲醇、VE-油，加入容器中，用剩余油膠加至10L，邊加邊攪拌。G、將定量好的上述溶液轉(zhuǎn)移至攪拌器中，攪拌30分鐘，將其充分混勻，過高壓均質(zhì)機(jī)溫度控制在30°C以下，壓力控制范圍為30-40千帕。最后將所得溶液邊攪拌邊倒入已滅菌好的安瓿瓶封口，即得。實(shí)施例四本發(fā)明混懸劑的沉降體積比試驗(yàn)1.材料與方法1.1材料上述實(shí)施例一所制得的混懸劑。1.2方法檢測(cè)方法為2005版《中國獸藥典》混懸劑項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)注射用混懸劑照下述方法檢查，沉降體積比應(yīng)不低于0.90。檢查法除另有規(guī)定外，用具塞量筒取供試品50ml，密塞，用力陣搖1分鐘，記下混懸物的開始高度Htl，靜置3小時(shí)，記下混懸物的最終高度H。按下式計(jì)算沉降體積比=H/H0照上法檢查沉降體積比，應(yīng)符合規(guī)定。2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1營養(yǎng)散劑與混懸劑的混懸情況及沉降體積比<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>從表1可見，本發(fā)明所述的一種含有頭孢喹肟的動(dòng)物用混懸劑，沉降體積比符合混懸劑的規(guī)定，適用于動(dòng)物直接注射使用。權(quán)利要求一種含有β-內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑，其特征在于所述混懸劑由下述組分組成β-內(nèi)酰胺類抗生素、助懸劑、增稠劑、檸檬酸鈉、混合甲酚、苯甲醇、抗氧化劑、油酸乙酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑，其特征在于所述混懸劑各組分含量范圍為β-內(nèi)酰胺類抗生素2%-5%(W/V)、助懸劑2%士0.5%(W/V)、增稠劑0.1-3%(V/V)、檸檬酸鈉0.1-2%(W/V)、混合甲酚0.1-2%(V/V)、苯甲醇0.1-2%(V/V)、抗氧化劑1-10%(V/V)、油酸乙酯加至100%。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含有β-內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑，其特征在于所述混懸劑各組分含量范圍優(yōu)選β-內(nèi)酰胺類抗生素2.5%(W/V)、助懸劑2%(W/V)、增稠劑0.5%(V/V)、檸檬酸鈉0.3%(W/V)、混合甲酚0.5%(V/V)、苯甲醇0.5%(V/V)、抗氧化劑5%(V/V)、油酸乙酯加至100%。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑，其特征在于所述β-內(nèi)酰胺類抗生素包括頭孢氨芐、頭孢噻肟、阿莫西林、頭孢噻呋、硫酸頭孢喹肟中的一種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑，其特征在于所述助懸劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，硬脂酸鋁中的一種或幾種混合物，優(yōu)選硬脂酸鋁。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑，其特征在于所述增稠劑包括但不限于吐溫-80，司盤-80，優(yōu)選吐溫-80.7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑，其特征在于所述抗氧化劑包括焦性沒食子酸，維生素E油，優(yōu)選維生素E油。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的一種含有β-內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑，其特征在于其制備是通過下述技術(shù)路線實(shí)現(xiàn)的Α、按處方量取各組分，備用。B、將油酸乙酯，加入高壓鍋或高壓滅菌柜中加熱至120-125°C，加熱30-45分鐘。C、取出約1/3，放冷至60-80°C，加入硬脂酸鋁，加熱制成凝膠。D、向上述制備的凝膠中加入剩余的油酸乙酯，制備成油膠，備用。E、取處方量的內(nèi)酰胺類抗生素，加入適量油膠，置高速攪拌器中攪拌，邊研攪拌邊加入檸檬酸鈉。F、將上述攪拌好的液體轉(zhuǎn)移至定量容器中，將處方量的吐溫-80、混合甲酚、苯甲醇、抗氧化劑，加入容器中，用剩余油膠加至10L，邊加邊攪拌。G、將定量好的上述溶液轉(zhuǎn)移至攪拌器中，攪拌30分鐘，將其充分混勻，過高壓均質(zhì)機(jī)溫度控制在30°C以下，壓力控制范圍為30-40千帕。最后將所得溶液邊攪拌邊倒入已滅菌好的安瓿瓶封口，即得。全文摘要本發(fā)明公開了一種含有β-內(nèi)酰胺類抗生素的混懸注射劑及其制備工藝，本發(fā)明通過特殊工藝將β-內(nèi)酰胺類抗生素均勻混懸于溶劑中，分散性好，生物利用度高。同時(shí)為擴(kuò)大化生產(chǎn)提供了可行性途徑。文檔編號(hào)A61K31/546GK101822637SQ200910245219公開日2010年9月8日申請(qǐng)日期2009年12月31日優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日發(fā)明者劉桂蘭,夏雪林,張濤,程志瑛申請(qǐng)人:天津瑞普生物技術(shù)股份有限公司