二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、其制備方法及應用
【專利摘要】本發(fā)明公開了二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、其制備方法及應用。本發(fā)明提供了一種二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制備方法，其包括如下步驟：在有機酸中，將化合物2與二氟甲硫化試劑1進行交換反應，得到二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3即可；所述的有機酸為酸性比化合物2強并且為液體的有機酸。該制備方法可以通過一步反應引入二氟甲硫基、適用的底物范圍廣、反應條件溫和、反應轉化率高、收率高、制得的產(chǎn)品純度好、有廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)前景，所得的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯是潛在的二氟甲硫基試劑。
【專利說明】
二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、其制備方法及應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、其制備方法及應用。
【背景技術】
[0002] 含氟官能團在醫(yī)藥和農藥中是一類重要的結構單元，引入氟官能團能有效的增加 代謝穩(wěn)定性，同時提高脂溶性，可以更好的滲透過細胞膜，提高藥效。二氟甲硫基是含氟官 能團中一類重要的基團，它具有很強的電負性以及非常好的脂溶性，所以將二氟甲硫基引 入到有機小分子中能夠產(chǎn)生非常重要的作用。
[0003] 目前報道的含有二氟甲硫基的醫(yī)藥、農藥等化合物很少，主要有以下幾個：
[0004]
[0005] 化合物I是一種0 _內酰胺類抗生素（Journal of Fluorine Chemistry，2011，132, 792-798);化合物II是杜邦公司開發(fā)成功的殺蟲殺螨劑，結構較為 新穎（江蘇化工，2002, 30 (2)，13-17);化合物III是由日本三菱化學株式會社開發(fā)的苯 基P比唑類殺蟲劑，是氟蟲腈的同系物，防治對象與pyrafluprole相似，是y -氨基丁酸作 用劑（現(xiàn)代農藥，2013, 12(1)，1-7);化合物IV是由日本組合化學工業(yè)株式會社開發(fā)的磺 胺類除草劑，主要用于水稻田防除芽前雜草，該除草劑為乙酰乳酸合成酶抑制劑（現(xiàn)代農 藥，2013, 12(1)，1-7)。
[0006]
[0007] 如上所示，與其相似的三氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制備方法主要是通過芳 基亞磺酸或芳基亞磺酸的金屬鹽和CF 3SC1反應制得；CF3SC1反應活性高，但是它的沸點只 有-3 °C，毒性很大，大大限制了這一方法的應用。
[0008] 目前文獻中還沒有二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的報道，因此，尋找步驟簡便、 適用底物范圍廣、反應條件溫和、轉化率高、收率高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的二氟甲基取代的 硫代芳基磺酸酯的制備方法，以制得脂溶性和藥效較好的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸 酯，進而為發(fā)現(xiàn)有潛在活性的藥物分子奠定基礎，是目前急需解決的技術問題。

【發(fā)明內容】

[0009] 本方法要解決的技術問題是為了克服現(xiàn)有技術中缺乏二氟甲基取代的硫代芳基 磺酸酯的制備方法等缺陷，而提供了二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、其制備方法及應用。 本發(fā)明的制備方法可以通過一步反應引入二氟甲硫基、適用的底物范圍廣、反應條件溫和、 反應轉化率高、收率高、制得的產(chǎn)品純度好、有廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)前景，所得的二氟甲基取 代的硫代芳基磺酸酯是潛在的二氟甲硫基試劑。
[0010] 本發(fā)明還提供了一種二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制備方法，其包括如下 步驟：酸存在的條件下，將化合物2與二氟甲硫化試劑1進行交換反應，得到二氟甲基取代 的硫代芳基磺酸酯3即可；所述的酸為酸性比化合物2強并且為液體的有機酸；
[0011]
[0012] 其中，M為金屬離子（優(yōu)選為堿金屬離子，進一步優(yōu)選為鋰離子、鈉離子、鉀離子和 銫離子中的一種或多種，再進一步優(yōu)選為鈉離子），R為
[0013] 1^、1?2、1?3、1?4和1? 5各自獨立的為氫原子、鹵素原子（例如氟原子、氯原子、溴原子或 碘原子）、氰基、取代或未取代的C 4的烷基（所述的"未取代的C廣C 4的烷基"例如 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；所述的"取代的(^~(：4的烷基"例如取代 的甲基、取代的乙基、取代的丙基、取代的異丙基、取代的丁基、取代的異丁基或取代的叔丁 基，所述的"取代的甲基"優(yōu)選被氟原子取代的甲基，所述的"被氟原子取代的甲基"優(yōu)選三 〇 氟甲基）或所述的"取代或未取代的的烷基"中所述的"取代"是指被一個 5 或多個鹵素原子（例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氟原子）所取代，當被多個鹵 素原子所取代時所述的鹵素原子可以相同或不同；#為(^~(：4的烷基（例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基）；
[0014] R6、R7和R8各自獨立的為氫原子或(^~(：4的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基）；z為硫原子、氧原子或氮原子，優(yōu)選硫原子；
[0015] R10、R11、R12和R 13各自獨立的為氫原子或(^~(：4的烷基（例如甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基或叔丁基）。
[0016] 本發(fā)明中，所述的R1和R5各自獨立的優(yōu)選氫原子或鹵素原子（例如氟原子、氯原 子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氯原子）；所述的R 2和R4各自獨立的優(yōu)選氫原子或鹵素原子（例 如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子）；所述的R 3優(yōu)選氫原子、鹵素原子（例如氟原子、氯原 O 子、溴原子或碘原子）、氰基、取代的(^~(：4的烷基（優(yōu)選三氟甲基）或者(優(yōu)選 ) ;R6、R7和R8各自獨立的優(yōu)選為氫原子。
[0017] 本發(fā)明中，所述的化合物2進一步優(yōu)選如下任一化合物：
[0019] 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制備方法中，所述的酸性比化合物2強并 且為液體的有機酸優(yōu)選為甲酸、醋酸、丙二酸和草酸中的一種或多種，進一步優(yōu)選為醋酸。 所述的酸性比化合物2強并且為液體的有機酸既做酸同時也作為反應溶劑。
[0020] 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制備方法中，所述的二氟甲硫化試劑1與 有機酸的摩爾體積比可為本領域此類反應常規(guī)濃度范圍，優(yōu)選為0.0 lmol/L~10.0 mol/L， 進一步優(yōu)選 0? lmol/L ~1. Omol/L，例如 0? 2mol/L ~0? 5mol/L。
[0021] 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制備方法中，所述的化合物2與所述的二 氟甲硫化試劑1的摩爾比可為本領域此類反應常規(guī)的摩爾比，優(yōu)選為1:1~3:1，進一步優(yōu) 選為1. 5:1~2:1。
[0022] 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制備方法中，所述的交換反應的溫度可以 為本領域中該類反應的常規(guī)溫度，優(yōu)選〇°C~100°C，進一步優(yōu)選0°C~60°C，再進一步優(yōu)選 10°C~35°C ;所述的交換反應的時間較佳的以檢測反應完全為止，優(yōu)選為6~18小時，進 一步優(yōu)選為9~12小時。
[0023] 本發(fā)明的制備方法優(yōu)選還包含下列后處理步驟：用飽和食鹽水稀釋反應混合物 后，乙醚萃取，得到的有機相經(jīng)過洗滌、干燥、濃縮后，殘留物經(jīng)快速硅膠柱色譜分離，得到 純化后的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3。所述的快速硅膠柱色譜分離的方法和條件可 以采用本領域中該類操作的常規(guī)方法和條件。
[0024] 所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制備方法優(yōu)選在保護氣體存在的條 件下進行，當所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制備方法在保護氣體存在的條件 下進行時，所述的保護氣體可為本領域常規(guī)的保護氣體，優(yōu)選氦氣、氬氣、氮氣和氖氣中的 一種或多種，進一步優(yōu)選氬氣。
[0025] 所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制備方法，進一步包括如下步驟：在 溶劑中，將N-硫氯鄰苯酰亞胺與SIPrAgCF 2H([SIPr=l，3-雙（2,6-二異丙基苯基）咪 唑])進行親核取代反應得到二氟甲硫基化試劑1即可；
[0027] 所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法可以為本領域中該類親核取代反應的常 規(guī)方法和條件，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應方法和條件：
[0028] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的溶劑優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代 烴類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、亞砜類溶劑、酰胺類溶劑和醇類溶劑 中的一種或多種；進一步優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、 腈類溶劑、亞砜類溶劑和酰胺類溶劑中的一種或多種；再進一步優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代烴類 溶劑和腈類溶劑中的一種或多種。所述的芳烴類溶劑優(yōu)選甲苯。所述的鹵代烴類溶劑優(yōu)選 氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一種或多種， 進一步優(yōu)選二氯甲烷。所述的醚類溶劑優(yōu)選乙醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或多種，進 一步優(yōu)選四氫呋喃。所述的酯類溶劑優(yōu)選乙酸乙酯。所述的酮類溶劑優(yōu)選丙酮和/或N-甲 基吡咯烷酮，進一步優(yōu)選丙酮。所述的腈類溶劑優(yōu)選乙腈。所述的亞砜類溶劑優(yōu)選二甲基 亞砜。所述的酰胺類溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇。所述的溶 劑最優(yōu)選甲苯、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷或乙腈。
[0029] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的溶劑與所述的N-硫氯鄰苯酰 亞胺的體積質量比優(yōu)選8mL/g~30mL/g，進一步優(yōu)選10mL/g~20mL/g。
[0030] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的SIPrAgCF2H與所述的N-硫 氯鄰苯酰亞胺的摩爾比優(yōu)選1:1~2:1。
[0031] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的親核取代反應的溫度優(yōu) 選-10°C~40°C，進一步優(yōu)選10°C~30°C。
[0032] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的親核取代反應的進程可以采 用本領域中的常規(guī)測試方法（例如TLC、HPLC或NMR)進行監(jiān)控，一般以所述的N-硫氯鄰苯 酰亞胺消失時為反應終點，所述的親核取代反應的時間優(yōu)選1小時~12小時，進一步優(yōu)選 1小時~4小時。
[0033] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的SIPrAgCF2H可以按照文獻 Nature Communications，2014, 5, 5405 中報道的方法制備。
[0034] 本發(fā)明提供了一種二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3，
[0035]
[0036] 其中，R的定義如上所述，優(yōu)選為如下任一化合物：
[0038] 本發(fā)明還提供了所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3在制備農藥或者醫(yī) 藥分子中的應用。例如如下文獻報道的情況：Nifedipin中含有-S0 2CF3基團（參考文獻 J. Fluorine. Chem. 2001，109, 87)，Nifedipin是一種|丐離子阻斷劑，可作為降血壓藥物及預 防心絞痛使用。
[0039]
[0040] 本發(fā)明還提供了所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3作為潛在的二氟甲硫 基化試劑在制備含二氟甲硫基的化合物中的應用，其包括以下步驟：在有機溶劑中，硝酸 銀、過硫酸鉀和十二烷基磺酸鈉存在的條件下，將化合物4與二氟甲基取代的硫代芳基磺 酸酯3進行親核取代反應，得到含二氟甲硫基的化合物5即可；
[0041]
[0042] 其中，R的定義同前所述，R14、R15、R16和R 17各自獨立的為氫原子、鹵素原子（例如 氟原子、氯原子、溴原子或碘原子）、C「C4烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基或叔丁 基）或(^ -(]4烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基）。
[0043] 本發(fā)明中，所述的R14、R15、R16和R 17各自獨立的優(yōu)選為氫原子或鹵素原子（例如氟 原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氯原子）。
[0044] 本發(fā)明中，所述的化合物4進一步優(yōu)選
[0045] 在含二氟甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選腈類溶劑和/或 水，所述的腈類溶劑優(yōu)選乙腈；當為腈類溶劑與水的混合溶劑時，所述的腈類溶劑與水的體 積比優(yōu)選10:1~1:10,進一步優(yōu)選1:1~3:1。
[0046] 在含二氟甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的二氟甲基 取代的硫代芳基磺酸酯3的體積摩爾比可為本領域此類反應常規(guī)濃度范圍，優(yōu)選為lmL/ mmolL ~lOOmL/mmolL，進一步優(yōu)選 5mL/mmolL ~10mL/mmolL〇
[0047] 在含二氟甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的化合物4與所述的二氟甲基取 代的硫代芳基磺酸酯3的摩爾比優(yōu)選1:1~1:3,進一步優(yōu)選為1:1~1:1. 2。
[0048] 在含二氟甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的硝酸銀與所述的二氟甲基取代 的硫代芳基磺酸酯3的摩爾比優(yōu)選1:1~1:10,進一步優(yōu)選為1:4~1:5。
[0049] 在含二氟甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的過硫酸鉀與所述的二氟甲基取 代的硫代芳基磺酸酯3的摩爾比優(yōu)選1:1~1:3,進一步優(yōu)選為1:1~1:1. 2。
[0050] 在含二氟甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的十二烷基磺酸鈉與所述的二氟 甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的摩爾比優(yōu)選1:1~1:10,進一步優(yōu)選為1:6~1:8。
[0051] 在含二氟甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的親核取代反應的溫度可以為本 領域中該類反應的常規(guī)溫度，優(yōu)選40°C~100°C，進一步優(yōu)選60°C~80°C。
[0052] 在含二氟甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的親核取代反應的進程可以采用 本領域中常規(guī)監(jiān)測方法（例如TLC、HPLC或NMR)進行監(jiān)控，一般以化合物4消失時為反應 的終點，本發(fā)明中優(yōu)選1小時~24小時，進一步優(yōu)選6小時~12小時。
[0053] 含二氟甲硫基的化合物5的制備方法優(yōu)選還包含下列后處理步驟：反應結束后， 萃取，得到的有機相干燥、濃縮后，殘留物經(jīng)快速硅膠柱色譜分離，得到純化后的二氟甲硫 基的化合物5。所述的萃取和快速硅膠柱色譜分離的方法和條件可以采用本領域中該類操 作的常規(guī)方法和條件。所述的萃取采用的溶劑優(yōu)選醚類溶劑，所述的醚類溶劑優(yōu)選乙醚。
[0054] 所述的含二氟甲硫基的化合物5的制備方法優(yōu)選在保護氣體存在的條件下進行， 當所述的含二氟甲硫基的化合物5的制備方法在保護氣體存在的條件下進行時，所述的保 護氣體可為本領域常規(guī)的保護氣體，優(yōu)選氦氣、氬氣、氮氣和氖氣中的一種或多種，進一步 優(yōu)選氬氣。
[0055] 本發(fā)明還提供了含二氟甲硫基的化合物5,其結構如下所示：
[0056]
5
[0057] 其中，R14、R15、R16和R 17的定義均同上所述。
[0058] 本發(fā)明中，所述的化合物進一步優(yōu)選

[0059] 本發(fā)明還提供了所述的含二氟甲硫基的化合物5在制備農藥或者醫(yī)藥分子中的 應用。例如如下文獻報道的情況：Nifedipin中含有-S0 2CF3基團（參考文獻J. Fluorine. Chem. 2001，109, 87)，Nifedipin是一種|丐離子阻斷劑，可作為降血壓藥物及預防心絞痛使 用。
[0060]
[0061]
[0062] 在不違背本領域常識的基礎上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳 實例。
[0063] 本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的"烷基"為包括具有指定碳原子數(shù)目的支 鏈或直鏈的飽和脂肪族烴基；如在"Ci~c i。烷基"中定義為包括在直鏈或者支鏈結構中具 有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個碳原子的基團，例如。烷基"具體包括甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
[0064] 本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的"烷氧基"表示烷基與氧原子連接后的生 成基團，即"K、Q\~，R為烷基。
[0065] 本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的"鹵素"表示氟、氯、溴、碘或砹。
[0066] 本發(fā)明中，所述的確定了碳數(shù)范圍的"Cxl~Cyl"的取代基（xl和yl為整數(shù)）、如 "Cxl~c yl "的烷基、"cxl~c yl "的烷氧基、"cxl~c yl "的芳基、"cxl~c yl "的雜芳基或"cxl~ Cyl"的烷氧基幾基，均表不未包含取代基的碳數(shù)，例如Ci~c 1()烷基表不未包含取代基的 Ci~c 1Q烷基。
[0067] 本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，室溫是指10°C~35°C。
[0068] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0069] 本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明的制備方法可以通過一步反應引入二氟甲硫 基、適用的底物范圍廣、反應條件溫和、反應轉化率高、收率高、制得的產(chǎn)品純度好、有廣闊 的工業(yè)化生產(chǎn)前景，所得的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯是潛在的二氟甲硫基試劑。
【具體實施方式】
[0070] 下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實 施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0071] 實施例1 4-碘硫代二氟甲基芳基磺酸酯
[0072]
[0073] 氬氣條件下，0. 6mmol 4-碘苯基亞磺酸鈉和0. 3mmol二氟甲硫基化試劑1置于 25mL封管中，然后加入1. 5mL乙酸，室溫（10°C~35°C )反應12小時。反應結束后，加入 15mL飽和食鹽水與30mL乙醚萃取，有機相再用10mL水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓旋 轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應產(chǎn)物63mg，收率60%，氫譜顯示 純度大于98%。
[0074] 4_ 鵬硫代二氣甲基芳基橫酸酯（S-(difluoromethyl) 4-iodobenzenesulf onothioate):1!!匪R (400MHz，CDC13,293K，TMS) 5 7.94 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7.61 (d，J =8. 0Hz, 2H) , 7. 25 (t, J = 56. 0Hz, 1H) ppm ； 19F NMR (3 7 5MHz , CD C 13) 8 -93. 5 (d, J = 56. 3Hz, 2F) ppm ； 13C NMR (1 0 0 ? 7MHz , CD C13, 2 9 3 K, TMS) 8 144. 95, 138. 94, 128. 11, 121. 16 (t, J = 280. 9Hz), 102. 92ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 350, 247 ( 100), 203, 191, 159, 127, 76, 69, 50.
[0075] 實施例2 3-溴硫代二氟甲基芳基磺酸酯
[0076]
[0077] 氬氣條件下，0. 6mmol 3-溴苯基亞磺酸鈉和0. 3mmol二氟甲硫基化試劑1置于 25mL封管中，然后加入1. 5mL乙酸，室溫（10°C~35°C )反應12小時。反應結束后，加入 15mL飽和食鹽水與30mL乙醚萃取，有機相再用10mL水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓旋 轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應產(chǎn)物81mg，收率85%，氫譜顯示 純度大于98%。
[0078] 3_ 溴硫代二氣甲基芳基橫酸酯（S-(difluoromethyl) 3-bromobenzenesulfonoth ioate) : NMR (400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 8. 05 (s，1H)，7. 85 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 80 (d，J =8. 0Hz，2H)，7. 26 (t，J = 56. 0Hz，1H)，7. 45 (t，J = 8. 0Hz，1H) ppm ;19F NMR (375MHz，CDC13) S-93.3(d，J = 56.3Hz，2F)ppm;13C M1R(100.7MHz，CDC13,293K，TMS)S 166.75，137. 70, 131. 09, 129. 78, 125. 46, 123. 46, 121. 13 (t, J = 281. 9Hz), 102. 92ppm ；MS(EI) :m/ z (% ) 304, 221, 155 (100), 108, 75, 50.
[0079] 實施例3 3-氟硫代二氟甲基芳基磺酸酯
[0080]
[0081] 氬氣條件下，0. 6mmol 3-氟苯基亞磺酸鈉和0. 3mmol二氟甲硫基化試劑1置于 25mL封管中，然后加入1. 5mL乙酸，室溫（10°C~35°C )反應12小時。反應結束后，加入 15mL飽和食鹽水與30mL乙醚萃取，有機相再用10mL水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓旋 轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應產(chǎn)物50mg，收率68%，氫譜顯示 純度大于98%。
[0082] 3_ 氣硫代二氣甲基芳基橫酸酯（S-(difluoromethyl) 3-fluorobenzenesulfon othioate) : 4 匪R(400MHz, CDC13, 293K, TMS) S 7. 73 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 63-7. 56 (m，2 H)，7. 41-7. 37 (m，1H)，7. 26 (t，J = 56. 0Hz，1H) ppm ;19F NMR (375MHz，CDC13) S -93. 8 (d，J =56. 3Hz，2F)，-107. 8 (m，IF) ppm ;13C NMR (100. 7MHz，CDC13, 293K，TMS) S 162. 38 (d，J =253. 4Hz), 146. 9, 131. 48(d, J = 8. 1Hz), 122. 76 (d, J = 2. 0Hz), 122. 03 (d, J = 2. 1Hz), 121. 16(t, J = 281. 9Hz), 114. 40 (d, J = 25. 2Hz)ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 242, 178, 15 9, 115, 95(100), 75, 51.
[0083] 實施例4 3-氯硫代二氟甲基芳基磺酸酯
[0084]
[0085] 氬氣條件下，0. 6mmol 3-氯苯基亞磺酸鈉和0. 3mmol二氟甲硫基化試劑1置于 25mL封管中，然后加入1. 5mL乙酸，室溫（10°C~35°C )反應12小時。反應結束后，加入 15mL飽和食鹽水與30mL乙醚萃取，有機相再用10mL水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓旋 轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應產(chǎn)物65. 8mg，收率85 %，氫譜顯 示純度大于98%。
[0086] S - (difluoromethyl) 3-chlorobenzenesulfonothioate : NMR(400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 8. 06 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 63-7. 58 (m，2H)，7. 47-7. 45 (m，1 H)，7. 26 (t，J = 56. 0Hz，1H) ppm ;19F NMR (375MHz，CDC13) S -93. 3 (d，J = 56. 3Hz，2F) ppm ;13C NMR(100. 7MHz，CDC13, 293K，TMS) S 141. 86, 135. 44, 132. 56, 132. 45, 129. 98, 127. 45, 121. 5 3(t, J = 281.9Hz)ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 258, 221, 175, 111 (100),75, 50.
[0087] 實施例5 4-乙?；虼谆蓟撬狨?br>[0088]
[0089] 氬氣條件下，0. 6mmol 4-乙?；交鶃喕撬徕c和0. 3mmol二氟甲硫基化試劑1置 于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室溫（10°C~35°C)反應12小時。反應結束后，加 入15mL飽和食鹽水與30mL乙醚萃取，有機相再用10mL水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓 旋轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應產(chǎn)物56mg，收率70%，氫譜顯 示純度大于98%。
[0090] 4_ 乙?；虼谆蓟撬狨ィ⊿-(difluoromethyl)4_acetylbenzenesu lfonothioate) : NMR (400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 8. 11 (d，J = 8. 0Hz，2H)，8. 00 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 26(t，J = 56. 0Hz，1H)，2. 64(s，lH)ppm ;19F NMR(375MHz，CDC13) S -93. 5(d，J =56. 3Hz，2F)ppm ;13C NMR(100. 7MHz，CDC13, 293K，TMS) S 196. 26, 148. 45, 141. 34, 129. 39， 127. 30, 121. 14 (t, J = 280. 9Hz), 26. 91ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 266, 251, 183(100), 119, 104, 91, 76, 69, 50.
[0091] 實施例6 4-氰基硫代二氟甲基芳基磺酸酯
[0092]
[0093] 氬氣條件下，0. 6mmol 4-氰基苯基亞磺酸鈉和0. 3mmol二氟甲硫基化試劑1置于 25mL封管中，然后加入1. 5mL乙酸，室溫（10°C~35°C )反應12小時。反應結束后，加入 15mL飽和食鹽水與30mL乙醚萃取，有機相再用10mL水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓旋 轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應產(chǎn)物60mg，收率81 %，氫譜顯示 純度大于98%。
[0094] 4-氰基硫代二氟甲基芳基磺酸酯（S-(difluoromethyl)4_cyano benzenesulfonothioate) : :H NMR(400MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 8. 04 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 88(d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 26(t, J = 56. 0Hz, lH)ppm ;19F NMR(375MHz, CDC13) 8 -93. 2 (d, J = 56. 3Hz, 2F) ppm ； 13C NMR (1 0 0 ? 7MHz , CD C13, 2 9 3 K, TMS) 8 148. 64, 133. 48, 127. 61, 120. 92 (t, J = 280. 9Hz), 118. 30, 116. 74ppm ；MS(EI) :m/z(% )2 49, 225, 186, 166, 102 (100), 75, 69, 50.
[0095] 實施例7 4-三氟甲基硫代二氟甲基芳基磺酸酯
[0096]
[0097] 氬氣條件下，0. 6mmol 4-三氟甲基苯基亞磺酸鈉和0. 3mmol二氟甲硫基化試劑1 置于25mL封管中，然后加入1. 5mL乙酸，室溫（10°C~35°C )反應12小時。反應結束后， 加入15mL飽和食鹽水與30mL乙醚萃取，有機相再用10mL水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減 壓旋轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應產(chǎn)物51mg，收率58 %，氫譜 顯示純度大于98%。
[0098] 4-三氟甲基硫代二氟甲基芳基磺酸酯（S- (difluoromethyl) 4- (trifluor omethyljbenzenesulfonothioate):1!! M1R(400MHz，CDC13,293K，TMS) 8 8.08(d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 87(d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 30(t，J = 56. 0Hz，lH)ppm ;19F NMR(375MHz，CDC13) S-63.4(s，3F)，-93.3(d，J = 56.3Hz，2F)ppm;13C 匪R(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) 8 148. 34, 136. 10 (q, J = 3. 42Hz), 127. 56, 126. 86 (q, J = 0. 4Hz), 122. 84 (q, J = 273. 9Hz), 121. 05 (t, J = 280. 9Hz)ppm ；MS (El) :m/z (% ) 292, 274, 209, 145 (100), 75, 69, 50.
[0099] 實施例8 2-氯硫代二氟甲基芳基磺酸酯
[0100]
[0101] 氬氣條件下，0. 6mmol 2-氯苯基亞磺酸鈉和0. 3mmol二氟甲硫基化試劑1置于 25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室溫（10°C~35°C)反應12小時。反應結束后，加 入15mL飽和食鹽水與30mL乙醚萃取，有機相再用10mL水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減 壓旋轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應產(chǎn)物66mg，收率85 %，氫譜 顯示純度大于98 %。2-氯硫代二氟甲基芳基磺酸酯（S-(dif luoromethyl) 2-chloroben zenesulfonothioate):1!! NMR (400MHz，CDC13,293K，TMS) 5 8.08 (d，J = 8.0Hz，1H)，7. 65- 7. 60 (m, 2H), 7. 68-7. 43 (m, 1H), 7. 29 (t, J = 56. 0Hz, 1H), 7. 45 (t, J = 8. 0Hz, 1H) ppm ；19F NMR(375MHz，CDCl3)S-93.2(d，J = 56.3Hz，2F)ppm;13C NMR(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) 8 141. 84, 135. 46, 132. 57, 132. 43, 129. 98, 127. 46, 121. 53 (t, J = 281. 9Hz), 102. 92ppm ； MS (El) :m/z (% ) 282, 259, 175 (100), 99, 75, 50.
[0102] 實施例9硫代二氟甲基噻吩-2-磺酸酯
[0103]
[0104] 氬氣條件下，0. 6mmol噻吩-2-亞磺酸鈉和0. 3mmol二氟甲硫基化試 劑1置于25mL封管中，然后加入1. 5mL乙酸，室溫（10 °C~35 °C )反應12小 時。反應結束后，加入15mL飽和食鹽水與30mL乙醚萃取，有機相再用10mL水 洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓旋轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純 化即可得到相應產(chǎn)物50mg，收率72 %，氫譜顯示純度大于98 %。硫代二氟甲 基噻吩-2-橫酸酯（S-QifluoromethylJthiophene-S-sulfonothioate): 1!! NMR(400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 7. 77-7. 75 (m，2H)，7. 28 (t，J = 56. 0Hz，1H)，7. 45 (t，J = 8.0Hz，lH)，7.14-7.13(m，lH)，ppm;19F NMR(375MHz，CDCl3)S-93.2(d，J = 56.3Hz，2F) ppm;13C NMR(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) Sl45.91，135.18，134.30，127.83121.33(t，J = 281. 9Hz)ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 230, 147(100), 99, 75, 50.
[0105] 實施例10二氟甲硫基化試劑1的合成
[0106] N-硫氯鄰苯酰亞胺（5.0g，23.6mmol)與 SIPrAgCF2H(13.0g，23.6mmol)在溶劑 中（lOOmL)，室溫下（10°C~30°C )攪拌4小時反應得到二氟甲硫基化試劑1，產(chǎn)率60%~ 82%。二氟甲硫基化試劑1，室溫條件為白色固體或淡黃白色固體，穩(wěn)定，可溶于氯仿，乙酸 乙酯或N，N-二甲基甲酰胺（DMF)等有機溶劑，氫譜顯示純度大于98%。
[0107] N-二氣硫甲基鄰苯酰亞胺（N-(difluoromethylthio)phthalimide):4 NMR (400MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 7. 9 7 (dd, J = 4. 0, 4. 0Hz, 2H) , 7. 83 (dd, J =4. 0, 4. 0Hz, 2H) , 6. 80 (t, J = 56. 0Hz, 1H) ppm ；19F NMR (375MHz, CDC13) 8 -98. 6 (d, J = 56. 2Hz, 2F) ppm ； 13C NMR (1 0 0 ? 7MHz , CD C13, 2 9 3 K, TMS) 8 166. 76, 135. 13, 131. 69, 124. 42 (t, J = 224. 5Hz), 118. 76ppm ；IR(KBr) : v = 3089, 3003 ,1784, 1746, 1718, 1470, 1363, 1346, 1281, 1088, 1057, 1041, 868, 798, 786, 714, 696, 688, 57 2, 526, 441cm-l. MS (El) ：m/z (% ) 229, 196, 179 (100), 162, 147, 130, 104, 90, 76, 63, 50, 39.
[0108]
[0109] 其他條件同上所述，N-硫氯鄰苯酰亞胺與SIPrAgCF2H在不同溶劑中的反應情況見 表1 :
[0110] 表1N-硫氯鄰苯酰亞胺與SIPrAgCF2H在不同溶劑中的反應情況表
[0111]

[0112] 實施例11硫代二氟甲基芳基磺酸酯
[0113]
[0114] 氬氣條件下，0. 6mmol苯基亞磺酸鈉和0. 3mmol二氟甲硫基化試劑1置于25mL封 管中，然后加入1. 5mL乙酸，室溫反應12小時。反應結束后，加入15mL飽和食鹽水與30mL 乙醚萃取，有機相再用10mL水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓旋轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物 經(jīng)快速硅膠柱純化即可得，相應產(chǎn)物107. 5mg，收率80 %，氫譜顯示純度大于98 %。
[0115] 硫代二氣甲基苯基橫酸酯（S-(difluoromethyl)benzenesulfonothioate) :1!! NMR(400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 7. 92 (dt，J = 8. 0Hz，J = 4. 0Hz，J = 4. 0Hz，2H)，7. 68 (tt，J =8. 0Hz, J = 4. 0Hz, J = 4. 0Hz, 1H), 7. 58 (tt, J = 8. 0Hz, J = 4. 0Hz, J = 4. 0Hz, 2H), 7. 26 (t, J = 56. 0Hz, 1H) ppm ； 19F NMR (375MHz, CDC13) 8-93. 3 (d, J = 56.2Hz，2F)ppm;13CNMR(100.7MHz，CDCl 3,293K，TMS)Sl45.31(t，J=1.0Hz)，134.69，129. 65, 126. 93, 121. 34(t, J = 224. 5Hz)ppm ；IR(KBr) : v = 3068, 1581, 1449, 1351, 1311, 1292 ,1151, 1069, 999, 774, 752, 715, 682, 591, 574, 537cm
[0116] 其他條件同上，苯基亞磺酸鈉與二氟甲硫基化試劑1在不同溫度、溶劑、投料量， 條件下的反應12小時具體數(shù)據(jù)見表2 ;附："NR"表未反應。
[0117] 表 2
[0118]
[0119] 實施例12硫代芳基磺酸酯3的應用，
[0120]
[0121] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5_〇1 5-氯吲哚、0.6_〇1硫代二氟甲基苯基磺酸酯、 0. 15mmol硝酸銀、0. 5mmol過硫酸鉀和0. lmmol十二烷基磺酸鈉置于25mL封管中，然后加 入2. OmL乙腈和2. OmL 7K，70°C反應12小時。反應結束后，用乙醚萃取，干燥，減壓旋轉蒸 發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化，得到相應的二氟甲硫基化產(chǎn)物89. 7mg，分離收率 77 %，氫譜顯示純度大于98 %。
[0122] 5-氯 _3_ 二氣甲硫基-1H H引噪（5-chlor〇-3-((difluoromethyl) thic^-lH-indole):1!! NMR (400 MHz, CDC13, 293 K，TMS) 5 8.48 (s，l H)，7.74 (d，J = 4.0 Hz, 1H), 7. 46 (d, J = 4. 0 Hz, 1 H), 7. 31 (d, J = 8. 0 Hz, 1 H), 7. 21 (dd, J = 8. 0, 4. 0 Hz, 1 H), 6. 66(t, J = 56. 0 Hz, 1 H)ppm ;19F NMR(375 MHz, CDC13) S-92. 1 (d, J = 56. 2 Hz, 2 F) ppm;13CNMR(100.7MHz，CDCl3,293 K，TMS)Sl34.42，133.11，130.98，127.34，123.74，120. 55(t, J = 221. 5 Hz), 118. 96, 112. 69, 96. 40 (t, J = 3. 0 Hz)ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 232, 181 (100), 154, 145, 137, 118, 110, 92, 75, 63, 45.
【主權項】
1. 一種二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3的制備方法，其特征在于其包括如下步驟： 在溶劑中，酸存在的條件下，將化合物2與二氣甲硫化試劑1進行交換反應，得到二氣甲基 取代的硫代芳基橫酸醋3即可；所述的酸為酸性比化合物2強并且為液體的有機酸；Ri r2 R呀日r5各自獨立的為氨原子、面素原子、氯基、取代或未取代的Cl~C4的燒 基￡ ^!的"取代或未取代的Cl~C 4的烷基"中所述的"取代"是指被一個或多個 面素原子所取代，當被多個面素原子所取代時所述的面素原子相同或不同；R9為C 1~C 4的 烷基； R6、R嘴R S各自獨立的為氨原子或C 1~C 4的烷基；Z為硫原子、氧原子或氮原子； Ri°、護、r12和R "各自獨立的為氨原子或C 1~C 4的烷基。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的金屬離子為堿金屬離子； 和/或，當所述的Ri、R2、R3、R4和R 5各自獨立的為面素原子時，所述的面素原子為氣原 子、氯原子、漠原子或艦原子； 和/或，當所述的Ri、R2、R3、R呀日R 5各自獨立的為取代或未取代的C 1~C 4的烷基時， 所述的"未取代的Cl~C 4的烷基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基； 和/或，當所述的"取代或未取代的Cl~C 4的烷基"中所述的"取代"代"是指被一個 或多個面素原子所取代時，所述的面素原子為氣原子、氯原子、漠原子或艦原子； 和/或，當所述的R9為C 1~C 4的烷基時，所述的"C 1~C 4的烷基"為甲基、乙基、丙基、 異丙基、下基、異下基或叔下基； 和/或，當所述的R6、R嘴R S各自獨立的為C 1~C 4的烷基時，所述的"C 1~C 4的烷基" 為甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基； 和/或，所述的Z為硫原子； 當所述的Ri°、護、護和R。各自獨立的為C 1~C 4的烷基時，所述的"C 1~C 4的烷基" 為甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基。3. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的堿金屬離子為裡離子、鋼離子、 鐘離子和飽離子中的一種或多種。4. 如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的R嘴R 5各自獨立的為氨原子或 面素原子；所述的R2和R4各自獨立的為氨原子或面素原子；所述的R3為氨原子、面素原子、 氯基、取代的Cl~C 4的烷基或者R6、R嘴R S各自獨立的為氨原子。5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于， 當所述的1?1、1?2、1?3、料日1?5各自獨立的為面素原子時，所述的面素原子為氣原子、氯原 子、漠原子或艦原子； 和/或， 當所述的R3為取代的C 1~C 4的烷基時，所述的"取代的C 1~C 4的烷基"為S氣甲基； 和/或， 當所述的r336. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物2為如下任一化合物：7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于， 在二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3的制備方法中，所述的酸性比化合物2強并且為 液體的有機酸為甲酸、醋酸、丙二酸和草酸中的一種或多種； 和/或，在二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3的制備方法中，所述的二氣甲硫化試劑1 與有機酸的摩爾體積比為0.0 lmol/L~10.0 mol/L ; 和/或，在二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3的制備方法中，所述的化合物2與所述的 二氣甲硫化試劑1的摩爾比為1:1~3:1 ; 和/或，在二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3的制備方法中，所述的交換反應的溫度為 (TC ~IOCTC ; 和/或，在二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3的制備方法中，所述的交換反應的時間為 6~18小時； 和/或， 和/或，所述的二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3的制備方法在保護氣體存在的條件 下進行。8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于， 當所述的二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3的制備方法在保護氣體存在的條件下進 行時，所述的保護氣體為氮氣、氣氣、氮氣和氛氣中的一種或多種； 和/或，所述的二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3的制備方法包括下列后處理步驟：用 飽和食鹽水稀釋反應混合物后，乙酸萃取，得到的有機相經(jīng)過洗涂、干燥、濃縮后，殘留物經(jīng) 快速硅膠柱色譜分離，得到純化后的二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3。9. 一種二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3， R-SO2SCF2G 3 其中，R的定義如權利要求1~6任一項所述。10. 如權利要求9所述的硫代芳基橫酸醋3,其為如下任一化合物：11. 如權利要求9或10所述的硫代芳基橫酸醋3在制備含二氣甲硫基的化合物中的應 用，其包括W下步驟：在有機溶劑中，硝酸銀、過硫酸鐘和十二烷基橫酸鋼存在的條件下，將 化合物4與二氣甲基取代的硫代芳基橫酸醋3進行親核取代反應，得到含二氣甲硫基的化 合物5即可；其中，R的定義如權利要求1~6任一項所述，護、r15、Rie和R "各自獨立的為氨原子、 面素原子、C1-C4烷基或C 1-C4烷氧基。12. 如權利要求11所述的應用，其特征在于： 當所述的護、R15、Rie和R "各自獨立的為面素原子時，所述的面素原子為氣原子、氯原 子、漠原子或艦原子； 和/或， 當所述的rm、ri5、ri呀日R "各自獨立的為C 1-C4烷基時，所述的C 1-C4烷基為甲基、乙基、 丙基、下基、異下基或叔下基； 和/或， 當所述的RM、護、Rie和R "各自獨立的為C 1-C4烷氧基時，所述的C 1-C4烷氧基為甲氧 基、乙氧基、丙氧基、下氧基、異下氧基或叔下氧基； 和/或， 在含二氣甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的有機溶劑為臘類溶劑和/或水； 和/或， 在含二氣甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的二氣甲基取代的 硫代芳基橫酸醋3的體積摩爾比為1血/mmolL~100血/mmolL ; 和/或， 在含二氣甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的化合物4與所述的二氣甲基取代的 硫代芳基橫酸醋3的摩爾比為I: I~1:3 ; 和/或， 在含二氣甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的硝酸銀與所述的二氣甲基取代的硫 代芳基橫酸醋3的摩爾比為1:1~1:10 ; 和/或， 在含二氣甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的過硫酸鐘與所述的二氣甲基取代的 硫代芳基橫酸醋3的摩爾比為1:1~1:3 ; 和/或， 在含二氣甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的十二烷基橫酸鋼與所述的二氣甲基 取代的硫代芳基橫酸醋3的摩爾比為1:1~1:10 ; 和/或， 在含二氣甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的親核取代反應的溫度為4(TC~ IOCTC ; 和/或， 在含二氣甲硫基的化合物5的制備方法中，所述的親核取代反應的時間為1小時~24 小時。
【文檔編號】C07D333/34GK105985274SQ201510051697
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年1月30日
【發(fā)明人】沈其龍, 呂龍, 朱佃虎, 邵欣欣
【申請人】中國科學院上海有機化學研究所