專利名稱：一種改善腸動(dòng)力的中藥栓劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善腸動(dòng)力的藥物，具體地說，是以中草藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
2、背景技術(shù)術(shù)后腹脹和便秘多為腸動(dòng)力功能紊亂，主要是腸動(dòng)力減弱所致。腸動(dòng)力紊亂是功能性便秘、C-IBS以及結(jié)腸慢傳輸?shù)墓餐±砩頇C(jī)制。
1)術(shù)后腹脹 相當(dāng)于西醫(yī)的術(shù)后暫時(shí)性腸麻痹，是指術(shù)后無肛門排氣，但有腹脹、腹痛、腸蠕動(dòng)消失或微弱者。其病理變化的主要特點(diǎn)是腸蠕動(dòng)的抑制和消化道液體的潴留。
由于手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)前使用麻醉劑等藥物，手術(shù)中的牽拉、應(yīng)激反應(yīng)、腹腔內(nèi)炎癥或損傷、電解質(zhì)紊亂、全身營養(yǎng)不良和各臟器的功能障礙等因素影響消化系統(tǒng)正常消化、吸收、運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分沁、免疫等功能均存在不同障礙，使胃腸平滑肌麻痹，患者出現(xiàn)腹脹不適、肛門不排氣、二便不通，甚至惡心、嘔吐等胃腸道功能紊亂的術(shù)后反應(yīng)綜合癥狀。在患者沒有腸鳴時(shí)，是不能進(jìn)水，更不能口服藥品和飲食，否則，會(huì)增加腸管的麻痹，而使病情加重，故西醫(yī)一般不作特殊處理，常用“二管一禁”來預(yù)防，等待患者腸道功能的自主恢復(fù)，或僅肌注抗膽堿藥物，如新斯的明等，而患者在這個(gè)過程中是痛苦不可言的，為了讓患者盡快地度過難關(guān)，減少日后腸粘連等并發(fā)癥，早日進(jìn)水、進(jìn)食、進(jìn)藥，有利于術(shù)后康復(fù)。故開發(fā)出一種使用方便、對(duì)癥的、安全、高效、速效、價(jià)廉的中藥新藥是完全必要的。
2)便秘 自然人群中，便秘的發(fā)生率為2％，隨著年齡的增長而增長，到老年可高達(dá)35.8％。功能性便秘全球總的發(fā)病趨勢(shì)是西方高于東方，女性高于男性，老年人高于年輕人，兒童患病也不少見。一項(xiàng)大規(guī)模的，納入北京、上海、廣州、西安、成都、沈陽的8252位60歲以上老年人的流行病學(xué)調(diào)查顯示，便秘總患病率為11.5％，其中，城市人群患病率(10.9％)低于農(nóng)村(12.3％)，北方人群患病率(17.5％)明顯高于南方(7.0％)，女性發(fā)病率(12.2％)高于男性(10.5％)。
長期便秘可誘發(fā)癌變、高脂血癥等，并可引起身體不適，降低生活質(zhì)量。濫用瀉藥，容易破壞腸道內(nèi)環(huán)境，影響腸道免疫功能和吸收功能，使腸胃功能紊亂或造成其他不良反應(yīng)。
3)清潔腸道、手術(shù)前、腸鏡檢查、X線腹部攝片和造影檢查前都必須作清潔腸道的準(zhǔn)備，一般都用峻下之藥，且須提前12小時(shí)以上作準(zhǔn)備，如對(duì)體弱之人或急診病人就有不妥之處；
目前，國內(nèi)外對(duì)本類病藥物治療，有以下情況(1)術(shù)后腹脹西醫(yī)多用酚妥拉明、阿拉明、新斯的明、東莨菪堿、多巴胺等，以上多為注射用藥，使用不方便；有報(bào)道用中藥解痹栓治療腹部術(shù)后腸麻痹，但該藥不是上市中成藥。
(2)便秘西醫(yī)用來治療便秘的口服制劑有硫酸鎂、果導(dǎo)片、甲基纖維素、普復(fù)舒、杜秘克、暢樂膠囊等；栓劑有比沙可啶栓、太寧栓、通便栓、解泰栓等，但作用單一，且二苯甲烷類瀉藥可導(dǎo)致MC，；中醫(yī)治療便秘的口服中成藥有麻仁丸、麻仁潤腸丸、三黃片、枳實(shí)導(dǎo)滯丸、檳榔四消丸、秘治膠囊、通幽潤燥丸、邦消安(六味安消膠囊)等，作用比較緩慢，且大部份含有峻下藥大黃、蒽醌類藥物及番瀉葉、蘆薈等提取物制成的瀉藥、經(jīng)常服用瀉藥，可使腸粘膜的反應(yīng)性降低，引起直腸性便秘或加重便秘的癥狀，或誘發(fā)癌變；申請(qǐng)專利并上市的有腸舒通栓，處方由豬牙皂、細(xì)辛和聚氧乙烯硬脂酸酯組成，其中，細(xì)辛含馬兜鈴酸，長期使用，恐對(duì)腎功有影響；其他甘油栓、導(dǎo)便栓(醋酸洗必泰、豬膽汁)、宮方潤腸栓(火麻仁、荊芥穗、桃仁、芝麻)，處方和功能主治與本發(fā)明的處方不盡相同。
目前臨床上采用半腸動(dòng)力西藥或輔助性治療的藥物效果欠佳，且存有一定的副作用，遠(yuǎn)不能滿足臨床需要和市場(chǎng)需求。
經(jīng)檢索文獻(xiàn)，未見中成藥與本制劑處方相同者。同時(shí)治療術(shù)后腹脹(術(shù)后暫時(shí)性腸麻痹)和便秘的中成藥幾乎沒有。本制劑無峻下之品，可彌補(bǔ)以上之不足，為患者提供一種可供選擇的既治療或預(yù)防術(shù)后腹脹(術(shù)后暫時(shí)性腸麻痹)，又治療功能性便秘及作為腸道清潔劑之安全、速效、無毒、攜帶方便、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的新的純中藥制劑。目前，國內(nèi)外對(duì)本類病藥物治療，有以下情況(1)術(shù)后腹脹西醫(yī)多用酚妥拉明、阿拉明、新斯的明、東莨菪堿、多巴胺等，以上多為注射用藥，使用不方便；有報(bào)道用中藥解痹栓治療腹部術(shù)后腸麻痹，但該藥不是上市中成藥。
(2)便秘西醫(yī)用來治療便秘的口服制劑有硫酸鎂、果導(dǎo)片、甲基纖維素、普復(fù)舒、杜秘克、暢樂膠囊等；3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種安全、高效、速效、價(jià)廉的改善腸動(dòng)力的中藥栓劑，其名稱為腸易通栓，起到快速減輕術(shù)后腹脹，達(dá)到減少并發(fā)癥，早日康復(fù)的目的；同時(shí)可快速解除便秘患者痛苦；也可代替腸道清潔劑的作用。
本發(fā)明的另一目的是提供該腸動(dòng)力藥物栓劑的制備方法。
術(shù)后腹脹和便秘屬于腸動(dòng)力紊亂的范疇。本發(fā)明的解決方案是基于祖國醫(yī)學(xué)對(duì)術(shù)后腹脹和便秘的發(fā)病機(jī)理及治療原則，參考現(xiàn)代藥理研究成就，從祖國醫(yī)藥寶庫中，篩選出行氣消積、散瘀止痛、疏肝升陽、活血利尿、緩急止痛的天然植物藥，按中醫(yī)理論組方，以理立法，方以法成，一藥多能，君、臣、佐、使，配伍得當(dāng)，組方嚴(yán)謹(jǐn)，共奏行氣導(dǎo)滯、化瘀通便之功效。提取精華，使其充分發(fā)揮和增強(qiáng)腸蠕動(dòng)的作用，氣機(jī)調(diào)和，清揚(yáng)濁降，諸證可除。
本發(fā)明藥物是由下列組分制成的(用量為重量份)柴胡5-12份 苦參5-20份 益母草5-30份 枳實(shí)5-20份延胡索5-15份赤芍5-20份 甘草3-12份制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選重量配比范圍是柴胡6-10份 苦參8-15份 益母草6-25份 枳實(shí)6-15份延胡索6-10份赤芍6-15份 甘草4-9份本發(fā)明藥物的最佳重量配比是柴胡9.6份 苦參8份 益母草8份 枳實(shí)9.6份延胡索8份 赤芍8份 甘草4.8份將上述各組分制成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是1)以上七味中藥，切制或粉碎成8-13mm粗粒，加水3-15倍浸泡30-180分鐘；2)加熱沸騰1-6小時(shí)(同時(shí)收集、分離揮發(fā)油成分)，過濾，收集第一次濾液；3)第二次加水3-15倍，加熱沸騰提取1-6小時(shí)(同時(shí)收集、分離揮發(fā)油成分)，過濾；4)合并一、二次粗濾液，板框壓濾(二層綢布三層濾紙)。精濾液先減壓后常壓濃縮；5)加入乙醇攪拌使含醇量達(dá)55-75％，靜止4-24小時(shí)，過濾，濾液先常壓后減壓濃縮為相對(duì)密度為1.1-1.25(60℃±3℃)的浸膏，加入揮發(fā)油，攪拌均勻?yàn)槌砀酄睿?)取加熱至70-80℃的混合基質(zhì)加入同溫的熱稠膏后，再加入溶解于適量蒸餾水中的輔料，充分混勻，趁熱傾入栓劑成形模袋中，2-4℃冷卻，制得栓劑。
本發(fā)明的一個(gè)重要特點(diǎn)是藥劑中其活性成分主要有皂甙類，揮發(fā)油，黃酮類生物堿及多糖等成分。分為脂溶性成分及水溶性成分兩大類。
本發(fā)明的另一個(gè)重要特點(diǎn)是該工藝設(shè)計(jì)采用水加熱沸騰煮提兼蒸餾揮發(fā)成分工藝流程，工藝具有雙重作用，不但把揮發(fā)成分收集分離出來，又把皂甙類，黃酮類，生物堿，多糖等水溶成分提取出來，加之精濾并經(jīng)醇沉純化有效部位及減壓濃縮，基本保證有效活性成分被提取出來。
本發(fā)明藥物使用結(jié)果表明，有如下優(yōu)點(diǎn)1)發(fā)明選取用天然植物藥為原料，處方中藥材按《中國藥典》2000版第一部藥材標(biāo)準(zhǔn)采購。質(zhì)量符合《中國藥典》規(guī)定。利用各味中藥的綜合作用改善腸動(dòng)力，不煎煮，用法簡(jiǎn)；藥量小、療效快、無刺激；2)本發(fā)明之藥物與直腸粘膜表面充分接觸，不經(jīng)過肝臟而直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免首過效應(yīng)，血藥濃度平穩(wěn)，藥效作用時(shí)間長，生物利用度高，吸收及起效時(shí)間快。直腸粘膜給藥可以產(chǎn)生局部作用，也可產(chǎn)生全身作用；3)本發(fā)明之藥物可讓術(shù)后暫時(shí)不能口服藥品的患者盡快地度過術(shù)后腹脹的難關(guān)，減少日后腸粘連等并發(fā)癥，使之能早日進(jìn)水、進(jìn)食、進(jìn)藥，有利于術(shù)后康復(fù)；4)本發(fā)明之藥物可速效通大便，只需一粒，平均30-40分便可起效。有立竿見影的作用；5)本發(fā)明同時(shí)可作為本發(fā)可作為腸道清潔劑，對(duì)需要進(jìn)行手術(shù)前、腸鏡檢查、X線腹部攝片和造影等檢查前清潔腸道的準(zhǔn)備的患者來說，可以即刻通便，立即進(jìn)行手術(shù)或相關(guān)檢查，無須久等；6)藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明具有促進(jìn)麻醉動(dòng)物腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的作用，還有抗炎、鎮(zhèn)痛及利尿作用，為其行氣導(dǎo)滯、化瘀通便之功效和相應(yīng)的臨床應(yīng)用提供了藥理學(xué)依據(jù)；7)小鼠急性毒性試驗(yàn)和大鼠長期毒性試驗(yàn)結(jié)果，均表明該制劑毒性反應(yīng)低，安全度較大，為其臨床安全用藥提供了毒理學(xué)依據(jù)。
為表明本發(fā)明對(duì)改善腸動(dòng)力的藥理作用，通過5方面11個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明(1).該栓劑對(duì)正常小鼠小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)無明顯影響，但3.330g/Kg、1.665g/Kg劑量組均能明顯促進(jìn)麻醉小鼠小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，如表1表1腸易通栓對(duì)麻醉小鼠小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響(x±SD)
注①與空白對(duì)照組比較**P＜0.01，***P＜0.001。②試驗(yàn)中因動(dòng)物死亡，故表中部分樣本數(shù)與分組時(shí)不一致。
(2).該栓劑各劑量組對(duì)正常及便秘模型小鼠均能促進(jìn)排便，縮短排便時(shí)間，增加大便粒數(shù)，如表2表2腸易通栓對(duì)正常小鼠排便的影響(x±SD)
注①與空白對(duì)照組比較*P＜0.05。②試驗(yàn)中因動(dòng)物死亡，故表中部分樣本數(shù)與分組時(shí)不一致。
(3).該栓劑3.330g/Kg能明顯縮短小鼠扭體反應(yīng)潛伏期、1.665g/Kg能明顯減少醋酸刺激后小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)；但對(duì)熱板刺激引起的小鼠疼痛反應(yīng)無明顯抑制作用，提示該栓劑有一定的鎮(zhèn)痛作用。
(4).該栓劑3.330g/kg劑量在致炎后30分鐘、1.665g/kg劑量在致炎后60分鐘可明顯抑制大鼠蛋清性急性炎性足腫脹。
(5).該栓劑3.330g/Kg劑量組可使麻醉大鼠4小時(shí)內(nèi)尿液排出量增加，提示有一定的利尿作用。
為表明本發(fā)明對(duì)改善腸動(dòng)力的毒理作用，通過毒理研究表明(1)小鼠急性毒性試驗(yàn)顯示該栓經(jīng)大劑量直腸方式給藥，一日內(nèi)給藥3次后進(jìn)行觀察，小鼠直腸給藥的最大給藥量為44.46g(原生藥)/Kg/日，采用最大耐受倍數(shù)公式計(jì)算，該劑量為成人(60Kg)臨床日用量(0.185g/Kg/日)的240倍，表明該栓直腸給藥急性毒性小，安全度大，在臨床常用治療量時(shí)安全。
(2)大鼠長期毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，該栓14.82、7.41、1.85g/kg長期(30天)給藥對(duì)動(dòng)物體重增長、行為活動(dòng)、外周血象、血液生化、臟器組織等無明顯影響。停藥觀察21天，也未見異常，提示臨床應(yīng)用安全。
(3)皮膚過敏試驗(yàn)和直腸刺激性試驗(yàn)根據(jù)皮膚致敏性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，判斷該栓無致敏性。直腸刺激性試驗(yàn)反映該藥大劑量(相當(dāng)于臨床日劑量的23倍)對(duì)直腸粘膜有刺激作用，但停藥后第七天刺激反應(yīng)消失；小劑量(相當(dāng)于臨床日劑量的7.5倍)對(duì)直腸粘膜無刺激作用。
為表明本發(fā)明對(duì)改善腸動(dòng)力的初步臨床療效，自2001年9月到2001年11月對(duì)術(shù)后腹脹和便秘進(jìn)行臨床預(yù)試，該藥栓劑與安慰劑對(duì)照組以1∶1隨機(jī)單盲同期分別觀察120例術(shù)后腹脹病例，其中剖腹產(chǎn)術(shù)后腹脹60例，其他術(shù)后腹脹60例，患者在術(shù)后進(jìn)入病房之時(shí)，試驗(yàn)組立即給予該栓劑，對(duì)照組給予安慰栓劑，每日2次，每次1粒塞肛，連用3天。
(1)剖腹產(chǎn)術(shù)后腹脹通過隨機(jī)單盲同期對(duì)照觀察60例剖腹產(chǎn)術(shù)后腹脹臨床預(yù)試，結(jié)果表明第一次腸鳴開始時(shí)間，試驗(yàn)組為6.8±2.61小時(shí)，而對(duì)照組為10.5±4.94，兩組比較，t＝3.66，P＜0.0，差異有極顯著性意義；第一次排氣時(shí)間，試驗(yàn)組為19.4±8.68小時(shí)，而對(duì)照組為26.57±9.02小時(shí)，兩組比較，t＝3.15小時(shí)，P＜0.01，差異有極顯著性意義；第一次排大便時(shí)間，試驗(yàn)組為42.83±12.30小時(shí)，而對(duì)照組為57.63±15.76小時(shí)，兩組比較，t＝4.05，P＜0.01，差異有極顯著性意義；(2)其他術(shù)后腹脹通過隨機(jī)單盲同期1∶1對(duì)照觀察60例結(jié)果表明兩組術(shù)后腸鳴出現(xiàn)時(shí)間比較，試驗(yàn)組4.75±3.09小時(shí)，對(duì)照組10.03±5.50小時(shí)，兩組比較，t＝4.58，P＜0.01，提示該制劑能縮短術(shù)后腸鳴出現(xiàn)時(shí)間。
兩組術(shù)后肛門開始排氣時(shí)間比較，試驗(yàn)組13.53±8.06小時(shí)，對(duì)照組25.08±14.18小時(shí)，t＝3.88，P＜0.01，提示該制劑能縮短術(shù)后肛門開始排氣時(shí)間。
兩組術(shù)后開始進(jìn)食時(shí)間比較，試驗(yàn)組16.90±7.48小時(shí)，對(duì)照組29.23±13.36小時(shí)，t＝4.30，P＜0.01，提示該制劑能縮短術(shù)后開始進(jìn)食時(shí)間。
兩組術(shù)后開始排便時(shí)間比較，試驗(yàn)組30.40±13.80小時(shí)，對(duì)照組52.80±13.79小時(shí)，t＝6.29，P＜0.01，提示該制劑能縮短術(shù)后開始排便時(shí)間。
(3)習(xí)慣性便秘和術(shù)前準(zhǔn)備通過觀察習(xí)慣性便秘和術(shù)前準(zhǔn)備患者各30例，塞藥1次后，平均30-40分鐘通暢地解出大便。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例按下述配比稱取原料柴胡9.6kg苦參8kg益母草8kg枳實(shí)9.6kg延胡索8kg赤芍8kg甘草4.8kg生產(chǎn)方法如下以上七味中藥，切制或粉碎成10mm粗粒，加水10倍浸泡30分鐘。加熱沸騰2小時(shí)(同時(shí)收集、分離揮發(fā)油成分)，過濾，收集第一次濾液；第二次加水12倍，加熱沸騰提取2.5小時(shí)(同時(shí)收集、分離揮發(fā)油成分)，過濾；合并一、二次粗濾液，板框壓濾(二層綢布三層濾紙)。精濾液先減壓后常壓濃縮；加入95％乙醇攪拌使含醇量達(dá)60％，靜止8小時(shí)，過濾，濾液先常壓后減壓濃縮為相對(duì)密度為1.15(60℃)的浸膏，加入揮發(fā)油，攪拌均勻?yàn)槌砀酄睿蝗〖訜嶂?0℃的混合基質(zhì)加入同溫的熱稠膏后，再加入溶解于適量蒸餾水中的輔料，充分混勻，趁熱傾入栓劑成形模袋中，3℃冷卻，制得栓劑。
權(quán)利要求
一種改善腸動(dòng)力的中藥栓劑及其制備方法
1.一種改善腸動(dòng)力的中藥栓劑，其特征在于，它是由下述重量配比的原料制成的藥劑柴胡5-12份 苦參5-20份益母草5-30份枳實(shí)5-20份延胡索5-15份赤芍5-20份甘草3-12份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改善腸動(dòng)力的中藥栓劑，其中，各原料的優(yōu)選重量配比是柴胡6-10份 苦參8-15份益母草6-25份枳實(shí)6-15份延胡索6-10份赤芍6-15份甘草4-9份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改善腸動(dòng)力的中藥栓劑，其中各原料的最佳重量配比是柴胡9.6份苦參8份益母草8份枳實(shí)9.6份延胡索8份赤芍8份甘草4.8份
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2、或3所述的一種改善腸動(dòng)力的中藥栓劑，其特征在于所說的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所述說的所有劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種改善腸動(dòng)力的中藥栓劑，其特征在于所說的栓劑是任何一種藥劑學(xué)上所述說的栓劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種改善腸動(dòng)力的中藥栓劑的制備方法，其特征在于1)根據(jù)權(quán)利要求1、2、或3所述的一種改善腸動(dòng)力的中藥處方，提取揮發(fā)油和提取液；2)將提取液濃縮并用有機(jī)溶劑沉淀分離雜質(zhì)；3)分離雜質(zhì)后的濾液減壓濃縮得到精膏；4)將精膏與揮發(fā)油混勻加入基質(zhì)制備栓劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的改善腸動(dòng)力的中藥栓劑的制備方法，其中的藥材切制或粉碎成8-13mm粗粒，浸泡的加水量為3-15倍，浸泡的時(shí)間為30-180分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的提取步驟以下述方式進(jìn)行水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油，備用；藥液濾過，備用；藥渣加水3-15倍加熱沸騰1-6小時(shí)，過濾，收集第二次濾液。合并一、二次粗濾液，板框壓濾(二層綢布三層濾紙)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的濃縮與有機(jī)溶劑分離雜質(zhì)步驟以下述方式進(jìn)行粗濾液先減壓后常壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.25(60℃)的浸膏，加入乙醇攪拌使含醇量達(dá)55-75％，靜止4-24小時(shí)，過濾，得精濾液。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的精膏制備方法以下述方式進(jìn)行精濾液先常壓后減壓濃縮為相對(duì)密度為1.10-1.25(60℃)的精浸膏。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的栓劑制備步驟以下述方式進(jìn)行加入揮發(fā)油，攪拌均勻?yàn)槌砀酄睢Ｈ〖訜嶂?0-80℃的基質(zhì)，均勻加入其余輔料和同溫的熱稠膏混合后，趁熱傾入栓劑成形模袋中，冷卻，制得栓粒，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改善腸動(dòng)力的中藥栓劑——腸易通栓。它是以柴胡、苦參、益母草等七味中藥組成，按比例配制，經(jīng)選料、清洗、粉碎、浸泡、加熱、過濾、濃縮制成栓劑。本發(fā)明的目的在于提供一種安全、高效、速效、價(jià)廉的改善腸動(dòng)力的中藥栓劑——腸易通栓，可起到快速減輕術(shù)后腹脹，達(dá)到減少并發(fā)癥，早日康復(fù)的目的；同時(shí)可快速解除便秘患者痛苦；也可代替腸道清潔劑的作用。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1795902SQ20041008159
公開日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月27日
發(fā)明者包宗昭, 吳大蓉, 楊晴光, 李長富 申請(qǐng)人:包宗昭, 吳大蓉, 楊晴光, 李長富