專利名稱：含鹽酸哌唑嗪的栓劑及制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種含鹽酸哌唑嗪的栓劑及制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
鹽酸哌唑嗪(脈寧平)Prazosin Hydrochloride(minipress)，化學(xué)名1-(4-氨基-6，7-二甲氨基-2-喹唑啉)-4-(2-呋喃甲?；?-哌嗪鹽酸鹽的藥理作用為鹽酸哌唑嗪為α-腎上腺素能阻滯劑。
式I該化合物主要用作治療高血壓藥的活性成分。但在歐洲和日本進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明抗高血壓藥α1-腎上腺素能受體阻滯劑鹽酸哌唑嗪對(duì)良性前列腺增生(Benign prostatic hypertrophy；B.P.H)能明顯地減輕癥狀，可作為替代手術(shù)的新治療方法，特別是患者的癥狀未達(dá)到必須手術(shù)的嚴(yán)重程度或者患者不愿，不能耐受手術(shù)者。
英國(guó)泌尿?qū)＜襪ilroy醫(yī)師對(duì)哌唑嗪的應(yīng)用進(jìn)行了研究，在一項(xiàng)對(duì)80例BPH患者為期四周的有安慰劑對(duì)照的研究中，治療組排尿速度明顯加快，次數(shù)減少，雖然＞70％患者的癥狀減輕，但膀胱壓力無(wú)變化。以后又在93例進(jìn)行了三個(gè)月研究，仍有排尿速度加快和癥狀減輕的效果，特別是排尿時(shí)膀胱壓力下降而無(wú)殘留尿者明顯增加，血壓無(wú)改變。
日本Kondo教授報(bào)告一項(xiàng)20例BPH患者的公開(kāi)研究中，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，總有效率85％，未見(jiàn)副作用。
前列腺的收縮由α1-腎上腺素能受體控制，前列腺的分泌由毒蕈膽堿能受體控制。α1受體密度在膀胱底部和前列腺最高，這一受體密度的分布有利于α受體阻滯藥發(fā)揮作用。病人的交感神經(jīng)的興奮刺激例如精神刺激、喝咖啡、吃海鮮、肉盒甚至服咳嗽流鼻涕藥麻黃素，苯丙醇胺等因素都可誘發(fā)尿潴留。上述表明鹽酸哌唑嗪能降低膀胱出口的阻力而不影響平滑肌的收縮，緩解尿道梗阻，使排尿困難癥狀得以改善，動(dòng)力性梗阻得到消除。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于采用鹽酸哌唑嗪作為活性成分研究設(shè)計(jì)治療良性前列腺肥大的速效藥物。
本發(fā)明提供了一種含鹽酸哌唑嗪的栓劑(前列寶栓2號(hào))，該栓劑包括下列組成(見(jiàn)表1)

本發(fā)明的栓劑治療良性前列腺肥大是基于下列原理良性前列腺肥大(B、P、H)患者引起的尿路梗阻與兩個(gè)因素有關(guān)，一個(gè)動(dòng)力性因素，即由于膀胱頸和前列腺平滑肌的神經(jīng)原性緊張；另一個(gè)是靜力性因素即由于前列腺體積的增大。
本發(fā)明的含鹽酸哌唑嗪的栓劑(前列寶栓2號(hào))治療前列腺肥大的臨床應(yīng)用觀察由上海仁濟(jì)醫(yī)院試驗(yàn)結(jié)果如下一、材料與方法1.病例選擇26例前列腺肥大患者，年齡51-81歲，平均70.81±7.99歲，病程5-10年，除2例曾發(fā)生尿潴留作導(dǎo)尿史外，余均無(wú)尿潴留史，所有病例均曾使用前列康。HL286，氟哌酸等治療，在治療期間要求病人停止其他藥物。
2.藥物成份及用藥方法對(duì)照品前列腺寶栓1號(hào)采用中醫(yī)活血化瘀，攻實(shí)散結(jié)之理論選用各類中藥提煉與精制而成，并與合成藥結(jié)合組成栓劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證可能具有抑制纖維組織增生，減輕炎癥和局部滲出等消炎作用。使前列腺組織縮小，緩解排尿通暢。
本發(fā)明前列寶栓2號(hào)本組病例12例采用前列寶栓1號(hào)，14例采用前列寶栓2號(hào)，用藥方法為早晚各一枚塞人肛門，側(cè)臥20分鐘，2個(gè)月為一個(gè)療程。
3.觀察指標(biāo)用藥前及用藥2個(gè)月后分別觀察以下諸項(xiàng)3.1.臨床癥狀包括夜尿次數(shù)，排尿困難程度，白天尿頻尿急癥狀，血尿，腰痛等。
3.2.肛指檢查根據(jù)前列腺大小分成I°(雞蛋大)，II°(鴨蛋大)，III°(鵝蛋大)。
3.3.實(shí)驗(yàn)室檢查包括血象，及腎功能(Bun，Cr)。
3.4.B超測(cè)定前列腺大小及殘余尿量。
3.5.副反應(yīng)觀察消化道癥狀及乳房脹痛反應(yīng)。
3.6.停藥原因分析。
4.統(tǒng)計(jì)方法
觀察結(jié)果按統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理(1)配對(duì)資料t檢驗(yàn)；(2)樣本均數(shù)差t檢驗(yàn)；(3)符號(hào)檢驗(yàn)等；二、結(jié)果1.臨床癥狀夜尿次數(shù)從藥前4.63±4.30次減少到2.47±1.45次，尿射程用藥前后不變9例，改善15例，顯著改善2例；白天尿頻情況，用藥前6.29±3.71減少到4.47±1.74次，尿急現(xiàn)象除2例外均有改善。用藥前有4例血尿，用藥后血尿消失，用藥前12例有腰酸痛其中除4例仍有腰痛外，其它8例腰痛已消失(表2)表2 用藥前后臨床癥狀觀察(X±SD)

2.前列腺的體積改變肛檢檢查，用藥前前列腺肥大III°9例，II°11例，I°6例，用藥2月后體積12例沒(méi)有明顯變化外，余14例分別減少I°-II°(其中1例減少II°)。用B超測(cè)定前列腺大小，19例體積縮小，7例變化不大。其中用1號(hào)藥前平均前列腺體積71.29-38.50cm3，用藥2月后降到57.5g±26.79cm3，用2號(hào)藥前平均前列腺體積81.29±61.89用藥后降到54.59±36.15。P值＜0.05。(見(jiàn)表3，表4)表3 用藥前后“B”超測(cè)定前列腺大小比較(X±SD)例數(shù)治療前 治療后n＝12(No.1)71.2867±38.501457.5925±26.7938
n＝14(No.1) 81.2879±61.8866 52.0214±43.4780n＝26(總) 76.6719±51.6688 54.5927±36.1507分析結(jié)果顯示用藥后前列腺體積明顯縮小，現(xiàn)對(duì)資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果(26例)t＝2.5177＞t0.05＝2.060。P＜0.05有顯著性差異。
表4 用藥前后血白細(xì)胞密度，腎功能Bun，Cr比較(X±SD)項(xiàng)目 治療前 治療后血WBC密度 6738.46±30717.78 6457.69±2185.44Bun 15.5±9.2914.02±10.54Cr 0.98±0.730.94±0.803.殘余尿量，B超測(cè)定10例服藥前無(wú)殘余尿者服藥后仍無(wú)殘余尿，另16例中有3例殘余尿輕度增多外余13例殘余尿明顯減少(見(jiàn)表5)殘余尿 用藥前 用藥后011例 12例＜60ml4例 9例61-100ml 6例3例＞100ml 5例2例4.藥物的副反應(yīng)2例伴腹瀉(1號(hào)藥)，2例出現(xiàn)一過(guò)性頭暈，1例出現(xiàn)四肢無(wú)力伴下肢浮腫，5例出現(xiàn)乳房脹痛現(xiàn)象。
5.停藥原因分析中途停藥，5例，其中2例由于腹瀉(1號(hào)藥)，2例由于一過(guò)性頭暈(1號(hào)藥)，1例因效果不佳(2號(hào)藥)。停藥后副反應(yīng)消失。
采用肛門內(nèi)用藥，不但可減少藥物副反應(yīng)而且用藥部位與前列腺體鄰近，想必使局部藥物濃度提高，是一種較好用藥途徑，通過(guò)臨床應(yīng)用，二種藥物都取得較好效果，資料分析表明，前列寶栓2號(hào)療效更好，特別對(duì)梗阻程度輕，并伴有感染的前列腺肥大癥是值得選擇的一種藥物。
本發(fā)明的含鹽酸哌唑嗪的栓劑(前列寶栓2號(hào))治療前列腺增生的臨床應(yīng)用觀察由上海瑞金醫(yī)院試驗(yàn)結(jié)果如下一、資料與方法1.本組26例“前列腺增生”患者均有6月至10年的排尿躊躇、尿流減慢及尿頻的臨床癥狀。拒絕手術(shù)治療。同時(shí)排除“神經(jīng)元性膀胱”及“尿道狹窄”病變(見(jiàn)表6)。
表6

2.藥物應(yīng)用及檢測(cè)方法停用以往所用任何治療前列腺增生藥物。采用早、晚直腸內(nèi)各塞一枚栓劑，用藥后至少平睡20分鐘再起床活動(dòng)。如有頭昏及血壓下降，改為晚間一粒塞肛或進(jìn)一步減量應(yīng)用。持續(xù)用藥二月，復(fù)查B超及尿流率，急性尿潴留者用藥5-7天拔除導(dǎo)尿管，拔管后3天后B超復(fù)查，用藥前后血常規(guī)、血肝功、Cr Bu、膽固醇，三酯、心電圖檢查。
二、結(jié)果1.對(duì)臨床癥狀的影響一般用藥次日到一周后即感排尿情況明顯改善，用藥后2月，NO1組由平均夜尿4次到1.8次，NO2組由用藥前的夜尿平均4.1次到2.3次，膀胱殘余尿NO1組用藥前平均121.3ml到用藥后平均74.5ml，其中4例殘余尿，由70-110ml→0。NO2組膀胱余尿由治療前平均112.4ml到治療后平均55.9ml，其中3例殘余尿由30ml到0。
2.藥物對(duì)前列腺大小的影響表7

B超NO1組橫徑縮小超過(guò)1cm者2例占15.4％。
NO2組橫徑縮小超過(guò)1cm者3例占23.1％。
3.對(duì)尿流率影響

4.NO1組及NO2組對(duì)患者血Rt，肝功，Cr Bun膽固醇，三酯，心電圖無(wú)影響。
三、討論1.本組均為長(zhǎng)期用藥，保守治療，不愿手術(shù)患者。停用過(guò)去用藥換為“前列寶栓”后，患者即感排尿通暢，對(duì)6位急性尿潴留而保留導(dǎo)尿者用藥5-7天，拔除導(dǎo)尿管后3例有效。(殘余尿＜50ml)2例部分有效，1例無(wú)效。根據(jù)下列治療標(biāo)準(zhǔn)，列出“前列寶栓”療效如下(1)顯效癥狀明顯好轉(zhuǎn)，殘余尿消失；尿流率接近正常。
(2)有效癥狀好轉(zhuǎn)，殘余尿減半；尿流率改善50％。
(3)部分有效癥狀好轉(zhuǎn)，殘余尿無(wú)變化，尿流率稍改善或無(wú)變化。
(4)無(wú)效癥狀及殘余尿尿流率均無(wú)變化。
“前列寶栓”NO1，顯效與有效達(dá)92.3％，NO2顯效與有效達(dá)69.3％，這與該藥具有α-腎上腺素能受體的阻滯劑作用，減少膀胱出口阻力。輔加中藥及原激素的作用使前列腺體萎縮。致使尿流率改善有關(guān)，但NO2組最大流率治療前后無(wú)明顯變化，有待進(jìn)一步研究。
2.付作用2.1.低血壓NO1組3例，NO1組5例，用藥后有明顯低血壓、頭昏、胸悶出例改為每晚1粒肛塞，頭昏癥狀消失，但對(duì)原有高血壓患者能起到一藥二用作用。
2.2.乳房脹痛NO1組3例。停藥或減量后癥狀砂消失。
2.3.大便次數(shù)增加，每天2-4次，NO1組4例。
3.“前列寶栓”臨床應(yīng)用對(duì)改善癥狀，減少殘余尿有明顯效果，用藥期間對(duì)肝腎功能，血常規(guī)，膽固醇及三酯，心電圖無(wú)影響，但對(duì)血壓影響占53.8％，對(duì)用藥后有明顯低血壓者要及時(shí)調(diào)整用量。一療程后藥物作用可維持2周左右，停藥后癥狀有回復(fù)趨勢(shì)，建議用維持量。
本發(fā)明的前列寶栓劑的使用方法如下(1)初次劑量臨睡前使用半枚前列寶栓臥床塞入肛門即可，觀察有無(wú)“首劑反應(yīng)”綜合癥，少數(shù)病人初次用前列寶栓出現(xiàn)體位性低血壓，頭暈心悸、出汗、甚至嚴(yán)重虛脫。臥床休息即可恢復(fù)正常。如無(wú)反應(yīng)，則在4-6小時(shí)后或第二天給予一次1枚前列寶栓劑量。尿潴留癥狀解除，增加尿排出量。
(2)經(jīng)初次劑量使用后有“首劑反應(yīng)”者使用1-3天的半枚前列寶栓后，就可按一次1枚前列寶栓使用。病情輕者臨睡前使用1枚病情較重者早、晚各1枚前列寶栓塞入肛門，一般一個(gè)月為一療程，酌情停藥一星期，再開(kāi)始第二療程。病情癥狀有明顯改善，免除開(kāi)刀手術(shù)之痛苦。
使用禁忌(1)前列腺癌患者及必需手術(shù)治療的前列腺肥大患者禁用前列寶栓，因?yàn)樗幬镏委煵荒艽媸中g(shù)治療。
(2)凡對(duì)本品有過(guò)敏者禁忌使用。
本發(fā)明的前列寶栓劑的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果為
前列寶栓使用后血藥濃度在0.5-1小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，血漿半減期為2-3小時(shí)，血漿蛋白結(jié)核率高。動(dòng)物與人的研究表明本品大量被代謝，主要為脫甲基與結(jié)合物，大部分隨膽汁與糞排泄。
本發(fā)明的另一目的是提供了含鹽酸哌唑嗪的栓劑(前列寶栓2號(hào))的制備方法，該方法包括下列步驟(1)取主藥鹽酸哌唑嗪在不銹鋼粉碎機(jī)中粉碎成細(xì)粉，過(guò)200目篩，保存在密閉避光容器中；(2)將半合成山蒼籽油酯#36，投入夾層鍋中蒸氣加熱85-95℃，直至全部融化，備用；(3)轉(zhuǎn)型取鹽酸哌唑嗪置一燒杯中，加入丙二醇[1，2]及枸椽酸，手工攪拌，直至鹽酸哌唑嗪轉(zhuǎn)化為液態(tài)的枸椽酸哌唑嗪，必要時(shí)水浴70℃加熱，得混合物1；再加表面活性劑吐溫-80攪勻得混合物2，加熱至95℃；(4)乳化取司盤-60與月桂氮卓酮混合，加少量融化的半合成山蒼油酯，機(jī)械攪拌得混合物3，加熱至95℃。另取混合物2，以少量多次逐漸加入混合物3中劇烈攪拌，溫度95℃-100℃，半小時(shí)后得乳化液混合物4，同時(shí)將熔融的半合成山蒼籽油脂#36，以等量遞升為原則加入混合物4中得混合物5，停止加熱，繼續(xù)攪拌直至藥液溫度下降至36-37℃，必要時(shí)夾層鍋中通冷水；(5)澆模將混合物5(36-43℃)進(jìn)行澆模，必要時(shí)在栓模上涂液體石蠟；(6)將鋁合金栓模，放入冰箱中，冷卻凝結(jié)及固化40分鐘；(7)整理稱平均枚量，化驗(yàn)合格后包裝。
本發(fā)明的栓劑具有下列特點(diǎn)(1)距離前列腺靶器官最近，藥物在前列腺組織周圍濃度最高?？朔诜o藥，路線長(zhǎng)，藥物分布在前列腺組織周圍濃度低，療效差的缺點(diǎn)。
(2)藥物不經(jīng)過(guò)體循環(huán)，不經(jīng)過(guò)消化道尤其是肝臟的解毒組織，所以副反應(yīng)及毒性相應(yīng)為小。
(3)鹽酸哌唑嗪，體液中溶解度小，生物利用度低，改為枸椽酸處理成枸椽酸哌唑嗪后，溶解度增大，生物利用度高，療效顯然增高。
(4)采用半合成山蒼子油酯為栓劑的基質(zhì)，使水溶性藥物快速?gòu)乃▌┲嗅尫诺街蹦c粘膜壁上，達(dá)到速效目的。
(5)藥物經(jīng)栓劑中釋放后，經(jīng)熔化、擴(kuò)散、滲透達(dá)前列腺組織，其中滲透是長(zhǎng)期來(lái)一個(gè)難題。本品采納月桂氮卓酮(氮酮)高效皮膚滲透劑，療效成倍增加，更是達(dá)到速效目的。
(6)為增加水溶性藥物均勻地分散在脂溶性的基質(zhì)中，加入吐溫-80，司盤-60表面活性劑將藥物乳化制成乳劑。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取250ml燒杯1只，稱取5g鹽酸哌唑嗪細(xì)粉，加入4g枸櫞酸、25g丙二醇〔1，2〕，于70℃水浴上加熱，攪拌至液化，然后加入50g吐溫-80，攪拌，加熱至95℃，得溶液(I)，將稱有1400g半合成山蒼油脂#36的燒杯于水浴上保溫85-95℃，攪拌至內(nèi)容物全部融化，得溶液(II)。
另取2000ml燒杯1只，加入40g司盤-60，60g月桂氮卓酚，加入少量溶液(II)，加熱至95℃，攪勻，然后將溶液(I)在95-100℃，于劇烈攪拌下分5次逐漸加入，約半小時(shí)后成乳化液，此時(shí)將余下的溶液(II)漸漸加入，停止加熱，繼續(xù)攪拌，冷卻至36-37℃即可灌模，經(jīng)冷卻、固化后脫模，便得所需的栓劑。
實(shí)施例2品名每枚含量1 鹽酸哌唑嗪 3mg
2 枸櫞酸2.5mg3 月桂氮卓酮40mg4 丙二醇〔1，2〕20mg5 吐溫8035mg6 月桂醇硫酸鈉 8mg7 司盤6020mg8 半合成蒼子油脂#26 1.4g理論每枚重量1.53克熔點(diǎn)33-35℃制備操作同實(shí)施例1。
實(shí)施例3品名每枚含量1 鹽酸哌唑嗪6mg2 枸櫞酸5mg3 月桂氮卓酮80mg4 丙二醇〔1，2〕40mg5 吐溫8070mg6 月桂醇硫酸鈉 16mg7 司盤6040mg8 半合成蒼子油脂#36 1.4g理論每枚重量1.65克熔點(diǎn)33-35℃制備操作同實(shí)施例1。
實(shí)施例4品名每枚含量1 鹽酸哌唑嗪8mg
2 枸櫞酸6mg3 月桂氮卓酮100mg4 丙二醇〔1，2〕40mg5 吐溫8075mg6 月桂醇硫酸鈉 16mg7 司盤6040mg8 半合成蒼子油脂#36 1.4g理論每枚重量1.68克熔點(diǎn)33-35℃制備操作同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種含鹽酸哌唑嗪的栓劑，其特征在于該栓劑包括下列組成
2.一種含鹽酸哌唑嗪的栓劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)取主藥鹽酸哌唑嗪在不銹鋼粉碎機(jī)中粉碎成細(xì)粉，過(guò)200目篩，保存在密閉避光容器中；(2)將半合成山蒼籽油酯#36，投入夾層鍋中蒸氣加熱85-95℃，直至全部融化，備用；(3)轉(zhuǎn)型取鹽酸哌唑嗪置一燒杯中，加入丙二醇[1，2]及枸椽酸，手工攪拌，直至鹽酸哌唑嗪轉(zhuǎn)化為液態(tài)的枸椽酸哌唑嗪，必要時(shí)水浴70℃加熱，得混合物1；再加表面活性劑吐溫-80℃攪勻得混合物2，加熱至95℃；(4)乳化取司盤-60與月桂氮卓酮混合，加少量融化的半合成山蒼油酯，機(jī)械攪拌得混合物3，加熱至95℃，另取混合物2，以少量多次逐漸加入混合物3中劇烈攪拌，溫度95℃-100℃，半小時(shí)后得乳化液混合物4，同時(shí)將熔融的半合成山蒼籽油脂#36，以等量遞升為原則加入混合物4中得混合物5，停止加熱，繼續(xù)攪拌直至藥液溫度下降之36-37℃，必要時(shí)夾層鍋中通冷水；(5)澆模將混合物5(36-43℃)進(jìn)行澆模，必要時(shí)在栓模上涂液體石蠟；(6)將鋁合金栓模，放入冰箱中，冷卻凝結(jié)及固化40分鐘；(7)整理稱平均枚量，化驗(yàn)合格后包裝。
3.一種結(jié)構(gòu)式I的鹽酸哌唑嗪化合物在制備治療前列腺肥大癥藥物中的應(yīng)用 式I
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開(kāi)了一種含鹽酸哌唑嗪的栓劑，該栓劑包括鹽酸哌唑嗪作為活性成分與藥用輔料組成的。本發(fā)明的栓劑經(jīng)臨床試驗(yàn)表明對(duì)前列腺肥大及增生患者有效，并能替代手術(shù)治療，并且栓劑起效快，生物利用度好，在臨床有較好的應(yīng)用價(jià)值，本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/517GK1698615SQ200410018448
公開(kāi)日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月19日
發(fā)明者張?jiān)掠?申請(qǐng)人:張?jiān)掠?br>