專利名稱：一種治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種藥物組合物及其制備方法，更特別的是關(guān)于一種治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片及其制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代社會(huì)是一個(gè)高效率、快節(jié)奏的新時(shí)代，工作緊張，負(fù)荷重?fù)?dān)，常常引起虛火旺盛。最多見的便是咽喉腫痛，聲音嘶啞、口干舌燥、久咳失音；另有部分人由于職業(yè)的原因如商務(wù)談判、貿(mào)易交流、介紹推廣等，言多傷肺，心急生虛火，慢性咽炎、喉炎發(fā)作；甚至有的因旅游出行，冷熱不濟(jì)，引起勞累上火、或感冒初起，咽喉腫痛。總之，現(xiàn)代生活中，咽喉疾病是個(gè)常見多發(fā)病。
急、慢性咽炎及口腔炎癥是臨床常見病與多發(fā)病，因其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，影響因素較多，故一直沒有理想的治療方法和藥物。而隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，環(huán)境污染的加劇和人們飲食習(xí)慣的改變，急、慢性咽炎及口腔炎癥的發(fā)病率越來(lái)越高，特別是在教師、播音員、導(dǎo)游等職業(yè)的工作者中，情況尤為嚴(yán)重。現(xiàn)有的治療急、慢性咽炎及口腔炎癥的西藥多為抗菌消炎藥物，長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生耐藥性，且效果并不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片。
本發(fā)明的目的之二是提供一種治療急、慢性咽炎及口腔炎癥的口含片的制備方法。
本發(fā)明的這些以及其它目的將通過下面的詳細(xì)描述來(lái)進(jìn)一步體現(xiàn)和說(shuō)明。
本發(fā)明的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片，包括由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑麥冬30-80重量份 玄參 30-80重量份瓜蔞皮 30-80重量份 訶子肉30-80重量份青果15-35重量份 鳳凰衣3-8重量份桔梗60-160重量份 浙貝母60-160重量份茯苓30-80重量份 甘草 60-160重量份蔗糖粉 250-350重量份白糊精380-460重量份硬脂酸鎂5-15重量份以上原料共制成口含片1000片。
進(jìn)一步的，本發(fā)明的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片，包括由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑麥冬40-70重量份 玄參 40-70重量份瓜蔞皮 40-70重量份 訶子肉40-70重量份青果20-30重量份 鳳凰衣4-7重量份桔梗80-140重量份 浙貝母80-140重量份茯苓40-70重量份 甘草 80-140重量份蔗糖粉 280-330重量份 白糊精400-450重量份硬脂酸鎂8-15重量份以上原料共制成口含片1000片。
較好的是，本發(fā)明的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片，包括由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑麥冬 55-70重量份 玄參 55-70重量份瓜蔞皮 55-70重量份 訶子肉55-70重量份青果 20-30重量份 鳳凰衣5-7重量份桔梗 110-140重量份 浙貝母110-140重量份茯苓 55-70重量份 甘草 110-140重量份蔗糖粉 300-330重量份 白糊精400-430重量份硬脂酸鎂 8-12重量份以上原料共制成口含片1000片。
可以選擇的是，本發(fā)明的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片，包括由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑麥冬65重量份 玄參 65重量份瓜蔞皮 65重量份 訶子肉 65重量份青果26重量份 鳳凰衣 6.5重量份桔梗130重量份浙貝母 130重量份茯苓65重量份 甘草 130重量份蔗糖粉 317重量份白糊精 423重量份硬脂酸鎂10重量份以上原料共制成口含片1000片。
本發(fā)明的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片的制備方法，包括如下步驟A、按處方量取各藥材；B、將浙貝母粉碎成粗粉，用滲漉法以70％乙醇作溶劑，浸漬3-6天，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，直至用碘化鉍鉀試劑檢查無(wú)生物堿反應(yīng)為止，回收乙醇至無(wú)醇味，備用；C、取麥冬等9味藥材，加水煎煮2-4次，第一次加水5000-7000毫升煎煮1-3小時(shí)，第2次加水4000-5500毫升煎煮1-2小時(shí)，第三次加水4000-5500煎煮1小時(shí)，合并煎液、過濾，與浙貝母滲漉液混合，濃縮至在70℃相對(duì)密度為1.10～1.25；D、按藥材∶糊精＝7∶4加入糊精，混勻，真空干燥，粉碎；E、加糖粉補(bǔ)至1000重量份，混勻，85％乙醇制粒、干燥和整粒，加1％硬脂酸鎂，混勻、壓片和制成1000片。
較好的是，本發(fā)明的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片的制備方法，包括如下步驟A、按處方量取各藥材；B、將浙貝母粉碎成粗粉，用滲漉法以70％乙醇作溶劑，浸漬4-6天，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，直至用碘化鉍鉀試劑檢查無(wú)生物堿反應(yīng)為止，回收乙醇至無(wú)醇味，備用；C、取麥冬等9味藥材，加水煎煮3次，第一次加水6000-6500毫升煎煮2小時(shí)，第2次加水4800毫升煎煮1.5小時(shí)，第三次加水5000煎煮1小時(shí)，合并煎液、過濾，與浙貝母滲漉液混合，濃縮至在70℃相對(duì)密度為1.10～1.25；D、按藥材∶糊精＝7∶4加入糊精，混勻，真空干燥，粉碎；E、加糖粉補(bǔ)至1000重量份，混勻，85％乙醇制粒、干燥和整粒，加1％硬脂酸鎂，混勻、壓片和制成1000片。
本發(fā)明的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片功能與主治為潤(rùn)肺利咽，生津止渴。用于肺熱津傷，咽干口燥，聲音嘶啞，咽喉疼痛。用法用量為口服或含化，一次2片，一日4次。每片重1克，聲音嘶啞、咽干、咽喉不利、咽喉腫痛、口渴、久咳失音，按中醫(yī)理論屬喉喑、喉痹范疇，有因肺經(jīng)陰虛痰熱、津液虧損者，屬本發(fā)明的口含片對(duì)證范圍。因肺胃積熱，胸膈素有痰涎，風(fēng)熱相搏，風(fēng)火相煽，煉液成痰，結(jié)聚于喉，津液虧損而成，故當(dāng)清熱、化痰、潤(rùn)肺、生津、開音。肺熱清，則宣降調(diào)和；痰消結(jié)散、津生，則肺潤(rùn)。方中玄參、麥冬，二藥配伍為用，一腎一金，金水相生，上下相濟(jì)，故有清熱利咽、養(yǎng)陰生津、潤(rùn)肺止渴之妙用，共為君藥。浙貝母、瓜蔞皮、青果、訶子肉、茯苓配伍，可清熱、化痰、降氣、開音，是以為臣。鳳凰衣功專通痹化痰、開音，為佐藥，桔梗清宣肺氣，清咽利喉，載藥上??；甘草即可調(diào)和諸藥，又可解毒利咽，兼佐使之用。諸藥相互伍用，共湊潤(rùn)肺利咽、生津止渴、開音化痰之效。
現(xiàn)代藥理學(xué)試驗(yàn)表明本發(fā)明的口含片(商品名鐵笛片)具有抗炎、鎮(zhèn)痛、生津潤(rùn)燥和抑菌作用，其效果較普通類似藥物提高30-50％，在口腔內(nèi)，15分鐘可完全溶解釋放，并且服用和攜帶方便，為臨床預(yù)防和治療急、慢性咽炎及口腔炎癥提供了一種良藥，值得推廣應(yīng)用。
以下結(jié)合實(shí)施例詳述本發(fā)明，但實(shí)施例僅用于說(shuō)明并不能限制本發(fā)明的范圍。
在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所有的設(shè)備和原材料等均可從市場(chǎng)購(gòu)得或是本行業(yè)常用的。


圖1鐵笛片對(duì)巴豆油引起小鼠耳腫脹影響圖2鐵笛片對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響圖3鐵笛片對(duì)大鼠棉球肉芽腫形成的影響圖4鐵笛片對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用圖5鐵笛片對(duì)小鼠氣管沖洗液酚紅濃度的影響具體實(shí)施方式
例1A、按下列配比稱取混合用原料，并按如下方法步驟來(lái)制備麥冬 3.0公斤， 玄參 3.0公斤，瓜蔞皮 3.0公斤，訶子肉3.0公斤， 青果 1.5公斤，鳳凰衣 0.3公斤，桔梗 6.0公斤， 浙貝母6.0公斤，茯苓 3.0公斤，甘草 6.0公斤， 蔗糖粉25公斤， 白糊精 38公斤，硬脂酸鎂 0.5公斤，以上原料共制成口含片1000片。
B、將浙貝母粉碎成粗粉，用滲漉法以70％乙醇作溶劑，浸漬4-6天，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，直至用碘化鉍鉀試劑檢查無(wú)生物堿反應(yīng)為止，回收乙醇至無(wú)醇味，備用；C、取麥冬等9味藥材，加水煎煮3次，第一次加水6000-6500毫升煎煮2小時(shí)，第2次加水4800毫升煎煮1.5小時(shí)，第三次加水5000煎煮1小時(shí)，合并煎液、過濾，與浙貝母滲漉液混合，濃縮至在70℃相對(duì)密度為1.10～1.25；D、按藥材∶糊精＝7∶4加入糊精，混勻，真空干燥，粉碎；E、加糖粉補(bǔ)至1000重量份，混勻，85％乙醇制粒、干燥和整粒，加1％硬脂酸鎂，混勻、壓片和制成1000片。
例2A、按下列配比稱取混合用原料，并按如下方法步驟來(lái)制備麥冬7.5公斤， 玄參7.5公斤，瓜蔞皮 7.5公斤，
訶子肉 7.5公斤， 青果 3.0公斤，鳳凰衣0.6公斤，桔梗15公斤，浙貝母 15公斤， 茯苓 7.5公斤，甘草15公斤，蔗糖粉 30公斤， 白糊精45公斤，硬脂酸鎂1.4公斤，以上原料共制成口含片1000片。
B、其余方法同例1。
例3A、按下列配比稱取混合用原料，并按如下方法步驟來(lái)制備麥冬6.5公斤， 玄參6.5公斤，瓜蔞皮6.5公斤，訶子肉 6.5公斤， 青果2.6公斤，鳳凰衣0.65公斤，桔梗13公斤， 浙貝母 13公斤， 茯苓 6.5公斤，甘草13公斤， 蔗糖粉 31.7公斤，白糊精 42.3公斤， 硬脂酸鎂1.0公斤，以上原料共制成口含片1000片。
B、將浙貝母粉碎成粗粉，用滲漉法以70％乙醇作溶劑，浸漬5天，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，直至用碘化鉍鉀試劑檢查無(wú)生物堿反應(yīng)為止，回收乙醇至無(wú)醇味，備用；C、取麥冬等9味藥材，加水煎煮3次，第一次加水6300毫升煎煮2小時(shí)，第2次加水4800毫升煎煮1.5小時(shí)，第三次加水4800煎煮1小時(shí)，合并煎液、過濾，與浙貝母滲漉液混合，濃縮至在70℃相對(duì)密度為1.10～1.25；D、按藥材∶糊精＝7∶4加入糊精，混勻，真空干燥，粉碎；E、加糖粉補(bǔ)至1000重量份，混勻，85％乙醇制粒、干燥和整粒，加1％硬脂酸鎂，混勻、壓片和制成1000片。
例4鐵笛片主要藥效學(xué)試驗(yàn)鐵笛片3、6、12克生藥/公斤及原劑型6克生藥/公斤，灌胃給藥，對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高具有明顯的抑制作用。6、12克生藥/公斤及原劑型6克生藥/公斤，灌胃給藥，能明顯抑制巴豆油引起的小鼠耳腫脹及大鼠慢性棉球肉芽的形成。還能明顯減少冰醋酸引起的小鼠痛覺反應(yīng)扭體次數(shù)。6、12克生藥/公斤灌胃給藥還能明顯增加小鼠氣管酚紅排出量，提示該藥具有生津潤(rùn)燥作用。體外抑菌實(shí)驗(yàn)表明，鐵笛片具有較強(qiáng)的抑菌作用。上述實(shí)驗(yàn)表明鐵笛片具有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛、生津潤(rùn)燥和抑菌作用。
一、實(shí)驗(yàn)材料(一)試藥鐵笛片，天津藥物研究院中藥一室提供。
氫化可的松注射液，河北省唐山市渤海制藥廠。
氯化銨，天津南開化工廠，分析純。
酚紅，北京化學(xué)試劑廠。
伊文思蘭，西德，serva進(jìn)口分裝。
(二)動(dòng)物小鼠，昆明種，雄性，體重19-23克。
大鼠，wistar種，雄性，體重130-170克。由天津藥物研究院動(dòng)物室提供。
(三)儀器42型生化分析儀，美國(guó)貝克公司。
空氣浴震蕩器，哈爾濱東明醫(yī)療儀器廠。
二、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果藥液配制方法鐵笛片和對(duì)照藥用蒸餾水配成試驗(yàn)所需的濃度備用。
(一)抗炎作用1、對(duì)巴豆油誘發(fā)小鼠耳腫脹的影響挑選體重21±2克的雄性小鼠，按體重隨機(jī)分組，每組13只，共計(jì)7組。對(duì)照組，氫化可的松組(25毫克/公斤)，鐵笛片三個(gè)劑量組(3、6、12克生藥/公斤)，對(duì)照藥二個(gè)劑量組(3、6克生藥/公斤)，灌胃給藥，每天一次，連續(xù)四天，對(duì)照組個(gè)等量的生理鹽水。在末次給藥30分鐘后將混合致炎劑溶液涂在小鼠右耳前后兩面，0.05毫升/耳，2小時(shí)后打下圓耳片，用扭力天平稱重，每鼠的右耳減去左耳重量既為腫脹度，用t檢驗(yàn)比較給藥組與對(duì)照組間差異顯著性，結(jié)果見圖1。
其中1正常對(duì)照，2氫化可的松，3鐵笛片(3克生藥/公斤)，4鐵笛片(6克生藥/公斤)，5鐵笛片(12克生藥/公斤)，6對(duì)照藥(3克生藥/公斤)，7對(duì)照藥(6克生藥/公斤)與對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01試驗(yàn)結(jié)果表明鐵笛片6、12克生藥/公斤二個(gè)劑量，對(duì)照藥6克生藥/公斤劑量及陽(yáng)性對(duì)照氫化可的松均有明顯抑制小鼠耳腫脹的作用。
2、對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響挑選體重20±2克的雄性小鼠，按體重隨機(jī)分組，每組9-11只，共計(jì)7組。對(duì)照組，氫化可的松組(25毫克/公斤)，鐵笛片三個(gè)劑量組(3、6、12克生藥/公斤)，對(duì)照藥二個(gè)劑量組(3、6克生藥/公斤)，灌胃給藥，每天一次，連續(xù)四天，對(duì)照組給等量的生理鹽水。在末次給藥40分鐘后，尾靜脈注射1％伊文氏蘭溶液(用生理鹽水配制)0.1毫升/只，即刻腹腔注射0.7％冰醋酸生理鹽水0.4毫升/只，收集沖洗液并用生理鹽水補(bǔ)到10毫升，離心取上清液測(cè)定OD590值，結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，見圖2。
其中1正常對(duì)照，2氫化可的松，3鐵笛片(3克生藥/公斤)，4鐵笛片(6克生藥/公斤)，5鐵笛片(12克生藥/公斤)，6對(duì)照藥(3克生藥/公斤)，7對(duì)照藥(6克生藥/公斤)與對(duì)照組比較**P＜0.01 ***P＜0.001試驗(yàn)結(jié)果表明鐵笛片3、6、12克生藥/公斤，對(duì)照藥6克生藥/公斤劑量及陽(yáng)性對(duì)照氫化可的松均有明顯抑制醋酸刺激所引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的增高。
3、對(duì)大鼠棉球肉芽腫的影響選用雄性wistar大鼠，體重150±2g，按體重隨機(jī)分組，每組7只，共計(jì)6組。對(duì)照組，氫化可的松組(25毫克/公斤)，鐵笛片三個(gè)劑量組(3、6、12克生藥/公斤)，對(duì)照藥(6克生藥/公斤)，灌胃給藥，每天一次，連續(xù)13天，對(duì)照組給等量的生理鹽水。在給藥的第三天，乙醚麻醉大鼠，背部切口，將含有1毫克氨芐青霉素的30毫克滅菌棉球植入兩側(cè)腋窩部皮下，縫合切口，于試驗(yàn)第14天將大鼠頸椎脫臼處死，剝離取出棉球肉芽組織，60℃干燥12小時(shí)后，用扭力天平稱重，減去原棉球重量，即為肉芽腫凈重。結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，見圖3。
其中1生理鹽水對(duì)照，2氫化可的松，3鐵笛片(3克生藥/公斤)，4鐵笛片(6克生藥/公斤)，5鐵笛片(12克生藥/公斤)，6對(duì)照藥(6克生藥/公斤)與對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01試驗(yàn)結(jié)果表明鐵笛片6、12克生藥/公斤，對(duì)照藥6克生藥/公斤劑量及陽(yáng)性對(duì)照氫化可的松均有明顯抑制大鼠肉芽的生長(zhǎng)。
(二)鎮(zhèn)痛作用挑選體重20±2g的雄性小鼠，按體重隨機(jī)分組，每組10只，共計(jì)5組。鐵笛片三個(gè)劑量組(3、6、12克生藥/公斤)，對(duì)照藥(6克生藥/公斤)，灌胃給藥，每天一次，連續(xù)四天，對(duì)照組給等量的生理鹽水。在末次給藥后1小時(shí)，每鼠腹腔注射0.7％冰醋酸生理鹽水0.4ml/只致痛，10分鐘后記錄各鼠扭體次數(shù)，用T測(cè)驗(yàn)比較組間差異，結(jié)果見圖4。
其中1正常對(duì)照，2鐵笛片(3克生藥/公斤)，3鐵笛片(6克生藥/公斤)，4鐵笛片(12克生藥/公斤)，5對(duì)照藥(6克生藥/公斤)與對(duì)照組比較 **P＜0.1試驗(yàn)結(jié)果表明鐵笛片6、12克生藥/公斤，對(duì)照藥6克生藥/公斤劑量均有明顯鎮(zhèn)痛作用。
(三)生津潤(rùn)燥作用以呼吸道的促分泌試驗(yàn)說(shuō)明生津潤(rùn)燥作用。試驗(yàn)采用小鼠酚紅試驗(yàn)法。
挑選體重21±2克的雄性小鼠，按體重隨機(jī)分組，每組10只，共計(jì)7組。對(duì)照組，氯化銨組(0.5克/公斤)，鐵笛片三個(gè)劑量組(3、6、12克生藥/公斤)，對(duì)照藥二個(gè)劑量組(3、6克生藥/公斤)，禁食16小時(shí)后，灌胃給藥，對(duì)照組給等體積的生理鹽水。給藥40分鐘后，腹腔注射5％酚紅生理鹽水0.2毫升/只，30分鐘后頸椎脫臼處死小鼠，分離氣管取氣管一段(長(zhǎng)度相等)，放入裝有1.0毫升生理鹽水的小試管內(nèi)，室溫震蕩30分鐘，每管加入0.1毫升1N NaOH溶液，使沖洗液成堿性，在波長(zhǎng)546nm以10克/毫升酚紅液做標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行比色，測(cè)定各管的酚紅濃度。結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，見圖5。
其中1正常對(duì)照，2氫化可的松，3鐵笛片(3克生藥/公斤)，4鐵笛片(6克生藥/公斤)，5鐵笛片(12克生藥/公斤)，6對(duì)照藥(3克生藥/公斤)，7對(duì)照藥(6克生藥/公斤)與對(duì)照組比較 **P＜0.01試驗(yàn)結(jié)果表明鐵笛片6、12克生藥/公斤二個(gè)劑量能明顯增加酚紅排出量，也就是說(shuō)具有明顯的生津潤(rùn)燥作用。對(duì)照藥3、6克生藥/公斤二個(gè)劑量有增加酚紅排出量的趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異。
(四)抑菌作用1、實(shí)驗(yàn)菌株由北京醫(yī)學(xué)菌種保存中心提供。
金黃色葡萄球菌CMCC(B)26113白色葡萄球菌 CMCC(B)26101肺炎克雷伯氏菌CMCC(B)46117甲型溶血鏈球菌CMCC(B)32209卡他奈瑟氏菌 CMCC(B)291032、實(shí)驗(yàn)方法采用平皿稀釋法取10只三角瓶，分別編號(hào)，1#三角瓶加入20毫升肉湯，稱取鐵笛片2.0克溶于1#瓶，加熱至完全溶解，1∶2稀釋至各濃度，每瓶加0.2克瓊脂粉，滅菌制平板。對(duì)甲型溶血性鏈球菌、卡他奈瑟氏菌平板，在滅菌后冷卻至50℃加入10％胎牛血清，混勻后倒平板。對(duì)照藥采用2個(gè)濃度，稱取0.7克和88毫克分別溶于10毫升培養(yǎng)基內(nèi)，滅菌后倒平板。
菌液制備先從各菌種保存平板挑取2-3個(gè)單菌落，于肉湯內(nèi)增菌18小時(shí)，用培養(yǎng)基1∶10稀釋菌液，取一白金耳于各平皿劃線，同時(shí)進(jìn)行空白對(duì)照，經(jīng)28℃48小時(shí)培養(yǎng)，觀察結(jié)果(見表6)。
表6 鐵笛片體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果

+細(xì)菌生長(zhǎng) -細(xì)菌不生長(zhǎng)各菌株在空白對(duì)照平皿內(nèi)生長(zhǎng)良好。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鐵笛片在濃度大于70毫克/毫升時(shí)，在體外能抑制金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、甲型溶血性鏈球菌、卡他奈瑟氏菌的生長(zhǎng)。
結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鐵笛片口服給藥能明顯抑制小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性，抑制巴豆油引起的小鼠耳腫脹及大鼠慢性棉球肉芽腫的形成，減少醋酸引起的小鼠扭體次數(shù)，增加小鼠氣管酚紅排出量。體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鐵笛片能抑制金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、甲型溶血性鏈球菌、卡他奈瑟氏菌的生長(zhǎng)。
以上結(jié)果表明鐵笛片具有抗炎、鎮(zhèn)痛、生津潤(rùn)燥和抑菌的作用，為臨床使用提供了較好的藥效學(xué)基礎(chǔ)。
例5急性毒性試驗(yàn)及長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(一)急性毒性試驗(yàn)小鼠一次灌胃LD50＝92.04(82.46-102.75)克生藥/公斤、小鼠一次腹腔注射LD50＝9.96(8.9-11.13)克生藥/公斤。
(二)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)鐵笛片7.5、15、30克生藥/公斤三個(gè)劑量組給大鼠灌胃給藥，每天一次，連續(xù)二個(gè)月，恢復(fù)組動(dòng)物停藥觀察三周。結(jié)果表明各組的行為、狀態(tài)、毛色、糞便等均正常，未發(fā)生毒性死亡情況。高級(jí)量組體重增加緩慢，低于對(duì)照組，停藥三周后與對(duì)照組相比，體重?zé)o明顯差異；中、低劑量組動(dòng)物的體重及食量與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異。血液學(xué)檢查給藥二個(gè)月后及停藥三周后由眼眶靜脈叢采血，測(cè)定紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)及血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞分類[淋巴細(xì)胞(C)、中性細(xì)胞(N)]與血液學(xué)生化學(xué)檢查分離血清測(cè)定天門冬氨基酸轉(zhuǎn)換酶(AST)、丙氨基酸基轉(zhuǎn)換酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BuN)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、總膽紅素(T-BIL)、肌酐(Crea)、總膽醇(T-CHO)，肉眼觀察并取心、肝、脾、肺、腎上腺、前列腺、睪丸、子宮、腦稱重，計(jì)算臟器系數(shù)，同時(shí)取胃、十二指腸作病理組織學(xué)檢查，三個(gè)劑量給藥組與對(duì)照組相比，未發(fā)現(xiàn)藥物引起的異常變化，病理組織學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)藥物引起的病理改變。以上表明本品安全，可以長(zhǎng)期服用。
例6鐵笛片治療咽炎、喉炎臨床療效觀察鐵笛片具有滋陰利咽、生津潤(rùn)喉、化解痰結(jié)的功用，有關(guān)藥理實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)本劑型有較好的抗菌消炎、消腫止痛、生津潤(rùn)燥的作用，未驗(yàn)證其臨床療效，由天津市南開醫(yī)院、天津中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院共同對(duì)治療慢性咽炎、喉炎及其安全性觀察，慢性咽炎166例，其中鐵笛片104例，總有效率90.9％，顯控率69.22％；對(duì)照藥62例，總有效率91.9％，顯控率53.2％。合并慢性喉炎總有效率90.9％，顯控率81.8％，對(duì)照藥總有效率86.7％，顯控率66.6％，治療顯控率鐵笛片優(yōu)于對(duì)照藥?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下一般資料一、病例來(lái)源所有病例為門診患者，均符合研究方案病例選擇標(biāo)準(zhǔn)。
二、性別、年齡、病程分布、癥狀分布、體癥分布、癥候分布、脈、舌分布、辨證分布、病例分型試驗(yàn)兩個(gè)組無(wú)顯著差異，有可比性。
病例選擇標(biāo)準(zhǔn)一、診斷標(biāo)準(zhǔn)按研究方案診斷標(biāo)準(zhǔn)1、病史常有急性咽炎反復(fù)發(fā)作史，或因鼻病長(zhǎng)期張口呼吸及煙酒過度，環(huán)境空氣干燥、粉塵和刺激性氣體污染等。2、癥狀慢性咽炎咽部不適，或疼、或癢、或干燥感、灼熱感、煙熏感、異物感等，刺激性咳嗽，晨起用力咳出分泌物甚或惡心；慢性喉炎聲音嘶啞，發(fā)音易疲勞，聲低微，干咳有痰，喉痛，病程1年以上，常因受涼、感冒、疲勞、多言等原因致癥狀加重；檢查咽部慢性充血，咽后璧淋巴顆粒增生，或咽側(cè)索、扁桃體腫大，咽粘膜充血。
二、中醫(yī)辨證虛火上炎證咽部干疼，灼熱，多言后癥狀加重，嗆咳無(wú)痰，或有少量粘痰，頻頻求飲，飲量不多，午后及黃昏時(shí)癥重，咽部充血呈暗紅色，粘膜干燥、萎縮，或有午后顴紅，手足心熱，夜寐多夢(mèng)，腰腿酸軟，聲音嘶啞，午后加重，舌紅苔薄少，脈細(xì)數(shù)、若兼痰瘀郁阻則痰粘難除、喜咳嗽清嗓，小贏從生，咽側(cè)索紅腫，聲帶充血，喉粘膜干紅肥厚，苔微黃膩，脈滑數(shù)，淋巴濾泡增生。
臨床試驗(yàn)方法一、分組方法驗(yàn)證組鐵笛片與對(duì)照組鐵笛丸隨機(jī)分配病例。
二、治療方法鐵笛片組每天四次，每次二片，含服，對(duì)照組每天二次，每次一丸，含服。
三、療程15天觀察癥狀、體癥、脈舌變化，30天評(píng)定療效。
四、觀察指標(biāo)1、療效觀察以治療前后的癥狀、體癥的半定量積分進(jìn)行判斷。
近期控制治療后癥狀消失，體征改善90％以上者。
顯效治療后癥狀基本消失，體征改善70％以上者。
有效治療后癥狀、體征改善30％以上者。
無(wú)效未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或加重者。
2、安全性觀察，觀察患者治療前后血、尿、便常規(guī)、肝、腎功能及心電圖。
臨床試驗(yàn)結(jié)果一、總體療效判斷表1 慢性咽炎分組療效分析 鐵笛片組顯控率69.22％，總有效率91.6％，對(duì)照組顯控率53.2％，總有效率91.9％，治療慢性咽炎兩組相比，總有效率相似，鐵笛片顯控率優(yōu)于對(duì)照藥組。
表1 合并慢性咽炎分組療效分析 鐵笛片組顯控率81.8％，總有效率90.9％，對(duì)照組顯控率66.6％，總有效率86.7％，治療慢性咽炎兩組相比，總有效率相似，鐵笛片顯控率優(yōu)于對(duì)照藥組。
二、慢性咽炎癥候療效分析無(wú)論是鐵笛片與對(duì)照藥對(duì)慢性咽炎治療前后癥候的改變除夜寐多夢(mèng)和腰腿酸痛外都有顯著性改善，尤其對(duì)咽疼、咽部不適、咽干、咽燒烤感、異物感、咽堵、痰多、口干改善尤為明顯，表明本藥具有滋陰生津，清熱消炎的明顯作用(見表3)。驗(yàn)證組與對(duì)照組兩組間對(duì)癥候改善無(wú)顯著性差。
表3 鐵笛片對(duì)慢性咽炎治療前后癥狀改變情況(分值) 三、慢性咽炎體征療效分析對(duì)慢性咽炎體征的改善明顯，如對(duì)咽咳血、淋巴顆粒增生、粘膜肥厚的體癥有顯著性改善(P＜0.05)，而對(duì)扁桃體腫大、社跟淋巴組織增生，咽側(cè)索腫改善不明顯。結(jié)果表示本藥的滋陰清熱、生津滋燥的作用優(yōu)于化解痰結(jié)，對(duì)因痰瘀郁阻所致淋巴組織增生療效稍遜(見表4)，驗(yàn)證組與對(duì)照組兩組對(duì)體癥改善無(wú)顯著性差異。
表4 鐵笛片對(duì)慢性咽炎治療前后體征改善情況(分值)
四、慢性喉炎癥候與體征療效分析鐵笛片治療慢性喉炎聲啞、喉疼、干咳、聲帶充血、聲帶活動(dòng)度、粘膜充血等癥候及體征皆有明顯改善。(見表5)表5 鐵笛片對(duì)慢性喉炎癥候體征改變情況(分值) 五、脈舌改變情況鐵笛片治療慢性咽炎后脈改善者29％，舌改善者26％，而對(duì)照藥脈改善者31.5％，舌改善者24.6％，兩組間五顯著性差異(P＞0.05)。
六、療效與病情關(guān)系隨機(jī)對(duì)照，驗(yàn)證組63例，對(duì)照組62例比較，見表6表6 療效與病情關(guān)系
經(jīng)X檢驗(yàn)無(wú)論是鐵笛片或?qū)φ账幍寞熜c病情輕重均我顯著性差異(P＞0.05)。
對(duì)82例含服鐵笛片患者進(jìn)行治療前后血、尿常規(guī)檢測(cè)，以及54例肝、腎功能、25例心電圖檢查，未發(fā)現(xiàn)異常改變，臨床治療過程中亦未發(fā)現(xiàn)過敏及其他不良反應(yīng)，表示本藥服用安全、無(wú)毒副作用。
典型病例例1田某某，女，33歲，工人，主訴間斷性咽痛伴干咳已二年余，并伴咽堵，咽部痰多，異物感，休查，咽粘膜慢性充血，扁桃體I0大，咽后壁有淋巴顆粒增生，咽側(cè)索淋巴組織增生，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。診斷慢性咽炎，虛火上炎。鐵笛片含服，每日四次，每次二片，連服十五日訴咽痛、咽異物感明顯減輕，咽粘膜充血亦明顯減輕，繼服十五天，咽疼、干咳、咽部痰多、異物感基本消失，咽粘膜充血消退，咽部淋巴組織亦明顯縮小。
例2陳某某，男，46歲，干部，訴經(jīng)常性咽痛，咽部不適，咽干伴聲音嘶啞，發(fā)音易疲勞，干咳已一年余，檢查咽粘膜暗紅，淋巴濾泡大，聲帶淡暗紅，邊緣稍鈍，閉合時(shí)有間隙，喉粘膜輕度充血，脈弦細(xì)數(shù)，舌淡紅少苔，診斷慢性咽喉炎虛火上炎，鐵笛片含服，每日四次，每次二片，半月后復(fù)查訴聲啞明顯減輕，檢查咽粘膜充血明顯減輕，聲帶及喉粘膜充血減輕，繼服十五天，咽干，咽不適，咽痛基本消失，聲啞，千咳消失，檢查咽粘膜充血消失，淋巴濾泡明顯縮小，聲帶，喉粘膜充血基本消失，閉合性。
討論鐵笛片是治療慢性咽喉炎的傳統(tǒng)古方，具有滋陰清熱、生津潤(rùn)咽喉，并兼有化痰消結(jié)功用，是四類劑型改進(jìn)的新藥，含服方便，口感好，受患者歡迎，經(jīng)臨床104例慢性咽炎和合并22例慢性喉炎的治療療效觀察，前者總有效率達(dá)91.55％，后者達(dá)90.0％，并與原劑型進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照，兩者相比總有效率相似，但對(duì)慢性咽炎、喉炎治療的顯控率鐵笛片高于對(duì)照藥。
鐵笛片對(duì)慢性咽炎、慢性喉炎各癥候療效顯著，治療前后有明顯改善，具有非常顯著性差異尤其是咽痛，咽部不適，咽干，咽燒灼，聲啞感更為明顯，對(duì)體征的改善一咽充血，淋巴濾泡增生，粘膜肥厚為佳，而對(duì)扁桃體大，舌淋巴增生，咽側(cè)索肥大改變不顯著，表蜜柑內(nèi)本藥主要功用是滋陰清熱，生津潤(rùn)燥，抗菌消炎，故對(duì)慢性咽喉炎主要癥候和特這個(gè)內(nèi)改善明顯。
本藥不但對(duì)慢性咽喉炎的局部癥候和體征有明顯改善作用，而且對(duì)脈舌及辨證有關(guān)癥候亦有改善作用，表明本藥能對(duì)慢性咽喉炎癥候有較佳治療作用，而且能調(diào)整機(jī)體狀態(tài)，使脈舌及辨證癥候向有利方向改變。
治療前后血、尿常規(guī)及肝、腎功能、心電圖的觀察，未發(fā)現(xiàn)治療后有任何異常變化，在治療過程亦未發(fā)現(xiàn)過敏及任何不良反應(yīng)。故本制劑安全可靠，無(wú)毒副作用。
以上觀察表明本藥有明顯改善慢性咽喉炎癥和體征，療效可靠、安全、無(wú)毒副作用，且價(jià)格便宜，服用方便，應(yīng)用于臨床可有較佳經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
權(quán)利要求
1.一種治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片，其特征在于它包括由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑麥 冬30-80重量份玄 參30-80重量份瓜蔞皮30-80重量份訶子肉30-80重量份青 果15-35重量份鳳凰衣3-8重量份桔 梗60-160重量份 浙貝母60-160重量份茯 苓30-80重量份甘 草60-160重量份蔗糖粉250-350重量份 白糊精380-460重量份硬脂酸鎂 5-15重量份以上原料共制成口含片1000片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片，其特征在于它包括由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑麥 冬40-70重量份 玄 參40-70重量份瓜蔞皮40-70重量份 訶子肉40-70重量份青 果20-30重量份 鳳凰衣4-7重量份桔 梗80-140重量份 浙貝母80-140重量份茯 苓40-70重量份 甘 草80-140重量份蔗糖粉280-330重量份 白糊精400-450重量份硬脂酸鎂 8-15重量份以上原料共制成口含片1000片。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片，其特征在于它包括由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑麥 冬55-70重量份 玄 參55-70重量份瓜蔞皮55-70重量份 訶子肉55-70重量份青 果20-30重量份 鳳凰衣5-7重量份桔 梗110-140重量份 浙貝母110-140重量份茯 苓55-70重量份 甘 草110-140重量份蔗糖粉300-330重量份 白糊精400-430重量份硬脂酸鎂 8-12重量份以上原料共制成口含片1000片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片，其特征在于它包括由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑麥 冬65重量份 玄 參65重量份瓜蔞皮65重量份 訶子肉65重量份青 果26重量份 鳳凰衣6.5重量份桔 梗130重量份 浙貝母130重量份茯 苓65重量份 甘 草130重量份蔗糖粉317重量份 白糊精423重量份硬脂酸鎂 10重量份以上原料共制成口含片1000片。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片的制備方法，其特征在于包括如下步驟A、按處方量取各藥材；B、將浙貝母粉碎成粗粉，用滲漉法以70％乙醇作溶劑，浸漬3-6天，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，直至用碘化鉍鉀試劑檢查無(wú)生物堿反應(yīng)為止，回收乙醇至無(wú)醇味，備用；C、取麥冬等9味藥材，加水煎煮2-4次，第一次加水5000-7000毫升煎煮1-3小時(shí)，第2次加水4000-5500毫升煎煮1-2小時(shí)，第三次加水4000-5500煎煮1小時(shí)，合并煎液、過濾，與浙貝母滲漉液混合，濃縮至在70℃相對(duì)密度為1.10～1.25；D、按藥材∶糊精＝7∶4加入糊精，混勻，真空干燥，粉碎；E、加糖粉補(bǔ)至1000重量份，混勻，85％乙醇制粒、干燥和整粒，加1％硬脂酸鎂，混勻、壓片和制成1000片。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片的制備方法，其特征在于包括如下步驟A、按處方量取各藥材；B、將浙貝母粉碎成粗粉，用滲漉法以70％乙醇作溶劑，浸漬4-6天，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，直至用碘化鉍鉀試劑檢查無(wú)生物堿反應(yīng)為止，回收乙醇至無(wú)醇味，備用；C、取麥冬等9味藥材，加水煎煮3次，第一次加水6000-6500毫升煎煮2小時(shí)，第2次加水4800毫升煎煮1.5小時(shí)，第三次加水5000煎煮1小時(shí)，合并煎液、過濾，與浙貝母滲漉液混合，濃縮至在70℃相對(duì)密度為1.10～1.25；D、按藥材∶糊精＝7∶4加入糊精，混勻，真空干燥，粉碎；E、加糖粉補(bǔ)至1000重量份，混勻，85％乙醇制粒、干燥和整粒，加1％硬脂酸鎂，混勻、壓片和制成1000片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療急慢性咽炎及口腔炎癥的口含片，包括由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑麥冬30－80重量份，玄參30－80重量份，瓜蔞皮30－80重量份，訶子肉30－80重量份，青果15－35重量份，鳳凰衣3－8重量份，桔梗60－160重量份，浙貝母60－160重量份，茯苓30－80重量份，甘草60－160重量份，蔗糖粉250－350重量份，白糊精380－460重量份，硬脂酸鎂5－15重量份，以上原料共制成口含片1000片。本發(fā)明的口含片功能與主治為潤(rùn)肺利咽，生津止渴。用于肺熱津傷，咽干口燥，聲音嘶啞，咽喉疼痛。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1602946SQ20041007015
公開日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2004年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月4日
發(fā)明者李明勁 申請(qǐng)人:李明勁