專利名稱：一種治療急慢性咽炎的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療急慢性咽炎的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
咽喉炎是咽部粘膜，粘膜下組織的炎癥，作為臨床多發(fā)病，已嚴(yán)重威脅和影響到人們的身體健康。急性咽炎癥狀特點(diǎn)是咽部紅腫，灼熱疼痛，喉中有堵塞感，吞咽疼痛不利，聲音嘶啞，常有發(fā)熱，惡寒，舌質(zhì)紅，脈多浮數(shù)，這些多是由于患者內(nèi)有郁熱，復(fù)感外邪，內(nèi)外夾攻于咽喉造成的。重者還可能出現(xiàn)全身癥狀，比如畏寒、高熱、頭痛、食欲不振、口干等。慢性咽炎多是由急性咽炎治療不徹底轉(zhuǎn)化而來(lái)，也有因反復(fù)感冒，虛火上炎，灼傷肺陰，薰蒸咽喉所造成的。慢性咽炎主要分以下幾類一個(gè)是慢性單純性咽炎以及慢性肥厚性咽炎，還有萎縮性或干燥性咽炎。癥狀包括咽部繪有各種不適感，發(fā)癢，灼熱感，微痛等，由于分泌物刺激引發(fā)刺激性咳嗽，而且還會(huì)引起中耳炎，鼻竇炎、喉炎、氣管、支氣管炎及肺炎，急性化膿性咽炎，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)l(fā)急性腎炎，風(fēng)濕熱及敗血癥等。主要癥狀特點(diǎn)是咽部異物感，癢而作咳，無(wú)痰，聲音或嘶啞或變調(diào)。導(dǎo)致咽喉炎的因素有多種，病原微生物是急性咽炎的主要致病因素，物理或化學(xué)性刺激，如講話過(guò)多，喜食辛辣、燙熱飲食，煙酒過(guò)度，化學(xué)性氣體、粉塵等空氣污染，均可損傷咽部粘膜上皮和腺體，破壞局部防御體系。氣候、季節(jié)咽素如寒冷可造成咽部粘膜血管收縮，吞噬細(xì)胞數(shù)目減少，局部抵抗力下降；干燥可影響咽部粘液分泌和纖毛蠕動(dòng)，降低對(duì)空氣的清潔、加濕作用，直接對(duì)咽部粘膜造成刺激和損害；冬春季節(jié)氣候變化大，室內(nèi)空氣流通差，也容易引起抵抗力下降和致病微生物入侵。鄰近器官的急、慢性炎癥，也會(huì)沿著粘膜、粘膜下組織、局部淋巴和血液循環(huán)侵犯到咽部，或炎性分泌物反復(fù)刺激咽部，或鼻病呼吸受阻而被迫張口呼吸等，均可導(dǎo)致咽炎。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療急慢性咽炎的藥物組合物，所述藥物組合物包括以下重量組分的有效成分糖皮質(zhì)激素類藥物0.01-1.00％、消炎防腐劑0.01-0.50％、甘草酸類藥物0.02-1.00％。
所述藥物組合物中糖皮質(zhì)激素類藥物為地塞米松及其衍生物、曲安奈德及其衍生物、布地奈德及其衍生物、氫化可的松及其鹽；消炎防腐劑為氯己定或其衍生物；甘草酸炎藥物為甘草酸、甘草酸銨、甘草酸二銨。
優(yōu)選地，所述藥物組合物包括以下重量組分的有效成分糖皮質(zhì)激素類藥物0.05-0.15％、消炎防腐劑0.05-0.10％、甘草酸類藥物0.1-0.3％。
所述藥物組合物是片劑、顆粒劑、口服溶液、噴霧劑、滴鼻劑。
優(yōu)選地，所述藥物組合物是噴霧劑、口含片及滴鼻劑。
所述噴霧劑或滴鼻劑的制備方法如下將醋酸氯己定0.5～1g用300ml蒸餾水溶解，加入5～50g用300ml蒸餾水溶解的吐溫80，攪拌溶解混勻后，再分別加入溶解0.5～1.5g糖皮質(zhì)激素類藥物的水溶液100ml、溶解1～3g甘草酸二銨的水溶液100ml及溶于200ml熱水的5g薄荷腦，超聲混合均勻即可。
所述口含片的制備方法如下糖皮質(zhì)激素類藥物0.4-1.5g，醋酸氯己定0.4-1.5g，甘草酸二銨0.8-2.5g，分別與100g麥芽糖精混勻，過(guò)篩，再加入450g糖粉、過(guò)篩，得到混合粉末；將適量(含片重量的0.5％)薄荷腦溶于150ml無(wú)水乙醇，加入混合粉中混合均勻，烘干，以100ml 60％糖漿或1％HPMC溶液120ml為粘合劑，制軟材并過(guò)篩制粒，整粒壓片，得片重約0.4-1.5g/片的復(fù)方口含片。
地塞米松磷酸鈉(曲安奈德、可的松)是一種糖皮質(zhì)激素類藥物，其作用機(jī)理為(1)抗炎作用糖皮質(zhì)激素減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。(2)抗過(guò)敏、免疫抑制作用防止或抑制細(xì)胞中介的免疫反應(yīng)，延遲性的過(guò)敏反應(yīng)，并減輕原發(fā)免疫反應(yīng)地?cái)U(kuò)展。氯己定為消毒防腐藥，具有相當(dāng)強(qiáng)的廣譜抑菌、殺菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌均有效。對(duì)某些葡萄球菌、變異鏈球菌、唾液鏈球菌、白色念珠菌、大腸桿菌、厭氧丙酸菌呈高度敏感；對(duì)嗜血鏈球菌中等度敏感，對(duì)變形桿菌屬、假單胞菌屬、克雷白桿菌屬和革蘭陰性球菌(如韋永球菌屬)低度敏感。本品吸附在細(xì)菌胞漿膜的滲透屏障，使細(xì)胞內(nèi)容物漏出，低濃度抑制細(xì)菌，高濃度殺滅細(xì)菌。地塞米松磷酸鈉與醋酸氯己定合用能增強(qiáng)抗炎殺菌作用，較快的緩解急慢性咽炎的癥狀。甘草酸二銨具有較強(qiáng)的抗炎以及鎮(zhèn)咳作用，可保護(hù)咽部及支氣管粘膜免受刺激，作用于喉部末梢神經(jīng)以減弱咳嗽，從而達(dá)到止咳效果。而且其中含甘草甜素可以達(dá)到矯味的目的。
本發(fā)明所述治療急慢性咽炎噴霧劑的局部刺激試驗(yàn)選2.5kg健康家兔6只，咽喉部位應(yīng)用該三種噴霧劑。各選取3只一次性大劑量噴于口腔及咽喉部，觀察并記錄24h，72h后局部的反應(yīng)現(xiàn)象。結(jié)果表明用藥24h，72h后均未見發(fā)紅、發(fā)疹、水皰等局部刺激現(xiàn)象，說(shuō)明本制劑沒有急性刺激性；另外各取3只家兔每日口腔及咽喉部位噴3次，連續(xù)噴14d后觀察，依然均未發(fā)見發(fā)紅、發(fā)疹、水皰等局部刺激現(xiàn)象。說(shuō)明該制劑無(wú)慢性累積性刺激反應(yīng)。

具體實(shí)施例方式 以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)例1制備噴霧劑 將醋酸氯己定0.5-1g用300ml蒸餾水溶解，加入5-50g用300ml溶解的吐溫80，攪拌溶解混勻后，再分別加入溶解0.5-1.5g地塞米松磷酸鈉水溶液100ml、溶解1-3g甘草酸二銨的水溶液100ml及溶于200ml熱水的5g薄荷腦，超聲混合均勻即可無(wú)色透明溶液。
實(shí)驗(yàn)例2制備噴霧劑 將醋酸氯己定0.5-1g用300ml蒸餾水溶解，加入5-50g用300ml蒸餾水溶解的吐溫80，攪拌溶解混勻后，再分別加入溶解0.5-1.5g醋酸曲安奈德的水溶液100ml、溶解1-3g甘草酸二銨水溶液100ml及溶于200ml熱水的5g薄荷腦，超聲混合均勻即可得乳白色混懸液。
實(shí)驗(yàn)例3制備噴霧劑 將葡萄糖酸氯己定0.5-1g用300ml蒸餾水溶解，加入5-50g 用300ml溶解的吐溫80，攪拌溶解混勻后，再分別加入溶解0.5-1.5g氫化可的松的水溶液100ml、溶解1-3g甘草酸水溶液100ml及溶于200ml熱水的5g薄荷腦，超聲混合均勻即可得乳白色混懸液。
實(shí)驗(yàn)例4制備口含片 將地塞米松磷酸鈉4-12g，加入100g麥芽糖精混勻，過(guò)篩(1)；醋酸氯己定4-12g，加入甘露醇100g混勻，過(guò)篩(2)；甘草酸二銨8-24g，加入100g麥芽糖精混勻、過(guò)篩(3)；將(1)(2)(3)混合均勻，加入450g糖粉、過(guò)篩，得到混合粉末；將適量(含片重量的0.5％)薄荷腦溶于150ml無(wú)水乙醇，加入混合粉中混合均勻，60℃烘箱干燥1h，以100ml60％糖漿或1％HPMC溶液120ml為粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃干燥2h，16目尼龍篩整粒，加入含片重量0.5％的硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，得1000片，片重約0.8g/片。
實(shí)驗(yàn)例5制備口含片 將醋酸曲安奈德4-12g，加入150g麥芽糖精混勻，過(guò)篩(1)；醋酸氯己定4-12g，加入甘露醇150g混勻，過(guò)篩(2)；甘草酸二銨8-24g，加入150g麥芽糖精混勻、過(guò)篩(3)；將(1)(2)(3)混合均勻，加入350g糖粉、過(guò)篩，得到混合粉末。片重0.5％的薄荷腦溶于150ml無(wú)水乙醇，加入混合粉末中，混合均勻，60℃烘箱干燥1h，以100ml60％糖漿或5％HPMC溶液120ml為粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃干燥2h，16目尼龍篩整粒，加入含片重量0.5％的硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，得1000片，片重約0.8g/片。
動(dòng)物藥效學(xué)研究 實(shí)驗(yàn)一本發(fā)明所述噴霧劑的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用 本發(fā)明所述三種噴霧劑主要用于治療各種急慢性咽炎。藥理研究表明，本發(fā)明所述的三種噴霧劑具有非常好的抗炎作用，鎮(zhèn)咳作用和抗菌作用。
1材料 昆明種小鼠，體重20-24g；SD大鼠和Wistar大鼠，體重(200±20)g，雌雄兼用，均由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
2方法與結(jié)果 2.1本發(fā)明所述三種噴霧劑的抗炎作用 2.1.1大鼠急性炎癥模型的建立及指標(biāo)的檢測(cè) 將40只Wistar大鼠隨機(jī)分為造模組、自然恢復(fù)組、反證組、空白對(duì)照組4組，每組10只。造模組第1-3d上、下午各用15％氨水噴其咽部1次，每次用噴霧器噴3撳。第4d斷尾取血涂片。復(fù)方噴霧劑治療組咽部噴氨水同造模組。第4-7d用喉頭噴霧器給大鼠噴自制中西藥復(fù)方噴霧劑(根據(jù)大與大鼠體表系數(shù)折算)，每日2次，每次2撳。第8d斷尾取血涂片?？瞻讓?duì)照組噴等量蒸餾水。陽(yáng)性對(duì)照組噴等劑量單方的地塞米松磷酸鈉。第4d斷尾取血涂片，各組動(dòng)物取血涂片后，股動(dòng)脈放血處死動(dòng)物后立即取下咽部粘膜及其下組織作切片觀察。各組動(dòng)物處死前斷尾取血涂片測(cè)定血常規(guī)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明通過(guò)咽部組織病理學(xué)檢查，模型組和空白對(duì)照組大鼠咽組織的粘膜上皮外層角質(zhì)化，部分脫落，粘膜上皮層明顯增生，粘膜下層薄，部分粘液腺上皮層明顯增生，與固有膜無(wú)明顯分界線，固有膜內(nèi)的小血管擴(kuò)張、充血、水腫，固有膜區(qū)域與粘液腺間有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。與臨床急性咽炎的病理表現(xiàn)基本一致，模型比較成功。
復(fù)方噴霧劑治療組動(dòng)物咽部組織基本接近正常，咽部組織上皮增生不明顯，基本未見充血現(xiàn)象，血管數(shù)量較少炎細(xì)胞浸潤(rùn)以輕度為主；陽(yáng)性對(duì)照組仍有部分動(dòng)物肉眼可見輕度慢性充血、粘膜光澤度欠佳，分泌物較多。咽部組織上皮增生較輕，固有層內(nèi)充血輕，而管內(nèi)有少部分炎細(xì)胞浸潤(rùn)，極少數(shù)動(dòng)物固有層內(nèi)有纖維增生現(xiàn)象，其余未見明顯病變?？梢姀?fù)方噴霧劑組相比單方組具有更好的抗炎協(xié)同作用。2.2對(duì)棉球誘發(fā)大鼠肉芽組織增生的影響 取雄性SD大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只。即生理鹽水對(duì)照組、本發(fā)明所述的三種噴霧劑所形成的3個(gè)治療組、地塞米松磷酸鈉對(duì)照組。在無(wú)菌條件下，于大鼠背部切口，皮下植入一重約20mg的消毒棉球，縫合切口，局部涂12.5×105U/L的卡那霉素。從埋藏棉球的當(dāng)天起，每日于棉球外部皮膚處各組噴等量(0.5ml)的生理鹽水、本發(fā)明所述三種噴霧劑、陽(yáng)性對(duì)照液，每日3次，連用10d。第10后脫頸椎處死，取出棉球在60℃烘干，稱重，減去棉球的重量即為肉芽的增重(結(jié)果見表1)。
表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明所述的三種噴霧劑能顯著抑制埋藏棉球誘發(fā)的大鼠肉芽腫。陽(yáng)性對(duì)照地塞米松磷酸鈉對(duì)埋藏棉球誘發(fā)的大鼠肉芽腫也有抑制作用，但抑制率明顯低于本發(fā)明所述的三種噴霧劑。說(shuō)明本發(fā)明所述三種復(fù)方噴霧劑對(duì)埋藏棉球誘發(fā)的大鼠肉芽腫有獨(dú)特的治療效果，療效顯著優(yōu)于單用地塞米松磷酸鈉組。
表l本發(fā)明所述三種噴霧劑對(duì)埋藏棉球誘發(fā)大鼠肉芽腫的影響(X±s，n＝10)
2.3抗菌性能測(cè)試 2.3.1抑菌率的測(cè)定 稱取6份經(jīng)滅菌處理后的含氯己定成分的復(fù)方噴霧劑配制成分別為200、400、800、1000、1200μg/ml懸浮液，加入到含有一定菌量的培養(yǎng)液中，然后在37℃時(shí)振蕩培養(yǎng)24h，各試管搖勻后，分別取出培養(yǎng)后的混合液100μL加到酶標(biāo)反應(yīng)板上，于酶標(biāo)測(cè)定儀570nm波長(zhǎng)處測(cè)定OD值，計(jì)算細(xì)菌的抑菌率，結(jié)果見表2。
存活率％＝OD570(加藥液后)/OD570(不加藥液) 抑菌率％＝1-存活率％ 表2不同濃度氯己定抑菌率
結(jié)果表明隨著氯己定濃度的增加，抗菌能力增強(qiáng)。
2.3.2抑菌環(huán)試驗(yàn) 將E.coli(ATCC25922)、S.aureus(ATCC25923)用肉湯培養(yǎng)基在37℃培養(yǎng)24h，制成菌懸液待用，營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基傾注平板，凝固，用無(wú)菌吸管各取0.5mL菌懸液注入冷至45℃左右的瓊脂培養(yǎng)基150mL中，使菌懸液在融化的瓊脂培養(yǎng)基中充分均勻分散。接著注入到已經(jīng)凝固、均勻的低層瓊脂培養(yǎng)基上，立即旋轉(zhuǎn)搖勻，待其自然冷凝后備用。將取出已經(jīng)滅菌的噴霧劑100μL輕輕滴在培養(yǎng)基上，37℃培養(yǎng)24h，觀測(cè)其抑菌環(huán)并拍照。
結(jié)果表明復(fù)方噴霧劑(含氯己定濃度1000μg/ml)液滴周圍有明顯的抑菌環(huán)。
2.3鎮(zhèn)咳作用研究 2.3.1咳嗽動(dòng)物模型的建立與篩選 以氨水引咳建立動(dòng)物咳嗽模型篩選合格小鼠，用超聲霧化器氣霧氨水引起小鼠咳嗽。用多道生理信號(hào)采集系統(tǒng)Rm6240記錄咳嗽次數(shù)。具體操作為將昆明種小鼠放入橫放的廣口瓶?jī)?nèi)，瓶口用打兩孔的橡膠塞塞緊，其中一個(gè)孔中的軟管連接超聲霧化器，另一孔中軟管連接生理記錄儀。加緊連接霧化器的夾子，記錄正常的呼吸波10s，而后打開夾子，同時(shí)打開霧化器，噴霧4mol/L氨水30s，然后迅速夾緊兩個(gè)夾子，關(guān)閉霧化器，記錄3min的呼吸波，記錄3min內(nèi)小鼠咳嗽次數(shù)。3min內(nèi)咳嗽次數(shù)為15-30次為成功建模的小鼠。
2.3.2動(dòng)物分組與給藥 取20g-24g成功建模小鼠40只，雄雌兼用。按咳嗽次數(shù)和性別分層隨機(jī)分成4組，分別腹腔注射生理鹽水以及含甘草酸二銨濃度分別為0.0625％、0.125％、0.25％的復(fù)方噴霧劑，20min后，氨水引咳，記錄3min內(nèi)咳嗽次數(shù)。
2.3.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用X±s表示，組間差異用t檢驗(yàn)，結(jié)果見表3。
表3不同甘草酸二銨濃度的噴霧劑鎮(zhèn)咳效果
結(jié)果甘草酸二銨各組小鼠咳嗽次數(shù)較生理鹽水組明顯減少(p≤≤0.01)，甘草酸二銨各組組間比較均具有明顯差異(P≤0.01)。結(jié)論含一定濃度的甘草酸二銨復(fù)方噴霧劑具有明顯的鎮(zhèn)咳作用。當(dāng)甘草酸二銨濃度達(dá)到0.25％時(shí)，鎮(zhèn)咳效果較好。
3討論 實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明所述三種復(fù)方噴霧劑具有顯著的抗炎作用，能對(duì)抗模型動(dòng)物的咽炎癥狀，且與陽(yáng)性對(duì)照組相比具有顯著性差異(p＜0.05)。抑菌試驗(yàn)表明，不同濃度復(fù)方噴霧劑對(duì)E.coli及S.aureus的抑制效果均較好，在氯己定濃度為1000μg/ml時(shí)達(dá)到基本達(dá)到最大抑菌濃度，與1200μg/ml時(shí)的抑菌效果相當(dāng)(p＞0.05)。鎮(zhèn)咳作用研究表明，當(dāng)甘草酸二銨濃度達(dá)到0.25％時(shí)，鎮(zhèn)咳效果較好。
權(quán)利要求
1.一種治療急慢性咽炎的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括以下重量組分的有效成分糖皮質(zhì)激素類藥物0.01-1.00％、消炎防腐劑0.01-0.50％、甘草酸類藥物0.02-1.00％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中糖皮質(zhì)激素類藥物為地塞米松或其衍生物、曲安奈德或其衍生物、布地奈德或其衍生物、氫化可的松或其衍生物；消炎防腐劑為氯己定或其衍生物；甘草酸類藥物為甘草酸、甘草酸銨、甘草酸二銨。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括以下重量組分的有效成分糖皮質(zhì)激素類藥物0.05-0.15％、消炎防腐劑0.05-0.10％、甘草酸類藥物0.1-0.3％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是片劑、顆粒劑、口服溶液、噴霧劑、滴鼻劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是噴霧劑、口含片及滴鼻劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述噴霧劑或滴鼻劑的制備方法如下將醋酸氯己定0.5～1g用300ml蒸餾水溶解，加入5～50g用300ml蒸餾水溶解的吐溫80，攪拌溶解混勻后，再分別加入溶解0.5～1.5g糖皮質(zhì)激素類藥物的水溶液100ml、溶解1～3g甘草酸二銨的水溶液100ml及溶于200ml熱水的5g薄荷腦，超聲混合均勻即可。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述口含片的制備方法如下糖皮質(zhì)激素類藥物0.4-1.5g，醋酸氯己定0.4-1.5g，甘草酸二銨0.8-2.5g，分別與100g麥芽糖精混勻，過(guò)篩，再加入450g糖粉、過(guò)篩，得到混合粉末；將適量(含片重量的0.5％)薄荷腦溶于150ml無(wú)水乙醇，加入混合粉中混合均勻，烘干，以100ml 60％糖漿或1％HPMC溶液120ml為粘合劑，制軟材并過(guò)篩制粒，整粒壓片，得片重約0.4-1.5g/片的復(fù)方口含片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療急慢性咽炎的藥物組合物及其制備方法，所述藥物組合物，由糖皮質(zhì)激素類藥、消炎殺菌作用的消炎防腐劑、具有抗炎抗過(guò)敏及止咳作用的甘草酸類中藥及薄荷腦等組成。其特征在于糖皮質(zhì)激素類藥0.05-0.5％、消炎防腐劑0.015-0.15％、甘草酸類中藥0.05-0.5％。涉及的劑型是噴霧劑、滴鼻劑、口服溶液劑、口含片以及顆粒劑等，優(yōu)選噴霧劑或滴鼻劑或口含片。其中噴霧劑的制備方法是將表面活性劑用蒸餾水溶解、滴加適量吐溫80，攪拌溶解后，再分別加入糖皮質(zhì)激素類藥物水溶液、甘草酸類水溶液及適量薄荷腦的水溶液，超聲混合均勻即可。這種治療急慢性咽炎的中西藥復(fù)方噴霧劑或滴鼻劑，組方科學(xué)、使用方便、局部藥物濃度高、臨床療效確切。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101757629SQ20101010842
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日
發(fā)明者張福成, 吳燕, 徐榮 申請(qǐng)人:張福成, 吳燕, 徐榮