專利名稱：芳香硝基化合物在制備治療艾滋病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一般藥物治療領(lǐng)域。更具體的是，本發(fā)明涉及一種芳香硝基化合物在抗艾滋病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
艾滋病(Acquired Immuno-deficiency Syndrome，AIDS，獲得性免疫缺損綜合癥，簡(jiǎn)稱艾滋病)是當(dāng)今世界主要威脅人類健康的不可根治的致死疾病之一。導(dǎo)致艾滋病的病原體即人類免疫缺損病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)，1983年獲得分離確證，有兩種亞型HIV-1和HIV-2，若干變異株。HIV繁殖過程大致可分為步驟吸附、穿入、脫殼、早期蛋白合成、病毒基因組核酸的復(fù)制、晚期蛋白合成、核殼體裝配、病毒體成熟、釋放等。從理論上說，上述過程中的每一個(gè)步驟都能作為篩選抗HIV藥物的靶點(diǎn)。并且每一步驟都發(fā)現(xiàn)了許多相應(yīng)的抑制劑，不同類型的化合物被相繼研究和用于抗艾滋病病毒。然而其中病毒基因組核酸的復(fù)制和蛋白質(zhì)的合成是HIV繁殖最關(guān)鍵的步驟，且需要有某些特異性酶的參與，故抗HIV藥物的研制熱點(diǎn)主要集中在尋找這些特異性酶的抑制劑方面，包括逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑(它抑制HIV從mRNA轉(zhuǎn)錄DNA)，蛋白質(zhì)合成酶抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)因子(TAT)抑制劑等。全世界已對(duì)約20000個(gè)化合物進(jìn)行了抗HIV的研究，目前已成功地研制出了逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑等抗HIV藥物。如逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(AZT，DDC，DDI，D4T，3TC，Nevirapine，Delavirdine，Efavinavir)和蛋白酶抑制劑(Sequanavir，Ritonavir，Indinavir，Nelfinavir，Amprenavir)，雖然被批準(zhǔn)用于臨床，客觀上延長(zhǎng)了艾滋病患者的生命，但同時(shí)又帶來了嚴(yán)重的毒副作用如骨髓抑制和健忘等以及更嚴(yán)重的導(dǎo)致耐藥性病毒株的出現(xiàn)。
因而臨床上急需研制出具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的新類型抗HIV病毒的新藥物。
核殼蛋白p7抑制劑是與常用抗艾滋病藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理不同的新型抗HIV病毒藥物。其作用原理為HIV核殼蛋白7(nucleocapside protein 7，NCp7)來源于水解pr55gag前體多聚蛋白，由于它具有的鋅指結(jié)構(gòu)，成為一個(gè)在病毒復(fù)制中來源于病毒本身的靶點(diǎn)。這個(gè)鋅指位于成熟的核殼蛋白，pr55gag和pr160gag-pol前體蛋白中。成熟的病毒顆粒中含有大約2000個(gè)和病毒RNA結(jié)合的NCp7分子，NCp7形成了病毒的核殼。除了Spumvirus沒有鋅指結(jié)構(gòu)外，所有的逆轉(zhuǎn)錄病毒都具有極其保守的Cys-Xaa2-Cys-Xaa2-Hys-Xaa4-Cys(CCHC)鋅指結(jié)構(gòu)，完整的鋅指結(jié)構(gòu)是病毒保持感染性所必須的。和鋅絡(luò)合的任何一個(gè)氨基酸殘基發(fā)生突變，都會(huì)導(dǎo)致NCp7功能和HIV感染性的丟失。用不同種類的鋅指抑制劑在體外做了三年的實(shí)驗(yàn)，也未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生耐藥的病毒株。因而，NCp7提供了一個(gè)HIV復(fù)制環(huán)節(jié)上的非常關(guān)鍵和不可突變的靶點(diǎn)。
現(xiàn)已開發(fā)了很多的NCp7抑制劑。3-亞硝基苯甲酰胺是發(fā)現(xiàn)最早的化合物，是直接作用于NCp7鋅指結(jié)構(gòu)，具有直接殺滅病毒作用的小分子化合物。Disulfide-based 2’2-dithiobis(benzamide)dsulfides(DIBA)是第二個(gè)被發(fā)現(xiàn)的鋅指結(jié)構(gòu)抑制劑。DIBA也是一個(gè)小分子化合物，治療指數(shù)為5-10。DIBA類化合物可以在多個(gè)環(huán)節(jié)上抑制病毒復(fù)制，而且可以直接殺滅病毒(EC50是納摩爾級(jí))?？梢砸种萍毙云?，慢性期和潛伏期病毒；可以抑制多個(gè)HIV-1，HIV2和SIV病毒分離株，在慢性感染7-30天的人巨嗜細(xì)胞中，DIBA可以使病毒感染性丟失，這些感染性丟失的病毒，在沒有抑制劑的情況下，需要經(jīng)過很長(zhǎng)時(shí)間的培養(yǎng)才能從新恢復(fù)病毒的感染性。帶有二硫鍵的化合物還有cyclic 2’2dithiobisbenzamide(SRS-SB3)，dithianes和isothiazolone(PD-16B74)。PD-161374是Parke-Davis公司研究開發(fā)的一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)抑制劑，已經(jīng)進(jìn)行了一期臨床實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)過程發(fā)現(xiàn)毒性太大而終止。上面提到的二硫化合物經(jīng)過修飾反應(yīng)生成了一系列thioester和pyridniolkanoyl derivatized thioesters(PATES)，Tioesters和PATES類化合物在轉(zhuǎn)基因小鼠模型上研究有強(qiáng)大的抗HIV活性。Tioester口服可以利用，抗病毒活性與indinavir一樣，但毒副作用比它小的多。
芳香硝基化合物作為核殼蛋白p7抑制劑，在抗艾滋病藥物中的應(yīng)用還未在任何出版物中公開。芳香硝基化合物的制備已在US 5464871中公開。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了芳香硝基化合物在制備治療艾滋病藥物中的應(yīng)用，該應(yīng)用的特征是單獨(dú)給予芳香硝基化合物或其藥學(xué)上可接受形式的組合物，或與常用抗艾滋病藥物合并給藥，芳香硝基化合物的給藥量達(dá)到足以有效地抑制或退行艾滋病病毒生長(zhǎng)的作用，其中芳香硝基化合物具有下列通式結(jié)構(gòu)式 或其藥學(xué)上可接受形式的組合物，其中R1，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫基、羥基、鹵素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基。其中一個(gè)特別優(yōu)選的化合物為4-碘-3-硝基苯甲酰胺(I-NO2BA)。
芳香硝基化合物在制備治療艾滋病藥物中的應(yīng)用是基于其對(duì)HIV核殼蛋白P7(NCp7)的抑制作用。HIV核殼蛋白P7(NCp7)的鋅指結(jié)構(gòu)，從生物學(xué)上講，鋅指結(jié)構(gòu)在感染期和病毒復(fù)制的合成期都是必須的；從化學(xué)上講，這些鋅指結(jié)構(gòu)具有親核性，易于親電基團(tuán)攻擊而發(fā)生化學(xué)改變，這種性質(zhì)表明鋅指結(jié)構(gòu)作為靶點(diǎn)的合理性。此外，三個(gè)半胱氨酸和一個(gè)組氨酸(CCHC)組成的與鋅結(jié)合的鋅指結(jié)構(gòu)是絕對(duì)保守的。這說明這個(gè)結(jié)構(gòu)突變的能力是非常有限的。因而如果鋅指結(jié)構(gòu)發(fā)生突變，使HIV產(chǎn)生耐藥。假如發(fā)生這種情況，那么，其鋅指結(jié)構(gòu)本身的突變，就會(huì)使病毒復(fù)制能力下降。選擇NCp7和它的鋅指結(jié)構(gòu)作為抗病毒的靶點(diǎn)是非常關(guān)鍵而且也是非常新穎的。其后，對(duì)其性質(zhì)的進(jìn)一步了解，使開發(fā)芳香硝基化合物得到進(jìn)一步保證。
逆轉(zhuǎn)錄病毒的鋅指結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是它的絡(luò)合殘基(三個(gè)cys和一個(gè)His)和由cys-x2-cys-x4-his-x4-cys(CCHC)序列構(gòu)成的空間絕對(duì)保守性。除了Spumaretrovirus在它的NCp7結(jié)構(gòu)中沒有鋅指結(jié)構(gòu)外，在其它的逆轉(zhuǎn)錄病毒中，它都是非常保守的。研究已經(jīng)清楚的證明，把CCHC之中任何一個(gè)突變成其他氨基酸殘基都會(huì)導(dǎo)致生成的病毒沒有感染性，包括將逆轉(zhuǎn)錄病毒的CCHC序列轉(zhuǎn)變成真核細(xì)胞典型的CCCC或者CCHH鋅指結(jié)構(gòu)。因此，由此看出，逆轉(zhuǎn)錄病毒的CCHC是不允許突變的。
逆轉(zhuǎn)錄病毒編碼的NCp7蛋白的鋅指結(jié)構(gòu)來自于gag基因。對(duì)于HIV-1來說，NCp7鋅指結(jié)構(gòu)位于Gag(Pr55gag)的C末端以及Gag-Pol(Pr160gag-pol)前體多肽比較中心的位置。HIV-1前病毒DNA整合進(jìn)宿主細(xì)胞DNA后(圖8-3)，全長(zhǎng)病毒RNA轉(zhuǎn)錄體產(chǎn)生，被翻譯成Pr55gag和Pr160gag-pol前體多聚蛋白。作為前體多聚蛋白的組分，逆轉(zhuǎn)錄病毒的鋅指結(jié)構(gòu)在正確選擇全長(zhǎng)的基因組分RNA，包裝成為新病毒顆粒的過程中起著重要作用。RNA前體復(fù)合物在細(xì)胞摸內(nèi)表面聚合，前病毒顆粒(不成熟，還不具有感染性)就會(huì)產(chǎn)生。
伴隨著宿主細(xì)胞產(chǎn)生不成熟的前病毒顆粒，Pr160gag-pol形成二聚體，HIV-1蛋白酶自動(dòng)從前體蛋白切割分離出來，繼續(xù)把前體加工成成熟蛋白和有活性的病毒酶。作為成熟病毒顆粒的組分，成熟的NCp7蛋白的CCHC逆轉(zhuǎn)錄病毒鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)繼續(xù)參與HIV-1的復(fù)制循環(huán)。HIV吸附以及和靶細(xì)胞融合后，逆轉(zhuǎn)錄的鋅指結(jié)構(gòu)參與其后的轉(zhuǎn)錄啟始，模板轉(zhuǎn)換以及延長(zhǎng)。另外在前病毒DNA轉(zhuǎn)運(yùn)入核的過程中，NCp7還有保護(hù)DNA的作用。這也說明，在新一輪病毒感染時(shí)，NCp7也是必須的。因而，這個(gè)逆轉(zhuǎn)錄病毒鋅指結(jié)構(gòu)在病毒復(fù)制過程中的多個(gè)階段都扮演著重要的作用。逆轉(zhuǎn)錄鋅指結(jié)構(gòu)在病毒復(fù)制中重要性以及它突變后病毒感染能力的喪失，都說明逆轉(zhuǎn)錄病毒鋅指結(jié)構(gòu)保持完整的重要性。HIV復(fù)制依靠逆轉(zhuǎn)錄病毒鋅指結(jié)構(gòu)的忠實(shí)性說明這個(gè)部位是HIV病毒一個(gè)極其脆弱的位點(diǎn)。
芳香硝基化合物作為核殼蛋白p7抑制劑，在單用抗艾滋病病毒試驗(yàn)中顯示了較強(qiáng)的病毒生長(zhǎng)抑制活性。
但是，發(fā)明安全有效和使用方便的芳香硝基化合物合并常用抗艾滋病藥的方案，能協(xié)同抑制和/禁止艾滋病病毒的繁殖和生長(zhǎng)，從而達(dá)到更佳的抗艾滋病效果是本發(fā)明的另一目的。
在當(dāng)今的艾滋病治療方案中，比較流行的是“雞尾酒療法”，即幾種抗艾滋病藥物的聯(lián)合用藥，只要他們之間不產(chǎn)生拮抗作用，就是比較可行的治療方案。本發(fā)明中與芳香硝基化合物合并使用的常用抗艾滋病藥包括逆轉(zhuǎn)錄酶類和蛋白酶類抗艾滋病藥物，這些藥物都是已知的，并且在臨床上有應(yīng)用，這些藥物包括拉米夫定、齊多夫定、去羥肌苷、司他夫定、阿巴卡韋、奈韋拉平、依非韋倫、茚地那非、利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋等。本發(fā)明中，齊多夫定(AZT)是優(yōu)選的合并用藥抗艾滋病藥物。
本發(fā)明還提供在艾滋病治療中合并芳香硝基化合物以及常用抗艾滋病藥給藥的方式，可以同時(shí)、分別或按順序使用。
本發(fā)明進(jìn)一步的一個(gè)方面是提供了治療哺乳動(dòng)物(包括人類)艾滋病治療的方法，其包括單獨(dú)給予芳香硝基化合物以及合并常用抗艾滋病藥物，其中給予芳香硝基化合物的量，達(dá)到足以有效地抑制或退行艾滋病毒的生長(zhǎng)。
本發(fā)明所稱“協(xié)同抗艾滋病作用”是指抑制艾滋病毒的生長(zhǎng)，其包括合并給與哺乳動(dòng)物有效量的芳香硝基化合物以及常用抗艾滋病藥物。
本發(fā)明所稱“給藥”是指口服或/和非胃腸道給藥方式?！胺俏改c道”是指靜脈，皮下以及肌肉內(nèi)給藥。在本發(fā)明中芳香硝基化合物可以單獨(dú)或與常用抗艾滋病藥物同時(shí)給藥，或者也可以任意的順序，依次給與這些化合物。比較可取的做法是根據(jù)以下因素對(duì)實(shí)際中所采用的方法以及給藥的順序進(jìn)行適當(dāng)變化，這些因素包括所應(yīng)用的芳香硝基化合物的可以含有能增加其溶解度的藥學(xué)上可接受的載體、溶劑和賦形物的特定配方，所應(yīng)用的常用抗艾滋病藥物的特定配方，所治療的特定艾滋病模型以及所治療的特定宿主。
使用芳香硝基化合物藥學(xué)上可接受形式的組合物。該組合物含有能增加藥物溶解度的藥學(xué)上可接受的載體、溶劑和賦形物。
在本發(fā)明的應(yīng)用中，其中給與芳香硝基化合物的量，達(dá)到足以有效地抑制或退行艾滋病病毒的生長(zhǎng)。
本發(fā)明的芳香硝基化合物可以采用美國(guó)專利5464871公開的方法制備得到。


4-碘-3-硝基苯甲酰胺(I-NO2BA)合并齊多夫定(AZT)抗HIV活性。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例列舉了本發(fā)明的特征，它將說明但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1制劑1.膠囊每1000粒用量主藥150g乳糖80g預(yù)膠化淀粉 65g7％PVP或淀粉漿或HPMC適量低取代羥丙基纖維素 18g微粉硅膠2.0g主藥研細(xì)過篩后與乳糖、預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入粘合劑溶液制成軟材，制粒，濕顆粒干燥。整粒后加入處方中其余組分混勻，裝膠囊即可。
2.注射劑按下列配方制備注射劑(1000ml)按1000ml計(jì)主藥10gPEG400 400ml乙醇100生理鹽水加至1000ml按處方配制PEG400乙醇溶劑，主藥加入該溶劑中，加熱使溶解，分裝，滅菌后即得。
實(shí)施例24-碘-3-硝基苯甲酰胺對(duì)人單核/巨噬細(xì)胞中HIV復(fù)制的抑制作用在單核/巨噬細(xì)胞體系中，用HIV-1ADA和HIV-1Ba-L嗜單核細(xì)胞病毒株，檢測(cè)4-碘-3-硝基苯甲酰胺抗病毒活性。4-碘-3-硝基苯甲酰胺可以有效地抑制HIV-1在單核/巨噬細(xì)胞中的復(fù)制，對(duì)HIV-1ADA毒株的抑制EC50為2-10uM，對(duì)HIV-1Ba-1的EC50為0.3-10uM，在高達(dá)200uM的濃度下也未觀察到細(xì)胞毒性，說明本品是安全有效的。
每一株病毒分為三組，感染病毒的細(xì)胞兩組，不感染病毒細(xì)胞一組。感染病毒的兩組一組用藥一組不用藥，用來測(cè)定藥物作用的EC50。不感染病毒的用藥，用來測(cè)定藥物對(duì)細(xì)胞的IC50。
分離人單核/巨噬細(xì)胞，將分離的單核/巨噬細(xì)胞稀釋成1×104個(gè)/ml，加入96孔板，每空1000個(gè)細(xì)胞/100ul，藥物分8個(gè)濃度，每個(gè)濃度3個(gè)復(fù)孔，用MOI為1∶10的病毒感染，同時(shí)加入藥物，培養(yǎng)7天，要定量PCR測(cè)定p24的量，根據(jù)測(cè)定的結(jié)果繪制劑量反應(yīng)曲線，得出EC50和IC50。
4-碘-3-硝基苯甲酰胺可以有效地抑制HIV-1在單核/巨噬細(xì)胞中的復(fù)制，對(duì)HIV-1ADA毒株的抑制EC50是2-10uM，對(duì)HIV-1Ba-1的EC50是0.3-10uM，在高達(dá)200uM的濃度下也未觀察到細(xì)胞毒性。說明本品對(duì)人單核/巨噬細(xì)胞中HIV復(fù)制有顯著抑制作用，并且安全。(結(jié)果見表1)。
表14-碘-3-硝基苯甲酰胺抗HIV-1研究(宿主為人巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞)

實(shí)施例34-碘-3-硝基苯甲酰胺(I-NO2BA)合并齊多夫定(AZT)對(duì)HIV復(fù)制的抑制作用在單核/巨噬細(xì)胞體系中，用HIV-1ADA嗜單核細(xì)胞病毒株，檢測(cè)4-碘-3-硝基苯甲酰胺合并AZT的抗病毒活性。4-碘-3-硝基苯甲酰胺合并AZT可以加強(qiáng)4-碘-3-硝基苯甲酰胺抑制HIV-1在單核/巨噬細(xì)胞中的復(fù)制，這說明4-碘-3-硝基苯甲酰胺合并AZT的作用是協(xié)同作用，而不是拮抗作用。
試驗(yàn)分為三組，AZT一組，4-碘-3-硝基苯甲酰胺一組，合并用藥一組。分離人單核/巨噬細(xì)胞，將分離的單核/巨噬細(xì)胞稀釋成1×104個(gè)/ml，加入96孔板，每空1000個(gè)細(xì)胞/100ul，AZT藥物濃度是沒有作用的0.01nm/ml，4-碘-3-硝基苯甲酰胺分為5個(gè)濃度，0.01，0.1，1.0，10，100um分5個(gè)濃度，每個(gè)濃度3個(gè)復(fù)孔。另設(shè)空白為對(duì)照，用MOI為1∶10的病毒感染，同時(shí)加入藥物，培養(yǎng)7天，要定量PCR測(cè)定p24的量，根據(jù)測(cè)定的結(jié)果繪制劑量反應(yīng)曲線(見圖1)。
為了解4-碘-3-硝基苯甲酰胺與常用抗艾滋病藥物合并使用時(shí)的相互作用，就選擇了治療AIDS最常用藥物AZT，在體外觀察它們聯(lián)合使用抗HIV的活性。這種試驗(yàn)要求在細(xì)胞水平上來檢測(cè)它們的抗病毒活性。此外合并試驗(yàn)還要確定它們各自的EC50，在試驗(yàn)中藥物濃度的選擇一定要涵蓋它們的EC50，試驗(yàn)結(jié)果要通過統(tǒng)計(jì)分析來得出它們是相加，協(xié)同還是拮抗作用。
4-碘-3-硝基苯甲酰胺具有抗腫瘤活性，因此任何抗病毒活性分析必須使用新鮮的人單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)。因此，典型的用腫瘤細(xì)胞系所作的合并試驗(yàn)不能進(jìn)行。雖然有這樣的困難，我們?nèi)匀慌L試用人新鮮的單核/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)做了4-碘-3-硝基苯甲酰胺和AZT的聯(lián)合治療。眾所周知，每次細(xì)胞培養(yǎng)都有一定的可變性，因而藥物的EC50也會(huì)隨著細(xì)胞的不同而變化。因此，基于以上情況，我們將一般的合并治療方案進(jìn)行了修改，AZT濃度的選擇不是選擇它的EC50，而是選用沒有抗病毒活性的濃度(10E-11M)，而4-碘-3-硝基苯甲酰胺的濃度包含了EC50。合并治療的結(jié)果見附圖，從圖中可以看出，二者在4-碘-3-硝基苯甲酰胺的0.1-100uM之間具有協(xié)同作用。因而，這個(gè)改進(jìn)的合并研究說明了4-碘-3-硝基苯甲酰胺可以和常用抗艾滋病藥物合并用于抗艾滋病。
權(quán)利要求
1.芳香硝基化合物在制備治療艾滋病藥物中的應(yīng)用，其中芳香硝基化合物具有下列通式結(jié)構(gòu)式 或藥學(xué)上可接受形式的組合物，其中R1，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫基、羥基、鹵素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的芳香硝基化合物為4-碘-3-硝基苯甲酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中給予芳香硝基化合物的途徑為口服或/和非胃腸道給藥方式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中芳香硝基化合物藥學(xué)上可接受形式的組合物，其特征在于含有能增加藥物溶解度的藥學(xué)上可接受的載體、溶劑或賦形物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中給予芳香硝基化合物可以單獨(dú)進(jìn)行或在給予常用抗艾滋病藥物同時(shí)、分別或按順序進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中給予芳香硝基化合物是在給予常用抗艾滋病藥物同時(shí)、分別或按順序進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中給予芳香硝基化合物的量，達(dá)到足以有效地抑制或退行艾滋病病毒的生長(zhǎng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中常用抗艾滋病藥物是指拉米夫定、齊多夫定、去羥肌苷、司他夫定、阿巴卡韋、奈韋拉平、依非韋倫、茚地那非、利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋等。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中優(yōu)選的常用抗艾滋病藥物為齊多夫定。
全文摘要
本發(fā)明涉及芳香硝基化合物在制藥領(lǐng)域的新用途。特別是芳香硝基化合物在制備治療艾滋病藥物中的應(yīng)用。芳香硝基化合物單用或合并常用抗艾滋病藥物有效地抑制或殺死艾滋病毒。本發(fā)明的物質(zhì)藥理作用強(qiáng)，采用常規(guī)藥物制備方法，即可制得藥學(xué)上可接受形式的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/275GK1768733SQ20041006771
公開日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2004年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月2日
發(fā)明者婁實(shí), 萬維勤, 狄平平, 趙新永, 曹新 申請(qǐng)人:上海富?？粕晁帢I(yè)有限公司