專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療早泄的外用中藥制劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療早泄的藥物組合物，具體涉及一種以中草藥為原料制備的外用中藥制劑，本發(fā)明還涉及該藥物的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
男性性功能障礙包括勃起功能障礙、射精功能障礙、性高潮障礙和性欲減退，而早泄是一種顯著影響性生活質(zhì)量的最常見(jiàn)的射精障礙疾病，大概35％-70％的男性曾患有不同程度的早泄。目前關(guān)于早泄的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，其發(fā)病原因可分為心理性和器質(zhì)性。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)大腦中樞中五羥色胺再吸收增加是導(dǎo)致早泄的器質(zhì)性病因之一，試用五羥色胺再吸收抑制劑如百憂(yōu)解、左洛復(fù)等取得了一定療效，但是難免存在不同程度的全身性副作用。
近年來(lái)研究表明原發(fā)性早泄患者的陰莖感覺(jué)閾值比正常人明顯降低，特別是陰莖龜頭部的感覺(jué)比正常人過(guò)于敏感。同時(shí)通過(guò)對(duì)陰莖背神經(jīng)感覺(jué)誘發(fā)電位(Dorsalnerve sensory evoked potential，DNSEP)及陰莖龜頭感覺(jué)誘發(fā)電位(Glans penissensory evoked potential，GPSEP)的測(cè)定發(fā)現(xiàn)早泄患者的陰莖龜頭感覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期較正長(zhǎng)人明顯縮短，而陰莖龜頭感覺(jué)誘發(fā)電位振幅教正常人明顯增高，說(shuō)明早泄患者的陰莖感覺(jué)神經(jīng)興奮性增高，特別是陰莖龜頭感覺(jué)神經(jīng)興奮性過(guò)高導(dǎo)致性交時(shí)射精反射易化，是早泄的主要病因。針對(duì)該病因使用提高陰莖局部感覺(jué)閾值的麻醉藥物，如利多卡因、達(dá)克羅寧，以及外涂軟膏劑(SS-cream)可以提高陰莖感覺(jué)閾值或降低陰莖感覺(jué)神經(jīng)興奮性而延長(zhǎng)射精潛伏期，國(guó)內(nèi)辛鐘成等通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)了局部使用改良SS-霜(Re-SS)后電刺激陰莖龜頭脊髓體感誘發(fā)電位(SSEP)潛伏期顯著延長(zhǎng)。
以上證實(shí)五羥色胺再吸收抑制劑以及外用類(lèi)麻醉藥物對(duì)早泄均具有一定療效，但五羥色胺再吸收抑制劑的中樞性抑制作用對(duì)于性欲和性功能也有不同程度的影響，外用類(lèi)麻醉藥物有毒性，其安全性和有效性有待于進(jìn)一步研究，而且值得重視的是早泄最終會(huì)帶來(lái)對(duì)勃起功能和性欲的影響，以上藥物對(duì)此均無(wú)涉獵。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述問(wèn)題，本發(fā)明旨在提供一種治療早泄，兼顧增強(qiáng)陰莖勃起功能，有效、價(jià)廉、易于應(yīng)用且無(wú)毒副反應(yīng)的外用中藥制劑及其生產(chǎn)方法的技術(shù)方案。
淫羊藿是祖國(guó)醫(yī)學(xué)用于防治性功能障礙的常用藥物之一，已有研究表明淫羊藿具有增強(qiáng)機(jī)體免疫，促進(jìn)附睪和精囊發(fā)育，擴(kuò)張血管以及抗衰老等效應(yīng)。淫羊羹對(duì)糖皮質(zhì)激素所致“陽(yáng)虛癥”有明顯的改善作用，它可以提高氫化考的松所致“腎陽(yáng)虛”模型睪丸酮及雌二醇水平，改善雄性動(dòng)物性腺的損害，另外還能促進(jìn)小鼠血清內(nèi)皮細(xì)胞釋放N0。國(guó)內(nèi)辛鐘成等通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)表明，淫羊藿中提取分離的淫羊藿苷對(duì)離體的陰莖海綿體平滑肌具有較強(qiáng)的松弛作用而增強(qiáng)陰莖勃起功能，且其對(duì)陰莖勃起的作用被NOS特異性抑制劑L-NAME抑制，在體外實(shí)驗(yàn)的研究中也觀察到淫羊藿苷對(duì)離體的免陰莖海綿體組織內(nèi)cGMP有濃度依賴(lài)性增高的效應(yīng)。體外研究還證明淫羊藿苷對(duì)PDE5活性具有選擇性抑制作用。另外國(guó)內(nèi)曾靖等研究表明淫羊藿水提取液(HE)具有明顯的局部麻醉作用。
透皮治療系統(tǒng)(transdermal therapeutic system，TTS)或稱(chēng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transderml drug delivery system)是指在皮膚表面給藥后藥物以一定速率通過(guò)皮膚經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生藥效的一類(lèi)制劑，具有可避免首過(guò)效應(yīng)、減少給藥次數(shù)和避免口服給藥引起血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象等優(yōu)點(diǎn)。TTS無(wú)論是用于全身還是局部治療都有其顯著的優(yōu)點(diǎn)，但由于皮膚角質(zhì)層的天然屏障作用，藥物的透皮吸收效果不明顯。為改善藥物穿透角質(zhì)層的能力，使用促滲劑是一個(gè)理想的方法。揮發(fā)油是一類(lèi)天然的促滲劑，具有效果好、副作用小的特點(diǎn)。薄荷是中藥中的引經(jīng)藥物，因能增加藥物的吸收率而常被用作經(jīng)皮結(jié)藥系統(tǒng)的促滲劑。薄荷主要含揮發(fā)油，薄荷醇和薄荷油為中藥薄荷經(jīng)蒸餾提取的單萜類(lèi)化合物。外用時(shí)能刺激末梢神經(jīng)的冷感受器而產(chǎn)生涼感，并能發(fā)揮局部止癢、止疼和局麻作用，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其具有促進(jìn)藥物滲透作用。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，薄荷油、薄荷醇作為促滲劑對(duì)水楊酸、撲熱息痛、雙氯芬酸、5-氟尿嘧啶、曲安縮松、替硝陛、維甲酸、利巴韋林、尼莫地平等10多種藥物均有良好的促滲作用，其機(jī)理主要是作用于皮膚表皮和引起皮膚超微結(jié)構(gòu)的改變。
所述的一種治療早泄的外用中藥制劑，其特征在于含有薄荷油1～5％，淫羊藿苷20～40％。
所述的一種治療早泄的外用中藥制劑，其特征在于含有薄荷油1～4％，淫羊藿苷25～35％。
所述的一種治療早泄的外用中藥制劑，其特征在于含有薄荷油1～3％，淫羊藿苷28～32％。
所述的一種治療早泄的外用中藥制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于包括1)以淫羊霍為原料，采用生藥水煮、乙醇回流提取法制得淫羊藿苷，2)以β-環(huán)糊精包裹薄荷油，按上述配比和淫羊藿苷混合，加入適量羧甲基纖維素鈉或甘油調(diào)整稠度，再用NaOH溶液調(diào)整該混合物的pH值為6.8-7.2，得到混合物A，3)無(wú)菌處理混合物A后得搽劑，即所述的治療早泄的外用中藥制劑。
所述的一種治療早泄的外用中藥制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟2)采用0.5％NaOH溶液調(diào)整該混合物的pH值為7.0。
上述淫羊藿苷的生藥水煮、乙醇回流提工藝為一般公知技術(shù)。
所述的治療早泄的外用中藥制劑，利用我國(guó)在天然藥物方面獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)，將淫羊藿和薄荷兩種藥物有機(jī)結(jié)合，充分發(fā)揮其功能，對(duì)早泄具有良好療效，而且能夠有效地增強(qiáng)陰莖勃起，生產(chǎn)成本低，易于應(yīng)用，對(duì)人體無(wú)毒副反應(yīng)。
本申請(qǐng)中的百分比均為質(zhì)量百分比。


圖1為本發(fā)明所述的治療早泄的外用中藥制劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的兔脊髓誘發(fā)電位圖形變化圖。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1以淫羊霍為原料，采用生藥水煮、乙醇回流提取法制得淫羊藿苷3kg；取羧甲基纖維素鈉6.9kg為基質(zhì)，將β-環(huán)糊精包裹的薄荷油0.1kg與上述淫羊藿苷混合，再用0.5％NaOH溶液調(diào)整該混合物的pH值達(dá)到7.0，得到混合物A；無(wú)菌處理混合物A后得膏劑，即所述的治療早泄的外用中藥制劑。
實(shí)施例2以淫羊霍為原料，采用生藥水煮、乙醇回流提取法制得淫羊藿苷3kg；取羧甲基纖維素鈉6.7kg為基質(zhì)，將β-環(huán)糊精包裹的薄荷油0.3kg與上述淫羊藿苷混合，再用0.5％NaOH溶液調(diào)整該混合物的pH值達(dá)到7.0，得到混合物A；無(wú)菌處理混合物A后得膏劑，即所述的治療早泄的外用中藥制劑。
實(shí)施例3以淫羊霍為原料，采用生藥水煮、乙醇回流提取法制得淫羊藿苷3kg；取羧甲基纖維素鈉6.5kg為基質(zhì)，將β-環(huán)糊精包裹的薄荷油0.5kg與上述淫羊藿苷混合，再用0.5％NaOH溶液調(diào)整該混合物的pH值達(dá)到7.0，得到混合物A；無(wú)菌處理混合物A后得搽劑，即所述的治療早泄的外用中藥制劑。
上述實(shí)施例的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及結(jié)論如下將體重2.5-3.0kg雄性新西蘭大白兔30只，隨機(jī)分為三組。采用0.9％戊巴比妥納(50mg/kg)麻醉白兔后，采取仰臥位。將肌電圖儀感覺(jué)記錄電極的陽(yáng)性電極插入腰1椎間隙，陰性參考電極插入腰5椎間隙；將雙頭盤(pán)狀刺激電極的正極放置在陰莖頭處，將負(fù)極放置在陰莖背側(cè)根部，兩者相距約2cm，無(wú)關(guān)電極(地線(xiàn))刺入刺激電極和記錄電極之間部位的皮下組織內(nèi)。各電極與肌電圖儀正確連接。調(diào)整肌電圖儀的各項(xiàng)參數(shù)，電刺激的頻率為3次/s，持續(xù)時(shí)間為0.05ms，疊加次數(shù)300次，刺激強(qiáng)度為5-10mA，記錄脊髓誘發(fā)電位。將淫羊藿—薄荷搽劑涂抹在兔陰莖頭粘膜上，用手指輕柔充分按摩1分鐘，同法分別在用藥后10、30和60分鐘在陰莖頭給予電刺激，記錄電刺激后所誘發(fā)的SSEP變化。電刺激引發(fā)的第一個(gè)向上波形變化的起點(diǎn)時(shí)間為SSEP的Onset潛伏期，第一個(gè)向上波峰的為SSEP的N1潛伏期，振幅變化按照波峰、波谷的電壓差計(jì)算。同時(shí)應(yīng)用微循環(huán)檢測(cè)儀觀察陰莖及龜頭部位的微循環(huán)變化。
采用SPSS 10.0 for Windows統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，同時(shí)進(jìn)行T檢驗(yàn)，選取最佳濃度制劑。
動(dòng)物試驗(yàn)證明，用藥后試驗(yàn)組大白兔陰莖龜頭單位面積微血管密度增加，SSEP潛伏期延長(zhǎng)，其中以3％薄荷油、30％淫羊霍苷的配比效果最好，該配比的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下附圖1表示A藥陰莖涂藥后兔脊髓誘發(fā)電位圖形變化，附圖1中由上到下分別代表用藥之前、用藥之后10、30和60分鐘電刺激陰莖頭誘發(fā)的脊髓誘發(fā)電位潛伏期的變化。
表1用藥前及用藥后兔脊髓體感誘發(fā)電位潛伏期變化(n＝20，ms)

注A藥配比為3％薄荷油、30％淫羊霍苷。
統(tǒng)計(jì)分析SSEP潛伏期，采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，統(tǒng)計(jì)方法采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由表1可見(jiàn)，使用A藥后30分鐘的SSEP潛伏期(Onset)比用藥前和安慰劑顯著延長(zhǎng)(P＜0.05)；使用A藥后各時(shí)間點(diǎn)的SSEP潛伏期(N1)比用藥前顯著延遲(P＜0.05)，用藥后30分鐘、60分鐘比安慰劑SSEP潛伏期(N1)延長(zhǎng)(P＜0.05)。
所述的治療早泄的外用中藥制劑的成藥小批量應(yīng)用于臨床，采用中國(guó)早泄患者性功能評(píng)價(jià)表(CIPE)，計(jì)算CIPE-5積分，用藥前平均值12.3±2.5(5～18)分，用藥后平均值18.6±2.3(15～22)分，利用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，同時(shí)進(jìn)行t檢驗(yàn)，治療前后差異具有顯著性(P＜0.001)。
權(quán)利要求
1.一種治療早泄的外用中藥制劑，其特征在于含有薄荷油1～5％，淫羊藿苷20～40％。
2.如權(quán)利要求1所述的一種治療早泄的外用中藥制劑，其特征在于含有薄荷油1～4％，淫羊藿苷25～35％。
3.如權(quán)利要求1所述的一種治療早泄的外用中藥制劑，其特征在于含有薄荷油1～3％，淫羊藿苷28～32％。
4.權(quán)利要求1所述的一種治療早泄的外用中藥制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于包括1)以淫羊藿為原料，采用生藥水煮、乙醇回流提取法制得淫羊藿苷，2)以β-環(huán)糊精包裹薄荷油，按上述配比和淫羊藿苷混合，加入適量羧甲基纖維素鈉或甘油調(diào)整稠度，再用NaOH溶液調(diào)整該混合物的pH值為6.8-7.2，得到混合物A，3)無(wú)菌處理混合物A后得搽劑，即所述的治療早泄的外用中藥制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的一種治療早泄的外用中藥制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟2)采用0.5％NaOH溶液調(diào)整該混合物的pH值為7.0。
全文摘要
一種治療早泄的外用中藥制劑及其生產(chǎn)方法，涉及一種以中草藥為原料制備的外用中藥制劑。所述的一種治療早泄的外用中藥制劑，含有薄荷油1～5％，淫羊藿苷20～40％。所述的一種治療早泄的外用中藥制劑的生產(chǎn)方法，以淫羊霍為原料，采用生藥水煮、乙醇回流提取法制得淫羊藿苷，然后，以β－環(huán)糊精包裹薄荷油，按上述配比和淫羊藿苷混合，加入適量羧甲基纖維素鈉或甘油調(diào)整稠度，再用NaOH溶液調(diào)整該混合物的pH值為6.8－7.2，得到混合物A，無(wú)菌處理混合物A后得搽劑，即所述的治療早泄的外用中藥制劑。所述的治療早泄的外用中藥制劑對(duì)早泄具有良好療效，而且能夠有效地增強(qiáng)陰莖勃起，生產(chǎn)成本低，易于應(yīng)用，對(duì)人體無(wú)毒副反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1634345SQ20041006748
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月26日
發(fā)明者張士更, 呂伯東 申請(qǐng)人:張士更