專利名稱：一種藥物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種藥物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林(Aspirin)又稱阿司匹林或乙酰水楊酸，應(yīng)用于臨床已有80多年的歷史，是一種古老的解熱、鎮(zhèn)痛藥。近年來隨著前列腺素研究的深入，對阿司匹林又有了新的認識臨床上除了傳統(tǒng)上用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎外，還用于抗血小板聚集等。臨床試驗表明阿司匹林是心腦血管疾病高危患者一級預(yù)防有效的抗血小板藥物，對心肌梗死和缺血性血管事件的二級預(yù)防也有效。
但是目前在臨床上使用治療劑量的阿司匹林，仍然有部分心腦血管疾病患者發(fā)生了冠脈血栓和中風，加大治療劑量，不僅未能達到治療及預(yù)防目的，而且不良反應(yīng)增加，這種現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
經(jīng)過長期隨訪，原因如下第一血小板被其它途徑激活，不能被阿司匹林阻斷[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modalitythe effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97350-355]；第二有些患者需要比常規(guī)劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果，沒有證據(jù)表明阿司匹林抗栓作用與劑量相關(guān)[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirindifferent mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92S7-S12]；第三某些患者盡管應(yīng)用常規(guī)劑量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomyarandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；3532179-2184]。
研究表明，AR的發(fā)生與下列機制有關(guān)。
紅細胞提高血小板反應(yīng)性血小板-紅細胞相互作用影響血小板反應(yīng)性，通過血小板釋放反應(yīng)、類花生酸類物質(zhì)合成和血小板募集導(dǎo)致阿司匹林抵抗。紅細胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP釋放，表明紅細胞調(diào)節(jié)血小板花生酸類物質(zhì)的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78154-162]。
花生四烯酸(PGF2)代謝花生四烯酸經(jīng)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生一系列有生物活性的PGF2見復(fù)合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的預(yù)測因子。不穩(wěn)定心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、變異性心絞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d測量8-iso-PGF2(質(zhì)脂過氧化作用的標志物)和11脫氫-TXA2(TXA2生物合成的標志物)的研究表明，不穩(wěn)定心絞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明顯高于穩(wěn)定心絞痛患者和對照組；TXA2的排泄量明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者。不穩(wěn)定心絞痛患者氧化劑應(yīng)激增加，8-iso-PGF2增多，血小板對其他激動劑的反應(yīng)增強。
吸煙刺激吸煙是心血管疾病主要的危險因素。資料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet functionlack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126637-639]。吸煙后血小板聚集率降低。不吸煙者和吸煙成癮者吸煙前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
兒茶酚胺水平增加血小板聚集增加體外血小板對腎上腺素的敏感性表明兒茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脈綜合征之間存在聯(lián)系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted by aspirin.Circulation，1994；891951-1957]。40個急性心肌梗死患者隨機分為華法林組和阿司匹林組。踏車試驗前后取血，比較兩組的基線特征，運動時間和最大心率。在基線時華法林組比阿司匹林組血小板聚集率明顯降低，說明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。運動時兩組的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲腎上腺素水平增加導(dǎo)致血小板活化。
血小板對膠原的敏感性增加膠原是生理性的重要的血小板聚集的激動劑。兩個試驗研究阿司匹林應(yīng)答和膠原之間的關(guān)系。一個試驗(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服藥2小時后測量出血時間，區(qū)分阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者。8個人中7個參與了第二個試驗，給予膠原0.15-4μg/ml確定阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者血小板對膠原的敏感性。第一個試驗8個患者中，5個阿司匹林應(yīng)答者，3個無應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者服藥前出血時間無差別[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(720±225)和(330±52)秒]。第二個試驗7個患者中，4個阿司匹林應(yīng)答者，3個無應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者服藥前出血時間無差別[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31591-595]。
環(huán)氧化酶-2(COX-2)(p900)Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多數(shù)細胞和組織中表達。Cox-2的mRNA和蛋白質(zhì)正常情況下在大多數(shù)組織中不能檢測到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353900]報道Cox-2的蛋白質(zhì)和mRNA在健康人的循環(huán)血小板中表達，這可能是阿司匹林抵抗的一個原因。
藥物相互作用阿司匹林和其他非甾體類消炎藥(NSAIDS)的相互作用能夠削弱阿司匹林對血小板的作用。阿司匹林對絲氨酸殘基的乙?；饔?，需要首先與賴氨酸-120結(jié)合，賴氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位點。NSAIDS對賴氨酸-120的親和力較強，從而阻止了阿司匹林對血小板Cox-1的抑制作用。
以上闡述了阿司匹林抵抗的可能機制。明確血小板活化機制和可逆的危險因素，有助于減少阿司匹林抵抗的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。
阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對心腦血管系統(tǒng)的保護作用，這種現(xiàn)象被稱之為阿司匹林抵抗。對大多數(shù)患者來說，阿司匹林能使心血管危險降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心血管疾病，不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發(fā)明當中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發(fā)明將對阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
目前，對于治療阿司匹林抵抗的報道還不是很多。YusufS等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary interventionthe PCI-CURE study.Lancet，2001]報道了在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加用氯毗格雷能減少急性冠脈綜合征患者包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者早期和長期的嚴重心血管事件的發(fā)生率。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類藥物具有活血調(diào)經(jīng)、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實，理血藥具有擴展冠狀動脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。而理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展。
經(jīng)過長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)認為冠心病的病因病理多由于“陰陽失調(diào)、氣機逆亂導(dǎo)致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。根據(jù)上述原則，有人選取了三七、回心草、燈盞細辛、紫丹參、制何首烏、延胡索等原料與輔料制成制劑，該制劑具有活血化瘀，通絡(luò)止痛之功效。用于瘀血阻滯所致冠心病、心絞痛等癥。由于其療效確切，不良反應(yīng)少，是臨床治療冠心病、心絞痛的常用中成藥。目前由三七、回心草、燈盞細辛、紫丹參、制何首烏、延胡索、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、聚山梨酯-淀粉、液狀石蠟-淀粉等制成的制劑的研究主要集中在胸痹引起的心痛，心悸，胸悶，乏力以及輕度的冠心病、胸悶心絞痛等癥的研究上，有該制劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用。
下述的本發(fā)明藥物組分組成、用量都有較好的抗阿司匹林低抗的療效三七、回心草、燈盞細辛、紫丹參、制何首烏、延胡索、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、聚山梨酯-淀粉、液狀石蠟-淀粉；優(yōu)選的各組分用量為三七600～2000g、回心草200～700g、燈盞細辛500～1000g、紫丹參300～800g、制何首烏250～750g、延胡索250～750g、硬脂酸鎂1～5g、羥丙基纖維素10～30g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)4～12g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)8～24g；進一步優(yōu)選的各組分用量為三七1000～1500g、回心草350～550g、燈盞細辛650～900g、紫丹參450～700g、制何首烏400～600g、延胡索350～550g、硬脂酸鎂2.0～3.0g、羥丙基纖維素15～25g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)6～10g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)12～20g；最佳的各組分用量為三七1250g、回心草417g、燈盞細辛750g、紫丹參550g、制何首烏500g、延胡索417g、硬脂酸鎂2.5g、羥丙基纖維素20g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)8g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)16g。
本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護范圍。
取三七1250g、回心草417g、燈盞細辛750g、紫丹參550g、制何首烏500g、延胡索417g、硬脂酸鎂2.5g、羥丙基纖維素20g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)8g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)16g備用；以上六味藥材，三七粉碎成粗粉，以6倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至無醇味，加水至2500ml，藥液通過處理好的大孔吸附樹脂柱，水洗至流出液淡黃色并對菲林試劑呈陰性反應(yīng)，用稀乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮回收乙醇，濃縮，真空干燥，得三七浸膏，備用；燈盞細辛用10倍量和6倍量80％乙醇分別回流提取1.5小時和1小時，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，得燈盞細辛浸膏，備用；其余回心草等四味藥材加10倍量乙醇回流提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥后與上述三七浸膏、燈盞細辛浸膏合并，粉碎，過篩，加入上述輔料，混勻，制成顆粒，干燥，裝入膠囊，即得。
本發(fā)明藥物還可以制成顆粒劑、片劑、沖劑、散劑、口服液、滴丸制劑形式。
以上組成在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
為了更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，下面通過臨床觀察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗結(jié)果，說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
本發(fā)明采用目前常用的對阿司匹林抵抗的研究方法，應(yīng)用免疫酶標法測定患者提供尿樣本，用來分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)水平的變化，判斷患者在服用本發(fā)明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發(fā)明通過臨床研究觀察，證明了本發(fā)明藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發(fā)明，下面用本發(fā)明藥物(以下成為丹參益心膠囊)的臨床試驗結(jié)果說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
實驗例1 丹參益心膠囊減少阿司匹林抵抗作用實驗本研究采用回顧性方法正常值參照澳大利亞關(guān)于阿司匹林抵抗研究結(jié)果一般資料本組90例病人選自門診病人，并且是經(jīng)實驗測定具有阿司匹林抵抗傾向的心血管疾病患者。其中男性55人，女性35人。年齡70歲～85歲，平均年齡77歲。服阿司匹林者30人；服用丹參益心膠囊3人；合用者30人(全部病人至采樣之日，至少已連續(xù)服藥半年以上)。
材料與方法所采尿樣為第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低溫冰箱中備用。應(yīng)用免疫酶標法檢測11-脫氫TXB2，試劑盒采用Cayman Chemical公司產(chǎn)品，全部實驗在天士力研究院生物所完成，病人分組狀況對實驗室人員及后期數(shù)據(jù)統(tǒng)計人員實行雙盲。
結(jié)果如表1所示。
表1.各組病人尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)X±SD

結(jié)論丹參益心膠囊與阿司匹林合用組與阿司匹林單獨使用組組間尿中TXB2排泄量之間有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，p＜0.05；丹參益心膠囊組與阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，p＞0.05；丹參益心膠囊組與丹參益心膠囊合用阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，p＞0.05。
該實驗結(jié)果證明，丹參益心膠囊合用阿司匹林可使尿中的TXB2排泄量減少，即在體內(nèi)可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，減少血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，結(jié)果說明丹參益心膠囊合用阿司匹林具有抗阿司匹林抵抗作用，對阿司匹林無效的心血管病患者，丹參益心膠囊依然有改善生命指標的作用。該藥物是否通過其它作用機制減少阿司匹林抵抗，尚需進一步研究。
本發(fā)明藥物是通過以下實施例制備而成，以下具體實施例是對本發(fā)明的解釋，并不能限制本發(fā)明。
具體實施例方式
實施例1丹參益心膠囊的制備方法1.取三七1250g、回心草417g、燈盞細辛750g、紫丹參550g、制何首烏500g、延胡索417g、硬脂酸鎂2.5g、羥丙基纖維素20g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)8g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)16g備用；2.以上六味藥材，三七粉碎成粗粉，以6倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至無醇味，加水至2500ml，藥液通過處理好的大孔吸附樹脂柱，水洗至流出液淡黃色并對菲林試劑呈陰性反應(yīng)，用稀乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮回收乙醇，濃縮，真空干燥，得三七浸膏，備用；燈盞細辛用10倍量和6倍量80％乙醇分別回流提取1.5小時和1小時，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，得燈盞細辛浸膏，備用；其余回心草等四味藥材加10倍量乙醇回流提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥后與上述三七浸膏、燈盞細辛浸膏合并，粉碎，過篩，加入上述輔料，混勻，制成顆粒，干燥，裝入膠囊，即得。
實施例2丹參益心膠囊的制備方法取三七600g、回心草200g、燈盞細辛500g、紫丹參300g、制何首烏250g、延胡索250g、硬脂酸鎂1g、羥丙基纖維素12g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)6g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)15g；按實施例1制備方法制成顆粒，裝入膠囊，即得。
實施例3丹參益心片的制備方法三七2000g、回心草700g、燈盞細辛1000g、紫丹參300g、制何首烏250g、延胡索750g、硬脂酸鎂5g、羥丙基纖維素30g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)12g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)24g；按實施例1制備方法制成顆粒，壓片，制成片劑，包糖衣或腸溶衣，即得。
實施例4丹參益心顆粒的制備方法三七1500g、回心草350g、燈盞細辛900g、紫丹參450g、制何首烏600g、延胡索350g、硬脂酸鎂2.0g、羥丙基纖維素25g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)6g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)20g；按實施例1制備方法制成顆粒，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物包括三七、回心草、燈盞細辛、紫丹參、制何首烏、延胡索、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、聚山梨酯-淀粉、液狀石蠟-淀粉。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物包括三七600～2000g、回心草200～700g、燈盞細辛500～1000g、紫丹參300～800g、制何首烏250～750g、延胡索250～750g、硬脂酸鎂1～5g、羥丙基纖維素10～30g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)4～12g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)8～24g。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物包括三七1000～1500g、回心草350～550g、燈盞細辛650～900g、紫丹參450～700g、制何首烏400～600g、延胡索350～550g、硬脂酸鎂2.0～3.0g、羥丙基纖維素15～25g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)6～10g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)12～20g。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物包括三七1250g、回心草417g、燈盞細辛750g、紫丹參550g、制何首烏500g、延胡索417g、硬脂酸鎂2.5g、羥丙基纖維素20g、聚山梨酯80-淀粉(1∶20)8g、液狀石蠟-淀粉(1∶20)16g。
5.如權(quán)利要求1～4中任何一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物為顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液、滴丸制劑形式的一種。
6.如權(quán)利要求1～4中任何一項所述的應(yīng)用，其特征在于該組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
8.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由三七、回心草、燈盞細辛、紫丹參、制何首烏、延胡索、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、聚山梨酯－淀粉、液狀石蠟－淀粉等組成，通過臨床試驗證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質(zhì)，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應(yīng)用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質(zhì)量。
文檔編號A61P9/00GK1714833SQ20041001984
公開日2006年1月4日 申請日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者吳廼峰, 郭治昕, 李永強, 鄭永峰, 李旭, 鄭軍 申請人:天津天士力制藥股份有限公司