專利名稱：使用包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的組合物治療和控制黃斑變性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)要求于2002年10月31日提交的第60/422,900號(hào)U.S.臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)全文引入本文以供參考。
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療、預(yù)防和控制黃斑變性(MD)以及相關(guān)綜合征的方法，包括單獨(dú)施用或者與已知治療劑聯(lián)合施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物。本發(fā)明還涉及藥物組合物以及給藥治療方案。本發(fā)明特別包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥物聯(lián)合手術(shù)干預(yù)和/或治療黃斑變性的其它標(biāo)準(zhǔn)療法的應(yīng)用。
2.發(fā)明背景2.1黃斑變性的病理學(xué)黃斑變性(MD)是眼睛疾病，其通過(guò)損害黃斑而破壞中央視覺(jué)。黃斑是視網(wǎng)膜的一部分，是包襯眼球內(nèi)部大部分的一薄層神經(jīng)細(xì)胞。視網(wǎng)膜中的神經(jīng)細(xì)胞探測(cè)光并且把有關(guān)眼睛所看到內(nèi)容的信號(hào)發(fā)送到腦。黃斑在眼球的后面靠近視網(wǎng)膜的中央，并且提供清楚、敏銳的中央視覺(jué)，動(dòng)物利用中央視覺(jué)來(lái)聚焦于在其前面的物體。視網(wǎng)膜的其余部分提供側(cè)(周圍)視覺(jué)。
有兩種類型MD萎縮型(“干性”)和滲出型(“濕性”)，Riordan-Eva，P.，Eye，Current Medical Diagnosis and Treatment，41 ed.210-211(2002)。90％的病人患有干燥型，而只有10％的病人患有濕潤(rùn)型。然而，濕潤(rùn)型患者可損失最高達(dá)90％的其視覺(jué)。DuBosar，R.，J.of Ophthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。
黃斑變性導(dǎo)致在具有玻璃疣的眼睛中存在脈絡(luò)膜新血管生成(CNVM)和/或視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)的地圖樣萎縮。Bird，A.C.，Surv.Ophthamol.39367-74(1995)。玻璃疣是基底中的圓的白到淺黃色斑點(diǎn)，位于神經(jīng)視網(wǎng)膜外面。MD的其它癥狀包括RPE脫離(PED)和黃斑下盤狀瘢痕組織。Algvere，P.V.，Acta OphthalmologicaScandinayica 80136-143(2002)。
脈絡(luò)膜新生血管是一種許多視網(wǎng)膜疾病都會(huì)涉及的問(wèn)題，但是最常見(jiàn)的是與MD有關(guān)。CNVM的特征為異常的血管莖從脈絡(luò)膜(就位于視網(wǎng)膜下方的富含血管的組織層)生長(zhǎng)到視網(wǎng)膜層。這些新血管十分脆并容易破裂，從而使得血液和分泌液匯集到視網(wǎng)膜層中。當(dāng)血管泄漏時(shí)，其擾亂了精妙的視網(wǎng)膜組織，使得視覺(jué)惡化。該癥狀的嚴(yán)重程度取決于CNVM的尺度以及其與黃斑的接近程度?；颊叩陌Y狀可能十分輕微，例如視力模糊或視覺(jué)區(qū)扭曲，或者可能更嚴(yán)重，如中樞盲點(diǎn)。
患有玻璃疣并可能患有色素異常但是沒(méi)有CNVM或地圖樣萎縮的患者一般被診斷為患有與年齡有關(guān)的黃斑病變(ARM)。出處同上。ARM和MD的組織病理學(xué)標(biāo)志是沉積在位于RPE細(xì)胞基底上的布魯赫膜內(nèi)部的細(xì)小的顆粒狀物質(zhì)的連續(xù)層。Sarks，J.P.，等人，Eye 2(Pt.5)552-77(1988)。據(jù)信這些積聚的基底沉積物是得自持續(xù)的RPE吞噬作用或光感受器外部的節(jié)片材料的廢品。該基底沉積物使得布魯赫膜變厚并使其滲透性降低。已經(jīng)假設(shè)對(duì)水的滲透性降低損害了營(yíng)養(yǎng)物的交換、捕獲了水并增強(qiáng)了軟玻璃疣和PED的形成并最終導(dǎo)致了RPE細(xì)胞的萎縮。出處同上。但是，目前對(duì)ARM和MD發(fā)病機(jī)理的綜合理解還不充分。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。
因?yàn)镸D在中老年群體(增長(zhǎng)最快的群體)中最普遍，所以注定MD將成為主要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)問(wèn)題。黃斑變性是發(fā)達(dá)國(guó)家年齡在60歲以上的個(gè)體視力喪失的最常見(jiàn)原因。黃斑變性已經(jīng)使一百七十萬(wàn)美國(guó)人的中央視覺(jué)喪失并且還有一千一百萬(wàn)人有患病風(fēng)險(xiǎn)。DuBosar，R.，J.ofOphthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。目前，還不知道治愈其的方法。Rhoodhooft，J.，Bull.Soc.belgeOphtalmo l27683-92(2000)。因此，迫切需要對(duì)MD進(jìn)行有效治療。
2.2與年齡有關(guān)的黃斑變性的治療直到最近，激光光凝術(shù)一直是用于MD的唯一常規(guī)治療，并且其僅提供了普通的結(jié)果。激光光凝術(shù)是一類用強(qiáng)光束灼燒視網(wǎng)膜的小部分區(qū)域和黃斑下方的異常血管的激光手術(shù)。該灼燒形成瘢痕組織并封閉了血管，使其不能在黃斑下發(fā)生泄漏。激光光凝術(shù)僅對(duì)患有濕性MD的患者有效。此外，激光光凝術(shù)僅是這些患者中約13％患者的可使用的選擇。Joffe，L.等人，International Ophthalmology Clinics 36(2)99-116(1996)。激光光凝術(shù)不能治愈濕性MD，其只是有時(shí)減緩或防止了中央視覺(jué)進(jìn)一步喪失。但是，在不進(jìn)行治療的情況下，由濕性MD導(dǎo)致的視力喪失將持續(xù)進(jìn)行直至一個(gè)人完全喪失了中央視覺(jué)。
激光手術(shù)最嚴(yán)重的缺點(diǎn)是激光損害了黃斑中對(duì)光進(jìn)行反應(yīng)的一些神經(jīng)細(xì)胞，造成一定的視力喪失。由該手術(shù)導(dǎo)致的視力喪失有時(shí)比由不進(jìn)行治療所導(dǎo)致的視力喪失更嚴(yán)重或更壞。但是，對(duì)于一些患者而言，激光手術(shù)開(kāi)始會(huì)使視力變差，但是隨著時(shí)間的流逝，其防止了更嚴(yán)重的視力喪失。
最近已經(jīng)用維替泊芬來(lái)治療濕性MD。Cour，M.，等人，Drugs Aging19101-133(2002)。維替泊芬是一種通過(guò)注射進(jìn)行給藥的阻斷血管的光反應(yīng)性染料。該染料向負(fù)責(zé)視力損失的血管移動(dòng)，然后在存在氧的情況下被照射到眼睛上的非灼燒性光束活化。維替泊芬主要通過(guò)脂蛋白在血漿中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。被活化的維替泊芬產(chǎn)生高反應(yīng)性、短期存在的單態(tài)氧和反應(yīng)性氧自由基，產(chǎn)生了新血管內(nèi)皮的局部損害。其造成了血管閉合。已知受損的內(nèi)皮通過(guò)脂-氧合酶(白三烯)和環(huán)-氧合酶(二十烷類如血栓烷)途徑釋放促凝血的和作用于血管的因子，從而產(chǎn)生了血小板聚集、纖維蛋白凝塊形成和血管收縮。表明維替泊芬在一定程度上優(yōu)選地在包括脈絡(luò)膜心血管系統(tǒng)在內(nèi)的新血管系統(tǒng)中積聚。但是，動(dòng)物模型表明維替泊芬也在視網(wǎng)膜中積聚。因此，使用維替泊芬可能同時(shí)損害視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，所說(shuō)的結(jié)構(gòu)包括視網(wǎng)膜色素上皮和視網(wǎng)膜的外核層。
目前正在進(jìn)行研究另一種治療MD的策略是藥理學(xué)抗血管生成療法。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。但是用抗血管生成劑——干擾素-α進(jìn)行的第一次臨床試驗(yàn)表明其在治療MD時(shí)無(wú)效并且不利作用的發(fā)生率高。Arch.OpAthalmol.115865-72(1997)。
據(jù)報(bào)道，玻璃體內(nèi)注射去炎松抑制了猴子的激光誘導(dǎo)的CNYM的生長(zhǎng)，但是其在患有MD患者的隨機(jī)試驗(yàn)中在一年內(nèi)未能預(yù)防嚴(yán)重的視力喪失。Gillies，M.C.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。許多其它用于患有MD的患者的抗血管生成藥正位于各種研制階段，包括血管他汀類甾族化合物(例如醋酸阿奈可他，Alcon)和血管表皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抗體或其片斷。Guyer，D.R.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。一種該類VEGF抗體是rhuFab。治療MD的另外的新藥包括EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(EliLilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)(其在高至三年內(nèi)使甾族化合物流出進(jìn)入到眼睛中。
雖然正在對(duì)新的和有希望的MD以及相關(guān)黃斑變性疾病的治療策略進(jìn)行研究，但是仍然沒(méi)有獲得有效的治療。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中仍然需要一種有效治療MD的方法。
2.3選擇性細(xì)胞因子抑制藥物已經(jīng)合成和測(cè)試了稱為SeICIDsTM(Celgene Corporation)或選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的化合物。這些化合物能強(qiáng)效地抑制TNF-α生成，并且表現(xiàn)出對(duì)于LPS誘導(dǎo)的IL1β和IL12的中等抑制作用。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58(Suppl I)1107-1113(1999)。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的其它特制表明它們是強(qiáng)效的PDE4抑制劑。PDE4是在人髓樣和淋巴譜系細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種重要的磷酸二酯酶同工酶。該酶在細(xì)胞活動(dòng)中起關(guān)鍵作用，這是通過(guò)降解遍在第二信使cAMP，并且將其維持低的細(xì)胞內(nèi)水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。出處同上。抑制PDE4活性導(dǎo)致cAMP水平增加，從而調(diào)節(jié)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，包括抑制單核細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞中TNF-α的生成。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療和/或預(yù)防MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還包括控制MD(例如延長(zhǎng)緩解時(shí)間)的方法，所述方法包括給需要這種控制的患者施用治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥與用于治療或預(yù)防MD的另一種治療劑，例如但不限于甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neutrotrophic factor)、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或其組合的聯(lián)合應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括治療、預(yù)防或控制MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者與用于治療或預(yù)防MD的常規(guī)療法聯(lián)合施用有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，所述常規(guī)療法是例如但不限于手術(shù)干預(yù)(例如激光光凝術(shù)療法和光動(dòng)力學(xué)療法)。
本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防和/或控制MD的包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的藥物組合物、單一單位劑型和藥盒。
4.發(fā)明詳述本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案包括治療和預(yù)防MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者(例如哺乳動(dòng)物如人)施用治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防特定類型的MD以及相關(guān)綜合征，包括但不限于萎縮型(“干性”)MD、滲出型(“濕性”)MD、與年齡有關(guān)的黃斑病變(ARM)、脈絡(luò)膜新生血管(CNVM)、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞脫離(PED)和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)萎縮。
雖然一些黃斑變性性疾病在某些年齡組中更常見(jiàn)，但是本文所用術(shù)語(yǔ)黃斑變性(MD)包括不考慮患者年齡的所有形式的黃斑變性性疾病。其包括但不限于貝斯特氏病或卵黃狀黃斑變性(在七歲以下的患者中最常見(jiàn))；斯塔加特氏病、青少年黃斑營(yíng)養(yǎng)不良或眼底黃色斑點(diǎn)癥(在約5歲至約20歲之間的患者中最常見(jiàn))；貝爾氏病、Sorsby′s病、Doyne′s病或蜂窩狀營(yíng)養(yǎng)不良(在約30歲至約50歲的患者中最常見(jiàn))；和與年齡有關(guān)的黃斑變性(在約60歲或年紀(jì)更大的患者中最常見(jiàn))。
MD的的原因包括但不限于遺傳，物理創(chuàng)傷，疾病例如糖尿病，和感染例如細(xì)菌感染(例如麻風(fēng)和特別是ENL)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括控制MD的方法，包括給需要這種控制的患者施用預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，所述組合物包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥和任選載體。
本發(fā)明還包括單一單位劑型，所述劑型包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥和任選載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥盒，所述藥盒包括包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的藥物組合物。本發(fā)明還包括包含單一單位劑型的藥盒。具體的藥盒包含可用于檢測(cè)或診斷MD的Amsler表格(grid)。
雖然不希望受縛于理論，但是據(jù)信一些選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與可用于治療MD癥狀的其它藥物可以以互補(bǔ)或協(xié)同的方式起作用來(lái)治療或控制MD。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括治療、預(yù)防和/或控制MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥與治療或預(yù)防有效量的第二種活性劑。
第二種活性劑的實(shí)例包括但不限于用于治療或預(yù)防MD的常用治療劑，例如甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物和血管生成抑制化合物，以及在例如Physician′s Desk Reference 2003中記載的其它治療劑。第二種活性劑的具體實(shí)例包括但不限于維替泊芬、purlytin、血管生長(zhǎng)抑制性甾族化合物、rhuFab、干擾素-2α、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑和己酮可可堿。
本發(fā)明還包括藥物組合物、單一單位劑型和藥盒，其包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥與第二種活性劑。例如，藥盒可包含本發(fā)明化合物與甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或其組合，或能夠緩減或減輕MD的其它藥物。
據(jù)信，特定的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物可減輕或消除與施用用于治療MD的治療劑有關(guān)的不利作用，從而可以給患者施用更大量的治療劑和/或提高患者配合性。因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括逆轉(zhuǎn)、減輕或避免MD患者中與施用第二種活性劑有關(guān)的不利作用的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
如本文其它地方所述，MD的癥狀可用手術(shù)干預(yù)，例如但不限于光或激光治療，放療，視網(wǎng)膜色素上皮移植和中心易位來(lái)治療。雖然不希望受縛于理論，但是據(jù)信常規(guī)治療與選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的聯(lián)合應(yīng)用可高度有效。因此，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MD的方法，所述方法包括在手術(shù)干預(yù)或其它基于非藥物的常規(guī)治療之前、期間或之后給患者施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
4.1選擇性細(xì)胞因子抑制藥物用于本發(fā)明的化合物包括外消旋、立體異構(gòu)體純和富含立體異構(gòu)體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，具有選擇性細(xì)胞因子抑制活性的立體異構(gòu)體和對(duì)映體純的化合物，及其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物和前藥。優(yōu)選用于本發(fā)明的化合物是CelgeneCorporation，NJ的已知的選擇性抑制藥物(SelCIDsTM)。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“選擇性細(xì)胞因子抑制藥物”和“SelCIDsTM”包括小的分子藥物，例如不是肽的小的有機(jī)分子、蛋白、核酸、寡糖或其它大分子。優(yōu)選的化合物抑制TNF-α生成?；衔镞€可以具有對(duì)于LL1β和IL12的適度抑制作用。本發(fā)明化合物更優(yōu)選是強(qiáng)效PDE4抑制劑。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的具體實(shí)例包括但不限于在U.S.專利5,605,914和5,463,063中公開(kāi)的環(huán)狀酰亞胺，在U.S.專利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281中公開(kāi)的環(huán)烷基酰胺和環(huán)烷基腈，在U.S.專利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公開(kāi)的芳基酰胺(例如一個(gè)實(shí)施方案是N-苯甲?；?3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；在U.S.專利5,703,098中公開(kāi)的酰亞胺/酰胺醚和醇(例如3-鄰苯二甲酰亞氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；在中U.S.專利5,658,940公開(kāi)的琥珀酰亞胺和馬來(lái)酰亞胺化合物(例如3-(3′，4′，5′6′-五氫鄰苯二甲酰亞氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；在U.S.專利6,214,857和WO99/06041中公開(kāi)的酰亞氨基和酰氨基取代的烷羥肟酸；在U.S.專利6,011,050和6,020,358中公開(kāi)的取代的苯乙基砜化合物；在U.S.專利6,429,221中公開(kāi)的取代的酰亞胺(例如2-鄰苯二甲酰亞氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷)；在U.S.專利6,326,388中公開(kāi)的取代的1，3，4-噁二唑(例如2-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基異二氫吲哚-1，3-二酮)；在U.S.專利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公開(kāi)的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO01/34606中公開(kāi)的在2-位被α-(3，4-二取代的苯基)烷基取代，并且在4-和/或5-位被含氮基團(tuán)取代的異二氫吲哚-1-酮和異二氫吲哚-1，3-二酮化合物；在WO01/45702中公開(kāi)的酰亞氨基和酰氨基取代的?；u肟酸(例如(3-(1，3-二氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙?；被?丙酸酯。本文所提及的每一專利和專利申請(qǐng)均全文引入本文以供參考。
另外的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物屬于合成的化合物，其典型實(shí)施方案包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮雜異吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物屬于在U.S.專利5,698,579和5,877,200中公開(kāi)的非多肽環(huán)狀酰胺,二者均引入本文以供參考。代表性環(huán)狀酰胺包括下式的化合物 其中n是1、2或3；R5是鄰亞苯基，所述亞苯基是未取代的或者被1-4個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；被柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有1-10個(gè)碳原子的烷基和鹵素；
R7是(i)苯基或者被一個(gè)或多個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素，(ii)未取代或者被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芐基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12是-OH、具有1-12個(gè)碳原子的烷氧基或 R8是氫或具有1-10個(gè)碳原子的烷基；且R9是氫、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、具有1-10個(gè)碳原子的烷基或苯基。
這類的具體化合物包括但不限于3-苯基-2-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酸；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它具體選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括在WO99/06041中公開(kāi)的酰亞氨基和酰氨基取代的烷羥肟酸，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。這類化合物的實(shí)例包括但不限于 其中，當(dāng)彼此獨(dú)立時(shí)，R1和R2分別是氫、低級(jí)烷基，或者當(dāng)與它們所鍵合的碳原子在一起時(shí)，R1和R2一起是鄰亞苯基、鄰亞萘基或環(huán)己烯-1，2-二基，其未取代或者被1-4個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、具有1-10個(gè)碳原子的烷基，具有1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；R3是苯基，所述苯基未取代或者被1-4個(gè)選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有1-10個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-10個(gè)碳原子的烷硫基、芐氧基、具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、C4-C6-亞環(huán)烷基甲基、C3-C10亞烷基甲基、茚滿基氧基和鹵素；R4是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；R4’是氫或具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；n是0、1或2；以及含有能夠被質(zhì)子化的氮原子的所述化合物的酸加成鹽。
可用于本發(fā)明的另外的特異性選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括但不限于3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞氨基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞氨基)丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(4-甲基-鄰苯二甲酰亞氨基)丙酰胺；3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[f]異吲哚-2-基)丙酰胺；
N-羥基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟鄰苯二甲酰亞氨基)-N-羥基丙酰胺；3-(4-氨基鄰苯二甲酰亞氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；3-(3-氨基鄰苯二甲酰亞氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；和N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞氨基)丙酰胺。
可用于本發(fā)明的另外的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括在苯基上被氧代吲哚基團(tuán)取代的苯乙基砜。
這樣的化合物的實(shí)例包括但不限于在U.S.專利6,020,358中公開(kāi)的那些，該化合物引入本文以供參考，包括下列化合物 其中用*標(biāo)記的碳原子構(gòu)成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；每個(gè)R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或者在相鄰碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任何兩個(gè)與所示苯環(huán)一起是亞萘基；每個(gè)R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基或具有最高達(dá)18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R7是羥基、具有1-8碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8’R9’；每個(gè)R8和R9彼此獨(dú)立地為氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8和R9中有一個(gè)是氫，并且另一個(gè)是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起是四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；且每個(gè)R8’和R9’彼此獨(dú)立地為氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8’和R9’中有一個(gè)是氫，并且另一個(gè)是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起是四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
應(yīng)當(dāng)理解，雖然方便起見(jiàn)上述化合物稱為苯以及砜，但是當(dāng)R7是NR8’R9’時(shí)，它們包括磺酰胺化合物。
具體組的這類化合物是其中Y為C＝O或CH2的那些。
一組特定的這類化合物是定義如下的那些其中R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9，其中每個(gè)R8和R9彼此獨(dú)立地為氫或甲基，或者R8和R9中有一個(gè)是氫，另一個(gè)是-COCH3。
特定的化合物是定義如下的那些R1、R2、R3和R4中的一個(gè)是-NH2，其余R1、R2、R3和R4是氫。
特定的化合物是定義如下的那些R1、R2、R3和R4中的一個(gè)是-NHCOCH3，其余R1、R2、R3和R4是氫。
特定的化合物是定義如下的那些R1、R2、R3和R4中的一個(gè)是-N(CH3)2，其余R1、R2、R3和R4是氫。
特定的化合物是定義如下的那些R1、R2、R3和R4中的一個(gè)是甲基，其余R1、R2、R3和R4是氫。
特定的化合物是定義如下的那些R1、R2、R3和R4中的一個(gè)是氟，其余R1、R2、R3和R4是氫。
特定的化合物是定義如下的那些其中每個(gè)R5和R6彼此獨(dú)立地為是氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。
特定的化合物是定義如下的那些其中R5是甲氧基，并且R6是一環(huán)烷氧基、多環(huán)烷氧基和苯并環(huán)烷氧基。
特定的化合物是定義如下的那些其中R5是甲氧基，并且R6是乙氧基。
特定的化合物是定義如下的那些其中R7是羥基、甲基、乙基、苯基、芐基或-NR8’R9’，其中每個(gè)R8’和R9’彼此獨(dú)立地為氫或甲基。
特定的化合物是定義如下的那些其中R7是甲基、乙基、苯基、芐基或-NR8’R9’，其中每個(gè)R8’和R9’彼此獨(dú)立地為氫或甲基。
特定的化合物是其中R7是甲基的那些。
特定的化合物是定義如下的那些其中R7是-NR8’R9’，其中每個(gè)R8’和R9’彼此獨(dú)立地為氫或甲基。
其它特定的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括在G.Muller等人的，于2O02年12月30日提交的第60/436,975號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)中的氟烷氧基取代的1，3-二氫異吲哚基化合物，該申請(qǐng)全文引入本文以供參考。代表性的氟烷氧基取代的1，3-二氫異吲哚基化合物包括下式的化合物 其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；R1和R2分別獨(dú)立地是-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-環(huán)烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-環(huán)烷基)，并且R1和R2中至少有一個(gè)是CHF2；R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、芐基、取代的苯基或取代的芐基；R4和R5分別獨(dú)立地為-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；
R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-芐基或-芳基；X1、X2、X3和X4分別獨(dú)立地為-H、-鹵素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基，或者兩個(gè)X1、X2、X3和X4可以連接在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)(例如X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或者X1和X4可以形成可以是芳族的3、4、5、6或7元環(huán)，由此形成具有異吲哚基環(huán)的二環(huán)系統(tǒng))；且R7和R8彼此獨(dú)立地為H、C1-9-烷基、C3-6環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、芐基或芳基；或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括但不限于3-(4-乙酰基氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸；3-(4-乙?；被?1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-乙?；被?1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酰胺；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-羥基-丙酰胺；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-[7-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-(7-乙酰基氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-(7-乙?；被?1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；3-[7-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；環(huán)丙烷甲酸{2-[2-氨基甲?；?1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-二甲基氨基甲?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1 H-異吲哚-4-基}-；環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-羥基氨基甲?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；3-(7-乙?；被?1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；3-(7-乙?；被?1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(7-乙酰基氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；3-(4-乙?；被?1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；3-(4-乙?；被?1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-乙?；被?1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；N-{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺；和環(huán)丙烷甲酸{2-[2-氨基甲酰基-1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-7-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺。
其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括在G.Muller等人的，于2003年3月12日提交的第60/454，155號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)中的7-酰氨基取代的異吲哚基化合物，該申請(qǐng)全文引入本文以供參考。代表性的7-酰氨基取代的異吲哚基化合物包括下式的化合物 其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是H；Z是(C0-4烷基)-C(O)R3、(C1-4-烷基)、(C0-4烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4烷基)-SO2(C1-4烷基)、(C0-4烷基)-SO(C1-4烷基)、(C0-4烷基)-NH2、(C0-4烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4烷基)；R1和R2獨(dú)立地是C1-8-烷基、環(huán)烷基或(C1-4-烷基)環(huán)烷基；R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4是H；R5是-OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基或芳基；或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，或下式的化合物
其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是鹵素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3，W是 Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4烷基)、-(C0-4烷基)-CN、-(C0-4烷基)-C(O)R3、C1-4烷基、(C0-4烷基)OH、(C0-4烷基)O(C1-4烷基)、(C0-4烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)或(C0-4烷基)NSO2(C1-4烷基)；W是-C3-6-環(huán)烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6環(huán)烷基)-NR7R8、(C0-8烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；R1和R2獨(dú)立地是C1-8-烷基、環(huán)烷基或(C1-4-烷基)環(huán)烷基；R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4和R5獨(dú)立地為H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、芐基或芳基；R7和R8分別獨(dú)立地為H、C1-8-烷基、(C0-8烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、苯基、芐基、芳基，或者可以與連接它們的原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)；R9是C1-4-烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、(C0-4烷基)-雜環(huán)；或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括在G.Muller等人的于2003年3月12日提交的第60/454,149號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)中描述的N-烷基-羥肟酸-異吲哚基化合物，該申請(qǐng)全文引入本文以供參考。
代表性N-烷基-羥肟酸-異吲哚基化合物包括下式的化合物 其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2獨(dú)立地是C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環(huán)烷基或(C1-8-烷基)環(huán)烷基；Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2是H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4分別獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4烷基)-N-(R8R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4烷基)-咪唑基、(C0-4烷基)-吡咯基、(C0-4烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4烷基)-雜環(huán)；R3、R4和R5分別獨(dú)立地為H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、芐基或芳基；R6和R7獨(dú)立地為H或C1-6-烷基；R8和R9分別獨(dú)立地為H、C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代或C3-7雜環(huán)烷基；或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括但不限于2-[1(-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠異二氫吲哚-1-酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N，N-二甲基-氨基磺酰基)乙基]異二氫吲哚-1-酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠-5-硝基-異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠-4-硝基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-5-甲基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-5-乙酰氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-5-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]苯并[e]異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-甲氧基異二氫吲哚-1，3-二酮；1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一?胺；2-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠異二氫吲哚-1，3-二酮；和2-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-酮。
另外的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物包括在以下專利中公開(kāi)的對(duì)映體純的化合物2003年3月19日提交的U.S.專利申請(qǐng)10/392,195；2003年3月20日提交的國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US03/0873；G.Muller等人的在2003年1月7日提交的第60/438,450和60/438,448號(hào)U.S.臨時(shí)專利申請(qǐng)；以及G.Muller等人的在2003年3月5日提交的第60/452,460號(hào)U.S.臨時(shí)專利申請(qǐng)，所有這些專利申請(qǐng)均引入本文以供參考。優(yōu)選的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙?；被惗溥胚?1，3-二酮的對(duì)映體和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的對(duì)映體。
優(yōu)選的用于本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺和環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺，其得自Celgene Corp.，Warren，NJ。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
本發(fā)明化合物可商購(gòu)獲得或者通過(guò)在本文所述專利和專利出版物中描述的方法制得。此外，旋光純的組合物可以不對(duì)稱合成，或者可使用已知的拆分劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)拆分。
如本文所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”包括該術(shù)語(yǔ)所指向的化合物的酸和堿加成鹽?？山邮艿臒o(wú)毒酸加成鹽包括衍生自本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸或堿的那些，其包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、恩貝酸(embolicacid)、庚酸等。
酸性化合物能夠用各種可藥用堿形成鹽?？捎糜谥苽渌嵝曰衔锏目伤幱脡A加成鹽的堿是形成無(wú)毒堿加成鹽的那些，無(wú)毒堿加成鹽是含有可藥用陽(yáng)離子的鹽，例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽。合適的有機(jī)堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
如本文所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“前藥”指的是可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下進(jìn)行水解、氧化或其它反應(yīng)從而提供化合物的化合物的衍生物。前藥的實(shí)例包括但不限于包含可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的衍生物。前藥的其它實(shí)例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的衍生物。前藥一般可以用眾所周知的方法來(lái)進(jìn)行制備，例如在Burger′sMedicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolffed.，5th ed.1995)和Design of Prodrugs(31.Bundgaarded.，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
如本文所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”是指具有以下性質(zhì)的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯∶1)不干擾化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予化合物有利的性質(zhì)，例如攝取、作用持續(xù)時(shí)間或作用開(kāi)始；或2)沒(méi)有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾孽サ膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酯、低級(jí)酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，內(nèi)酯基酯(例如2-苯并[c]呋喃酮基和硫代苯酞基酯)、低級(jí)烷氧基酰基氧基烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基乙基和異丙氧基羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和?；被榛?例如乙酰氨基甲基酯)?？缮锼獾孽０返膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺?？缮锼獾陌被姿狨サ膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)和雜芳族胺以及聚醚胺。
各種選擇性細(xì)胞因子抑制藥物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且可以作為對(duì)映體的外消旋混合物或非對(duì)映體的混合物存在。本發(fā)明包括立體異構(gòu)體純形式的化合物的應(yīng)用以及這些形式的混合物的應(yīng)用。例如，包含等量或非等量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的對(duì)映體的混合物可用于本發(fā)明方法和組合物。本文公開(kāi)的特定化合物的純化的(R)或(S)對(duì)映體可以以基本上不含其它對(duì)映體的形式使用。
如本文所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體純”指的是基本不含所述化合物其它立體異構(gòu)體的一種化合物的一種立體異構(gòu)體。例如，具有一個(gè)手性中心的立體異構(gòu)體純的化合物將基本不含該化合物相反的對(duì)映體。具有兩個(gè)手性中心的立體異構(gòu)體純的化合物將基本不含該化合物的其它非對(duì)映體。一種典型的立體異構(gòu)體純的化合物包含高于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20％重量的該化合物其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選地高于約90％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選高于約95％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，并且最優(yōu)選高于約97％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。
如本文所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“富含立體異構(gòu)體的”是指包含大于約60％重量的化合物的一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選大于約70％重量，更優(yōu)選大于約80％重量的化合物的一種立體異構(gòu)體的組合物。
如本文所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“富含對(duì)映體的”是指具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物。類似地，術(shù)語(yǔ)“富含對(duì)映體的”是指具有一個(gè)手性中心的化合物的富含立體異構(gòu)體的組合物。
應(yīng)當(dāng)注意，如果在所述結(jié)構(gòu)與所給出的該結(jié)構(gòu)的名稱之間有差異，則更應(yīng)該根據(jù)所述結(jié)構(gòu)。此外，如果沒(méi)有用例如粗線或虛線指出結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)一部分的立體化學(xué)，則應(yīng)當(dāng)理解為該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分包括其所有立體異構(gòu)體。
4.2第二種活性劑第二種活性劑可以與選擇性細(xì)胞因子抑制藥物一起用于本發(fā)明方法和組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第二種活性劑能夠抑制或緩減黃斑損害病癥，提供抗血管生成或抗炎作用，或保證患者舒適。
第二種活性劑的實(shí)例包括但不限于甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、血管生成抑制化合物、已知用于抑制或緩減MD癥狀的其它治療劑，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、前藥和藥物活性代謝物。在一些實(shí)施方案中，第二種活性劑是維替泊芬、purlytin、血管生長(zhǎng)抑制性甾族化合物、rhuFab、干擾素-2α或己酮可可堿。
光敏劑的實(shí)例包括但不限于維替泊芬、tin etiopurpurin和莫特沙芬镥。維替泊芬可用于治療濕性。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。維替泊芬是可通過(guò)注射來(lái)給藥的血管阻斷性光反應(yīng)性染料。
黃嘌呤衍生物的實(shí)例包括但不限于己酮可可堿。
抗-VEGF抗體的實(shí)例包括但不限于rhuFab。
甾族化合物的實(shí)例包括但不限于9-氟-11，21-二羥基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
前列腺素F2a衍生物的實(shí)例包括但不限于拉坦前列素(見(jiàn)US6,225,348，其全文引入本文以供參考)。
抗生素的實(shí)例包括但不限于四環(huán)素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和甲硝唑(參見(jiàn)US6,218,369和US6,015,803，其全文引入本文以供參考)。
植物雌激素的實(shí)例包括但不限于染料木素、染料木甙、6′-O-Mal染料木甙、6′-O-Ac染料木甙、黃豆甙元、黃豆苷、6′-O-Mal黃豆苷、6′-O-Ac黃豆苷、黃豆黃素、glycitin、6′-O-Mal glycitin、鷹嘴豆素A、芒柄花黃素及其混合物(參見(jiàn)US6,001,368，其全文引入本文以供參考)。
抗炎劑的實(shí)例包括但不限于曲安奈德(triamcinolone acetomide)和地塞米松(參見(jiàn)US5,770,589，其全文引入本文以供參考)。
血管生成抑制化合物的實(shí)例包括但不限于沙利度胺和免疫調(diào)節(jié)化合物(IMiDsTM，Celgene Corp.，N.J.)。
干擾素的實(shí)例包括但不限于干擾素-2α。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二種活性劑是谷胱甘肽(參見(jiàn)U.S.專利5,632,984，其全文引入本文以供參考)。
生長(zhǎng)激素的實(shí)例包括但不限于基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b(TGF-b)。
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的實(shí)例包括但不限于源自腦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)。
新血管形成調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于2型纖溶酶原活化因子(PAI-2)。
可用于治療MD的其它藥物包括但不限于EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)。
4.3治療和預(yù)防方法本發(fā)明包括預(yù)防、治療和/或控制各種類型MD的方法。
如本文所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防MD”包括但不限于抑制或減輕與MD有關(guān)的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性。與MD有關(guān)的癥狀包括但不限于基底中玻璃疣圓的白到淺黃色斑點(diǎn)、黃斑下盤狀瘢痕組織、脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、視網(wǎng)膜色素上皮萎縮、異常的血管莖從脈絡(luò)膜(就位于視網(wǎng)膜下方的富含血管的組織層)生長(zhǎng)、視力模糊或視覺(jué)區(qū)扭曲、中樞盲點(diǎn)、色素異常、布魯赫膜內(nèi)部的細(xì)小的顆粒狀物質(zhì)的連續(xù)層以及布魯赫膜變厚和其滲透性降低。
如本文所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“治療MD”是指在MD癥狀開(kāi)始后施用化合物或其它另外的活性劑，而“預(yù)防”是指在癥狀開(kāi)始后給藥，特別是對(duì)有MD危險(xiǎn)的患者給藥。有MD危險(xiǎn)的患者的實(shí)例包括但不限于年齡在60歲以上的老年人，以及患有疾病例如但不限于糖尿病和麻風(fēng)病(例如ENL)的患者。具有MD家族史的患者也是預(yù)防方案的優(yōu)選候選者。如本文所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“控制MD”包括預(yù)防已經(jīng)患有MD的患者中MD的復(fù)發(fā)，和/或延長(zhǎng)已經(jīng)患有MD的患者保持在緩解狀態(tài)的時(shí)間。
本發(fā)明包括治療、預(yù)防和控制患有各階段和特定類型的疾病的患者的MD以及相關(guān)綜合征的方法，所說(shuō)的疾病包括但不限于這些被稱為濕性MD、干性MD、與年齡有關(guān)的黃斑病變(ARM)、脈絡(luò)膜新生血管(CNVM)、視網(wǎng)膜色素上皮脫離(PED)和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)萎縮癥的疾病。本發(fā)明還包括對(duì)之前已經(jīng)對(duì)MD進(jìn)行過(guò)治療但是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療和不是以藥物為基礎(chǔ)的MD治療沒(méi)有響應(yīng)的患者以及之前沒(méi)有對(duì)MD進(jìn)行過(guò)治療的患者進(jìn)行治療的方法。因?yàn)榛加蠱D的患者可能具有不同的臨床表現(xiàn)和不同的臨床結(jié)果，所以根據(jù)他/她的預(yù)后，給予患者的治療可以不同。普通臨床醫(yī)師將能在不進(jìn)行過(guò)度實(shí)驗(yàn)的情況下容易地確定可有效地對(duì)各患者進(jìn)行治療的特定的第二種物質(zhì)和治療。
本發(fā)明方法包括給患有或可能患有MD的患者施用一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的推薦日劑量為約1mg-約10,000mg/天，作為每天一次的劑量給藥或優(yōu)選在一天內(nèi)分成幾份劑量給藥。更具體來(lái)說(shuō)，將日劑量以均分劑量每天給藥2次。具體的日劑量為約1mg-約5,000mg/天，約10mg-約2,500mg/天，約100mg-約800mg/天，約100mg-約1,200mg/天或約25mg-約2,500mg/天。在控制患者時(shí)，治療應(yīng)當(dāng)從較低的劑量開(kāi)始，大概為約1mg-約2,500mg，如果需要的話增加至約200mg-約5,000mg/天，根據(jù)患者全身反應(yīng)作為單次劑量分成幾份劑量給藥。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺以每天約400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的劑量給藥，分成2份劑量給藥。治療持續(xù)約2-約12周，約4-約16周，約8-約12周，直至實(shí)現(xiàn)所需的療效，或長(zhǎng)期進(jìn)行以維持所需療效。
4.3.1與第二種活性劑進(jìn)行聯(lián)合治療本發(fā)明的特定方法包括聯(lián)合施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥與第二種活性劑或活性組分。本文公開(kāi)了選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的實(shí)例(參見(jiàn)例如4.1節(jié))；本文也公開(kāi)了第二種活性劑的實(shí)例(參見(jiàn)例如4.2節(jié))。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與任選的第二種活性劑的給藥可以通過(guò)相同或不同的給藥途徑同時(shí)進(jìn)行或相繼進(jìn)行。用于特定活性劑的特定給藥途徑的適宜性將取決于活性劑本身(例如其是否可以在進(jìn)入到血液之前不分解的情況下被口服給藥)和被治療的疾病。選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的一種優(yōu)選給藥途徑是口服。本發(fā)明第二種活性劑或組分的優(yōu)選給藥途徑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，參見(jiàn)例如，Physicians′Desk Reference(第57版，2003)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，第二種活性劑是通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、粘膜、局部或透皮途徑給藥，每天給藥一次或兩次，并且劑量為約1-約2,500mg，約1mg-約2,000mg，約10mg-約1,500mg，約50mg-約1,000mg，約100mg-約750mg，或約250mg-約500mg。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二種活性劑是每周、每月、每?jī)蓚€(gè)月或每年給藥。第二種活性劑的具體劑量可取決于所用的具體活性劑、所治療或預(yù)防的MD類型、MD的嚴(yán)重性和階段以及對(duì)患者聯(lián)合施用的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和任何任選其它活性劑的量。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，第二種活性劑是甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或其組合。
4.3.2施用手術(shù)干預(yù)本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者聯(lián)合施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥和手術(shù)干預(yù)(例如在手術(shù)干預(yù)之前、期間或之后)。手術(shù)干預(yù)的實(shí)例包括但不限于光或激光治療、放療、視網(wǎng)膜色素上皮移植和中心易位。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與手術(shù)干預(yù)的聯(lián)合應(yīng)用提供了可在某些患者中具有出乎預(yù)料有效性的獨(dú)特治療方案。雖然不想受理論的限制，但是據(jù)信，在與手術(shù)干預(yù)聯(lián)合施用時(shí)，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物可提供疊加或協(xié)同效果。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者聯(lián)合施用有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥和光或激光治療。光或激光治療的實(shí)例包括但不限于激光光凝術(shù)療法或光動(dòng)力學(xué)療法。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥物可以與手術(shù)干預(yù)同時(shí)或相繼進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物在光或激光治療之前施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物在光或激光治療之后施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥物在光或激光治療期間施用。本發(fā)明化合物可以在激光手術(shù)之前至少4周；之前2周；之前1周；或臨進(jìn)行激光治療前，或者在手術(shù)時(shí)或在剛進(jìn)行手術(shù)后，施用總共約12-16周的治療。
4.3.3周期治療在以下實(shí)施方案中，預(yù)防或治療劑對(duì)患者周期給藥。周期治療包括施用一段時(shí)間的第一種治療劑，然后施用一段時(shí)間的該治療劑和/或第二種治療劑，并重復(fù)該順序給藥。周期治療可減輕對(duì)一種或多種治療劑的耐藥性的發(fā)展，避免或減輕一種治療的副作用，和/或提高治療的效力。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，預(yù)防或治療劑以約6個(gè)月的周期給藥，每天給藥約1或2次。一個(gè)周期可包括施用治療或預(yù)防劑和至少1或3周的停藥期。施用周期的數(shù)目可以為約1-約12個(gè)周期，約2-約10個(gè)周期，或約2-約8個(gè)周期。
4.4藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可用于制備個(gè)別、單一單位劑型。本發(fā)明藥物組合物包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種另外的活性劑。因此，本發(fā)明藥物組合物和劑型包含本文公開(kāi)的活性劑(例如選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥和第二種活性劑)。本文公開(kāi)了任選的另外的活性劑(參見(jiàn)例如4.2節(jié))。
本發(fā)明單一單位劑型適于對(duì)患者口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、或胃腸外(例如皮下、靜脈內(nèi)、快速濃注、肌內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、局部(例如滴眼劑)、經(jīng)眼、透皮或經(jīng)皮給藥。劑型的實(shí)例包括但不限于片劑；膠囊形片劑；膠囊，例如軟的彈性明膠膠囊；扁囊劑；藥片；錠劑；分散劑；栓劑；粉劑；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；滴眼劑；凝膠劑；適于對(duì)患者口服或經(jīng)粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如水或非水液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適于對(duì)患者胃腸外給藥的液體劑型；和可以重新配制以提供適于對(duì)患者胃腸外給藥的液體劑型的無(wú)菌固體(例如晶形或非晶固體)。
本發(fā)明劑型的組成、形狀和類型一般取決于其應(yīng)用。例如，與用于相同疾病的長(zhǎng)期治療的劑型相比，用于疾病急性治療的劑型可含有更大量的一種或多種活性劑。類似地，與用于治療相同疾病的客服劑型相比，胃腸外劑型可含有更小量的一種或多種活性劑。本發(fā)明特定劑型從一種改變?yōu)榱硪环N的這些和其它途徑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。參見(jiàn)例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥物領(lǐng)域眾所周知的，本文提供了合適的賦形劑的非限制性實(shí)例。具體的賦形劑是否適于摻入藥物組合物或劑型，這取決于本領(lǐng)域眾所周知的多種因素，包括但不限于將劑型對(duì)患者給藥的途徑。例如，口服劑型如片劑可含有不適于胃腸外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適合性還可以取決于劑型中的特定活性劑。例如，當(dāng)暴露于水時(shí)，某些活性劑的降解可能被某些賦形劑例如乳糖加速。包含伯胺或仲胺的活性劑特別容易發(fā)生重要的加速的降解。因此，本發(fā)明包括含有很少(如果有的話)乳糖和其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。本文所用術(shù)語(yǔ)“不含乳糖”是指所存在的乳糖(如果有的話)的量不足以顯著增加活性劑的降解速度。
本發(fā)明不含乳糖的組合物可包含本領(lǐng)域眾所周知并且列在例如U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中的賦形劑。不含乳糖的組合物一般包含活性劑、粘合劑/填充劑以及藥物相容并且可藥用量的潤(rùn)滑劑。優(yōu)選的不合乳糖的劑型包含活性劑、微晶纖維素、預(yù)凝膠化淀粉和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還包括含有活性劑的無(wú)水藥物組合物和劑型，因?yàn)樗赡軙?huì)促進(jìn)某些化合物的降解。例如加入水(例如5％)在制藥領(lǐng)域是廣泛接受的，這是為了模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)存以確定制劑隨時(shí)間的性質(zhì)例如保存期或穩(wěn)定性。參見(jiàn)例如Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples& Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。實(shí)際上，水和熱會(huì)加速某些化合物的降解。因此，水對(duì)制劑的影響可能很嚴(yán)重，因?yàn)樗趾?或濕度在生產(chǎn)、處理、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和制劑使用期間會(huì)經(jīng)常遇到。
本發(fā)明無(wú)水藥物組合物和劑型可以使用無(wú)水或低水分含量組分以及低水分或低濕度條件下制得。如果預(yù)計(jì)在生產(chǎn)、包裝和/或儲(chǔ)存期間會(huì)與水分和/或濕度實(shí)質(zhì)性接觸，包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性劑的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無(wú)水的。
無(wú)水藥物組合物應(yīng)當(dāng)在保持其無(wú)水性質(zhì)的情況下制備和儲(chǔ)存。因此，優(yōu)選使用已知能防止它們暴露于水分的材料來(lái)包裝無(wú)水組合物，這樣它們可包括在合適的規(guī)定藥盒中。合適的包裝的實(shí)例包括但不限于氣密箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、壓泡包裝和條帶包裝。
本發(fā)明還包括這樣的藥物組合物和劑型，其含有能基地活性劑降解速度的一種或多種化合物。在本文中稱為“穩(wěn)定劑”的這樣的化合物包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或緩沖鹽。
就象賦形劑的量和類型一樣，劑型中活性劑的量和具體類型可隨各種因素例如但不限于將其對(duì)患者給藥的途徑而改變。然而，典型的劑型包含約1-約10,000mg的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。典型的劑型包含約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型包含約400、800或1,200mg 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的劑型包含約1-約2,500mg、約1mg-約2,000mg、約10mg-約1,500mg、約50mg-約1,000mg、約100mg-約750mg或約250mg-約500mg第二種活性劑。當(dāng)然，第二種活性劑的具體量將取決于所用的具體活性劑、所治療或控制的MD類型以及對(duì)患者聯(lián)合施用的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和任何任選的另外的活性劑的量。
4.4.1口服劑型適于口服給藥的本發(fā)明藥物組合物可以作為不連續(xù)劑型提供，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、膠囊形片劑、膠囊劑和液體(例如矯味糖漿劑)。這樣的劑型包含預(yù)定量的活性劑，并且可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的制藥方法制得。參見(jiàn)Remington′s PharmaceuticalSciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服劑型是通過(guò)依據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)將活性劑與至少一種賦形劑充分混合來(lái)制得的。根據(jù)給藥所需的制劑形式，賦形劑可呈多種不同形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如粉劑、片劑、膠囊和膠囊形片劑)的賦形劑的實(shí)例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑。
由于其易于給藥，片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型，其中使用固體賦形劑。如果給藥的話，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)水或非水技術(shù)將片劑包衣。這樣的劑型可通過(guò)任何制藥方法制得。藥物組合物和劑型一般這樣制得將活性劑與液體載體、細(xì)分散的固體載體或二者均勻充分混合，然后如果需要的話把產(chǎn)物制成所需形狀。
例如，片劑可通過(guò)壓片或模制來(lái)制得。壓縮片可通過(guò)將任選與賦形劑混合的自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒形式的活性劑在合適的機(jī)器中壓縮來(lái)制得。模制片可通過(guò)將用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末化合物的混合物模制來(lái)制得。
可用于口服劑型的賦形劑的實(shí)例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉，明膠，天然與合成樹(shù)膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽，黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、羥基丙基甲基纖維素(例如nos.2208，2906，2910)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素的適當(dāng)形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105銷售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一種具體的粘合劑是以AVICEL RC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無(wú)水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
適用于本發(fā)明藥物組合物和劑型的填充劑的實(shí)例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、纖維素粉末、dextrate、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉及其混合物。本發(fā)明藥物組合物中粘合劑或填充劑以占藥物組合物或劑型重量的約50-約99％的量存在。
在本發(fā)明組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水環(huán)境時(shí)發(fā)生崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑在儲(chǔ)存時(shí)可能會(huì)崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不會(huì)以所需速度崩解或者在所需條件下不崩解。因此，應(yīng)當(dāng)使用既不太大也不太小以決定性地改變活性劑的足量的崩解劑來(lái)形成本發(fā)明固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著制劑的類型而改變，并且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)決定。典型的藥物組合物包含約0.5-約15％重量的崩解劑，優(yōu)選約1-約5％重量的崩解劑。
可用于本發(fā)明藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚克立林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或甘薯淀粉、其它淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、粘土、其它藻酸鹽、其它纖維素、樹(shù)膠及其混合物。
可用于本發(fā)明藥物組合物和劑型的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、蓖麻油、橄欖油、棉籽油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。另外的潤(rùn)滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝固氣霧膠(由Degussa Co.ofPlano，TX銷售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA銷售的燒結(jié)二氧化硅產(chǎn)品)及其混合物。如果完全使用，潤(rùn)滑劑通常以小于其所摻入的占藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
優(yōu)選的固體口服劑型包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物、無(wú)水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠態(tài)無(wú)水二氧化硅和明膠。
4.4.2緩釋劑型本發(fā)明活性劑可以通過(guò)控釋或本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的遞送裝置給藥。實(shí)例包括但不限于在以下專利中描述的那些U.S.專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分別引入本文以供參考。這樣的劑型可用于提供一種或多種活性劑的緩釋或控釋，其中使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透的膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球或其組合，以提供具有不同性質(zhì)的所需釋放特性。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的控釋制劑，包括本文所述的那些，可易于選擇以用于本發(fā)明活性劑。本發(fā)明因此包括適于緩釋的適于口服給藥的單一單位劑型，包括但不限于片劑、膠囊、凝膠冒劑和膠囊形片劑。
所有控釋藥物產(chǎn)品都具有以下共同目標(biāo)相對(duì)于通過(guò)其非控釋產(chǎn)品，改善藥物治療。理想地，在醫(yī)療中使用最優(yōu)設(shè)計(jì)的控釋制劑的特征在于，采用最少藥物，在最少的時(shí)間內(nèi)來(lái)治愈或控制病癥。控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)藥物活性、降低給藥頻率和提高患者配合性。此外，控釋制劑可用于影響作用開(kāi)始的時(shí)間或其它特征，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發(fā)生率。
大部分控釋制劑是設(shè)計(jì)成在開(kāi)始時(shí)釋放能迅速產(chǎn)生所需療效的藥物(活性劑)的量，并且逐漸和連續(xù)釋放其它量的藥物以在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持該水平的治療或預(yù)防效果。為了在體內(nèi)保持恒定的藥物水平，藥物必須以這樣的速度從劑型中釋放，即能夠替代代謝以及從體內(nèi)排泄的藥物的量?；钚詣┑目蒯尶赏ㄟ^(guò)各種條件來(lái)刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物。
4.4.3胃腸外劑型胃腸外劑型可通過(guò)多種途徑，包括但不限于玻璃體內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)(包括快速濃注)、肌內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)途徑來(lái)對(duì)患者給藥。由于其給藥一般繞過(guò)了患者抗污染物的自然防御，所以胃腸外劑型優(yōu)選是無(wú)菌的，或者能夠在對(duì)患者給藥之前滅菌。胃腸外劑型的實(shí)例包括但不限于注射溶液、用于溶解或懸浮在可藥用載體中以注射的干燥產(chǎn)品、注射懸浮液和乳劑。
可用于提供本發(fā)明胃腸外劑型的合適的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。實(shí)例包括但不限于注射用水USP；含水載體例如但不限于Sodium Chloride Injection、Ringer′s Injection、DextroseInjection、Dextrose and Sodium Chloride Injection和LactatedRinger′s Injection；可與水混溶的載體例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水載體例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
還可以將能夠提高本文所公開(kāi)的一種或多種活性劑的溶解度的化合物摻入本發(fā)明胃腸外劑型中。例如，可使用環(huán)糊精及其衍生物來(lái)提高選擇性細(xì)胞因子抑制藥物及其衍生物的溶解度。參見(jiàn)例如U.S.專利5,134,127，其引入本文以供參考。
4.4.4局部和經(jīng)粘膜給藥劑型本發(fā)明的局部和經(jīng)粘膜給藥劑型包括但不限于滴眼劑、噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮液或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它劑型。參見(jiàn)例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th和18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適于治療口腔內(nèi)粘膜組織的劑型可以配制成漱口劑或口腔用凝膠劑。
可用于提供本發(fā)明的局部和經(jīng)粘膜給藥劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且取決于施用藥物組合物或劑型的特定組織。事實(shí)上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無(wú)毒并且可藥用的溶液、乳劑或凝膠劑。如果需要的話還可以將潤(rùn)濕劑或濕潤(rùn)劑加到藥物組合物中和劑型。重要的另外的組分的實(shí)例是本領(lǐng)域眾所周知的。參見(jiàn)例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th和18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
還可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH來(lái)改善一種或多種活性劑的遞送。類似地，可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力來(lái)改善遞送。還可以將化合物例如硬脂酸酯加到藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種活性劑的親水性或親脂性以改善遞送。在這方面，硬脂酸酯可以起制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性劑以及遞送促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑的作用。還可以使用活性劑的不同鹽、水合物或溶劑化物來(lái)調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。
4.4.5藥盒本發(fā)明的活性劑一般優(yōu)選不在同一時(shí)間或通過(guò)相同給藥途徑來(lái)施用。因此，本發(fā)明包括藥盒，其中在由醫(yī)務(wù)人員使用時(shí)，所述藥盒可簡(jiǎn)化適當(dāng)量的活性劑對(duì)患者的給藥。
典型的本發(fā)明藥盒包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的劑型。本發(fā)明劑型還可以包含一種或多種另外的活性劑或其組合。本文公開(kāi)了另外的活性劑的實(shí)例(參見(jiàn)例如4.2節(jié))。
本發(fā)明藥盒還可以包含用于施用活性劑的裝置。這樣的裝置的實(shí)例包括但不限于注射器、滴液袋、貼片和吸入劑。本發(fā)明藥盒還可以包含用于檢測(cè)或診斷MD的Amsler表格(grid)。
本發(fā)明藥盒還可以包含可用于施用一種或多種活性劑的可藥用載體。例如，如果活性劑以必須重新配制以進(jìn)行胃腸外給藥的固體形式提供，則藥盒可以包含適當(dāng)載體的密封容器，其中活性劑可溶解在所述載體中以形成適于胃腸外給藥的不含顆粒的無(wú)菌溶液?？伤幱幂d體的實(shí)例包括但不限于注射用水USP；含水載體例如但不限于SodiumChloride Injection、Ringer′s Injection、Dextrose Injection、Dextrose and Sodium Chloride Injection和Lactated Ringer′sInjection；可與水混溶的載體例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水載體例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實(shí)施例以下實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明。而不是限制本發(fā)明的范圍。
5.1體外藥理試驗(yàn)選擇性細(xì)胞因子抑制藥物所通常施加的一種生物作用是減少TNF-α的合成。特異性選擇性細(xì)胞因子抑制藥物促進(jìn)TNF-αmRNA的降解。TNF-α可在黃斑變性中起病理作用。
在具體的實(shí)施方案中，在體外試驗(yàn)中確定3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理性質(zhì)。試驗(yàn)測(cè)定該化合物對(duì)于不同細(xì)胞因子生成的影響。在體外評(píng)估該化合物對(duì)于人PBMC和全血的LPS-刺激后TNF-α生成的抑制作用。體外試驗(yàn)表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理活性比沙利度胺強(qiáng)5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理作用可能來(lái)源于其作為炎性細(xì)胞因子生成的抑制劑而起作用。
5.2在MD患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將本發(fā)明選擇性細(xì)胞因子抑制藥物以約20-約1,200mg/天的劑量對(duì)黃斑變性患者給藥。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，用分成兩組的四十名黃斑變性患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。第一組接受通過(guò)使用維替泊芬進(jìn)行的光動(dòng)力學(xué)療法來(lái)進(jìn)行的用于閉合滲漏的脈絡(luò)膜血管(這種疾病的特征)的常規(guī)治療(Ophthalmol.19991171329-1345)。第二組在以約20mg/天的劑量用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙?；被惗溥胚?1，3-二酮作為助劑使用20周的情況下接受使用維替泊芬的相同的常規(guī)治療。
接受(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙?；被惗溥胚?1，3-二酮的組的新血管級(jí)聯(lián)被充分阻止從而無(wú)限延長(zhǎng)了該光動(dòng)力學(xué)療法的效果。但是，在治療幾周后，不使用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙?；被惗溥胚?1，3-二酮的第一組將經(jīng)歷被除去的血管的漸近性的再灌注。伴隨其發(fā)生的漸近性的視力喪失需要重復(fù)進(jìn)行所說(shuō)的光動(dòng)力學(xué)療法。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每隔一天將(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙?；被惗溥胚?1，3-二酮以約1-約200mg/天，優(yōu)選約10-約50mg/天或更高的劑量，通常約1.5-2.5倍的該日劑量給藥。所說(shuō)的輔助療法也適用于用來(lái)治療或預(yù)防MD的其它類型的常規(guī)療法，包括但不限于包括激光光凝術(shù)在內(nèi)的手術(shù)干預(yù)。
本文所述的本發(fā)明實(shí)施方案僅是舉例說(shuō)明本發(fā)明的范圍。在本文引用的多篇參考文獻(xiàn)，其全文引入本文以供參考。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防黃斑變性的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法還包括給患者施用治療或預(yù)防有效量的第二種活性劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述第二種活性劑是甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述第二種活性劑是沙利度胺、維替泊芬、purlytin、血管生長(zhǎng)抑制性甾族化合物、rhuFab、干擾素-2α或己酮可可堿；或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述血管生成抑制化合物是沙利度胺。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述黃斑變性是濕性黃斑變性、干性黃斑變性、與年齡有關(guān)的黃斑變性、與年齡有關(guān)的黃斑病變、脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、視網(wǎng)膜色素上皮萎縮、貝斯特氏病、卵黃狀黃斑變性、斯塔加特氏病、青少年黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、眼底黃色斑點(diǎn)癥、貝爾氏病、Sorsby′s病、Doyne′s病、蜂窩狀營(yíng)養(yǎng)不良或黃斑損害病癥。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是立體異構(gòu)體純的。
8.治療、預(yù)防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給需要這種治療、預(yù)防或控制的患者施用治療或預(yù)防有效量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求8的方法，其中3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺是對(duì)映體純的。
10.治療、預(yù)防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給需要這種治療、預(yù)防或控制的患者施用治療或預(yù)防有效量的環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基-酰胺或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
11.權(quán)利要求10的方法，其中環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-酰胺是對(duì)映體純的。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是式(I)化合物 其中n是1、2或3；R5是鄰亞苯基，所述亞苯基是未取代的或者被1-4個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有1-10個(gè)碳原子的烷基和鹵素；R7是(i)苯基或者被一個(gè)或多個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；被柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素，(ii)未取代或者被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芐基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12是-OH、具有1-12個(gè)碳原子的烷氧基或 R8是氫或具有1-10個(gè)碳原子的烷基；且R9是氫、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、具有1-10個(gè)碳原子的烷基或苯基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是對(duì)映體純的。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是式(II)化合物 其中，當(dāng)彼此獨(dú)立時(shí)，R1和R2分別是氫、低級(jí)烷基，或者當(dāng)與它們所鍵合的碳原子在一起時(shí)，R1和R2一起是鄰亞苯基、鄰亞萘基或環(huán)己烯-1，2-二基，其未取代或者被1-4個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；被柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、具有1-10個(gè)碳原子的烷基，具有1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；R3是苯基，所述苯基未取代或者被1-4個(gè)選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；被柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有1-10個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-10個(gè)碳原子的烷硫基、芐氧基、具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、C4-C6-亞環(huán)烷基甲基、C3-C10-亞烷基甲基、茚滿基氧基和鹵素；R4是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；R4’是氫或具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；n是0、1或2。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是對(duì)映體純的。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是式(III)化合物 其中用*標(biāo)記的碳原子構(gòu)成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；每個(gè)R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或者在相鄰碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任何兩個(gè)與所示苯環(huán)一起是亞萘基；每個(gè)R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基或具有最高達(dá)18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R7是羥基、具有1-8碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8’R9’；每個(gè)R8和R9彼此獨(dú)立地為氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8和R9中有一個(gè)是氫，并且另一個(gè)是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起是四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；且每個(gè)R8’和R9’彼此獨(dú)立地為氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8’和R9’中有一個(gè)是氫，并且另一個(gè)是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起是四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥物是對(duì)映體純的。
18.治療、預(yù)防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給需要這種治療、預(yù)防或控制的患者在手術(shù)干預(yù)之前、期間或之后施用治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體以減輕或防止患者中的黃斑變性癥狀。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述手術(shù)干預(yù)是光治療、激光治療、放療、視網(wǎng)膜色素上皮移植或中心易位。
20.藥物組合物，所述組合物包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體與能夠減輕或防止黃斑變性癥狀的第二種活性劑。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述第二種活性劑是甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物。
22.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述第二種活性劑是沙利度胺、維替泊芬、purlytin、血管生長(zhǎng)抑制性甾族化合物、rhuFab、干擾素-2α或己酮可可堿；或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了治療、預(yù)防和/或控制黃斑變性的方法。具體的實(shí)施方案包括單獨(dú)施用或者與第二種活性劑和/或手術(shù)聯(lián)合施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。還公開(kāi)了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型和藥盒。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1731997SQ200380108090
公開(kāi)日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月31日
發(fā)明者J·B·澤爾迪斯 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司