專利名稱：使用選擇性細胞因子抑制性藥物用于治療和控制癌癥和其它疾病的方法及組合物的制作方法
本申請要求享受分別于2002年5月17日提交的美國臨時申請60/380,842和2002年11月6日提交的美國臨時申請60/424,601的權利，這些申請的全文在此文中引入作為參考。
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及通過單獨、或與其它治療劑聯(lián)合給予一種或多種選擇性細胞因子抑制性藥物以治療、預防和/或控制特定的癌癥、以及其它疾病包括，但不限于那些與不希望的血管生成相關的或以其為特征的疾病的方法。特別的，本發(fā)明包括藥物和其它療法(例如放射以治療這些特定的癌癥，包括那些對常規(guī)療法具有抵抗性的癌癥)的特定聯(lián)合、或“雞尾酒”的應用。本發(fā)明還涉及藥物組合物和給藥方案。
2.發(fā)明背景2.1癌癥和其它疾病的病理學癌癥疾病的基本特征是來源于給定正常組織的異常細胞在數(shù)量上發(fā)生增長、鄰近組織被這些異常細胞侵入，或惡性細胞的淋巴性或血生性擴散到局部淋巴結和遠處位點(轉移)。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學研究顯示，癌癥是一種多級進程的疾病，其一開始是在某些形成瘤的條件下發(fā)生微小的腫瘤前變化。腫瘤性損傷可以無性系地演化，也可以在其侵入、生長、轉移和異種性的能力上發(fā)展增強，尤其是在腫瘤細胞脫離了宿主免疫監(jiān)督的情況下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology，17.1-17.12 (3rd ed.，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。
在醫(yī)學文獻中詳細記載了大量的各種癌癥。癌癥的例子可包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。由于總體上人口老化、新癌癥產(chǎn)生的增加以及易患病人群(例如，感染了AIDS和過度暴露于陽光下的人群)的增加，導致癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。因此，對可用于治療癌癥患者的新方法和組合物存在著巨大的需求。
許多類型的癌癥與新生血管形成，一種稱之為血管生成的過程有關。一些涉及到腫瘤-誘導的血管發(fā)生的機理已經(jīng)被闡明。這些機理最直接的原因是具有血管原性質的細胞因子由腫瘤細胞的分泌。這些細胞因子的例子包括酸性和堿性的成纖細胞生長因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、以及TNF-α。另外的，腫瘤細胞還可通過產(chǎn)生蛋白酶然后接著儲存著某些細胞因子(例如，b-FGF)的細胞外基質破裂而釋放出血管生成性肽。血管發(fā)生也可通過補充炎癥細胞(特別是巨噬細胞)以及它們隨后釋放出血管原細胞因子(例如，TNF-α、bFGF)而間接誘導。
各種其它疾病和障礙也與人們所不希望的血管發(fā)生有關、或者以之為特征。例如，血管發(fā)生加強或不規(guī)則涉及到許多疾病和病況，這些疾病包括，但不限于眼部新生血管性疾病、脈絡膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、潮紅(角新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎性疾病、變應性疾病、以及自身免疫性疾病。這些疾病的例子和病況包括，但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜??；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶狀體后纖維組織增生；以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
相應的，可以控制血管生成或抑制某些細胞因子(包括TNF-α)生成的化合物可用于治療和預防各種疾病和病況。
2.2治療癌癥的方法現(xiàn)行癌癥療法可涉及到手術、化療、激素療法和/或放射治療以消滅患者中的癌細胞(參見，例如，Stockdale，1998，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman，eds.，第12章，第IV部分)。最近，癌癥療法也涉及了生物學療法或免疫療法。所有這些方法對患者而言都具有顯著的缺點。對手術而言，例如，由于患者的健康狀況，手術可能無法施行，或者可能對患者來說是不可接受的。此外，手術可能不能完全除去腫瘤組織。放射療法只有在腫瘤組織比正常組織具有更高的放射敏感性時才是有效的。放射療法也經(jīng)常有可能引起嚴重的副作用。激素療法幾乎不以單一制劑的形式給予。盡管激素療法是有效的，但是它通常用在其它治療已經(jīng)除去了大多數(shù)癌細胞以后，用于預防或延緩癌癥的復發(fā)。生物學療法和免疫療法在數(shù)量上受限制，并且可能會引起副作用，諸如皮疹或腫脹、流感-樣癥狀，包括發(fā)燒、寒戰(zhàn)和疲勞、消化道問題或變應性反應。
就化療而言，有很多化療試劑可用于治療癌癥。大部分的癌癥化療是通過抑制脫氧核糖核苷三磷酸酯前體的生物合成，以阻止DNA復制和附屬細胞分裂而直接或間接抑制DNA合成來起作用的。Gilman等Goodman and Gilman′sThe Pharmacological Basis ofTherapeutics，Tenth Ed.(McGraw Hill，New York)。
盡管有大量的化療試劑存在，化療還是具有很多缺點。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman，eds.，第12章，第10節(jié)，1998。幾乎所有的化療試劑都是有毒的，并且化療可導致顯著的且通常是危險的副作用，包括重度惡心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使給予化療試劑的聯(lián)合體，很多腫瘤細胞對于化療試劑都具有耐藥性，或者能產(chǎn)生耐藥性。事實上，對于治療方案中特定化療試劑具有耐藥性的細胞通常被證明對于其它藥物也是具有耐藥性的，即便這些試劑和特定療法中使用的藥物是通過不同機理起作用的。這種現(xiàn)象被稱為多效藥物或多藥耐藥性。由于耐藥性的存在，很多癌癥被證實對標準化療治療方案具有抵抗力。
其它與不希望的血管發(fā)生相關、或以之為特征的疾病也同樣難以治療。然而，某些化合物諸如魚精蛋白、肝磷脂和甾族化合物被提議可用于治療某些特定的疾病。Taylor等，Nature 297307(1982)；Folkman等Science 221719(1983)；以及美國專利US 5,001,116和4,994,443。沙力度胺及其某些衍生物被提議可用于治療這些疾病和病況。授予D′Amato的美國專利5,593,990、5,629,327、5,712,291、6,071,948和6,114,355。
現(xiàn)在，人們對在減少或避免常規(guī)療法的毒性和/或副作用的同時能安全和有效的治療、預防和控制癌癥和其它疾病和病況，尤其是用于對標準療法諸如手術、放射療法、化療和激素療法具有抵抗力的疾病和病況的方法具有很強烈的需求。
2.3選擇性細胞因子抑制性藥物被稱作SelCIDsTM(Celgene公司)或選擇性細胞因子抑制性藥物的化合物已經(jīng)被合成出來并進行了測試。這些化合物能有效的抑制TNF-α產(chǎn)生，但是卻對LPS誘導的IL1β和IL12僅有中度抑制效果，并且甚至在高藥物濃度時都無法抑制IL6。此外，SelCIDsTM可能會產(chǎn)生中度的IL10激動效果。L.G.Corral，等Ann.Rheum.Dis.58(SupplI)1107-1113(1999)。
選擇性細胞因子抑制性藥物的進一步的特性顯示，它們是有效的PDE4抑制劑。PDE4是在人類骨髓和淋巴細胞系中發(fā)現(xiàn)的一種重要的磷酸二酯酶同功酶系。該酶通過將廣泛存在的第二信使cAMP進行降解并將其細胞內(nèi)水平維持較低的范圍內(nèi)，從而在調(diào)節(jié)細胞活性中起著重要的作用。PDE4活性的抑制導致cAMP水平的增加，從而可對LPS誘導的細胞因子進行調(diào)節(jié)，這些調(diào)節(jié)包括抑制單核細胞和淋巴細胞中TNF-α的產(chǎn)生。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療和預防某些類型癌癥，包括原發(fā)性和轉移性癌癥、以及對常規(guī)化療具有抵抗性或耐藥性的癌癥的方法。該方法包括向有此治療或預防需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發(fā)明還包括控制某些癌癥的方法(例如，預防或推遲癌癥的復發(fā)，或者延長緩解期的時間)，該方法包括向有此控制需求的患者給予預防有效量的本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
在本發(fā)明特定的方法中，選擇性細胞因子抑制性化合物與常用于治療、防止或控制癌癥的常規(guī)療法相結合而施用。這些常規(guī)療法的例子包括，但不限于手術、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。
本發(fā)明還包括癌癥以外的、與不希望的血管發(fā)生相關的、或以之為特征的疾病和病癥的治療、控制或預防方法，該方法包括向有此治療、控制或預防需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
在本發(fā)明的其它方法中，選擇性細胞因子抑制性藥物與用于治療、預防或控制與不希望的血管發(fā)生相關的或以之為特征的疾病或病癥的常規(guī)療法相結合施用。這些常規(guī)療法的例子包括，但不限于，手術、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。
本發(fā)明包括含有選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，以及第二種、或附加的活性試劑的藥物組合物、單個單位劑型、給藥方案和試劑盒。第二活性成分包括藥物的特定聯(lián)合體或“雞尾酒”。
4.發(fā)明詳述本發(fā)明第一個具體實施方式
包括治療、控制或預防癌癥的方法，該方法包括向有此治療或預防需要的患者給予治療或預防有效量的本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
在此
具體實施例方式
中包含的特定的方法中，選擇性細胞因子抑制性藥物與其它藥物(“第二活性試劑”)或治療、控制或預防癌癥的方法相聯(lián)合而施用。第二活性試劑包括小分子和大分子(例如，蛋白質和抗體)，此文中將給出它們的示例，以及干細胞?？捎糜谂c選擇性細胞因子抑制性藥物的給藥相結合的方法和療法包括，但不限于，手術、血液輸注、免疫療法、生物學療法、放療以及其它非-藥物基礎的現(xiàn)今用于治療、預防或控制癌癥的療法。
本發(fā)明另一個具體實施方式
包括了治療、控制或預防癌癥以外的并以不希望的血管發(fā)生為特征的疾病和病癥的方法。這些方法包括給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
與不希望的血管發(fā)生相關、或以之為特征的疾病和病癥包括，但不限于，炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遺傳性疾病、變應性疾病、細菌性疾病、眼部新生血管性疾病、脈絡膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、和潮紅(角新生血管形成)。
在此
具體實施例方式
中所包括的特定方法中，選擇性細胞因子抑制性藥物與第二活性試劑或治療、控制或預防疾病或病況的方法相聯(lián)合施用。第二活性試劑包括小分子和大分子(例如，蛋白質和抗體)，此文中將給出它們的示例，以及干細胞?？膳c選擇性細胞因子抑制性藥物的施用相聯(lián)合的方法或療法包括，但不限于手術、血液輸注、免疫療法、生物學療法、放療以及其它的非-藥物基礎的當前用于治療、預防或控制與不希望的血管發(fā)生相關或以之為特征的疾病和病況的療法。
本發(fā)明還包括可用于此文所公開的方法中的藥物組合物(例如，單個單位劑型)。特定的藥物組合物包括本發(fā)明的選擇性細胞因子抑制性藥物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，以及第二活性試劑。
4.1選擇性細胞因子抑制性藥物用于本發(fā)明的化合物包括外消旋的、立體異構純的或立體異構富含的選擇性細胞因子抑制性藥物；具有選擇性細胞因子抑制活性的立體異構的或對映異構純的化合物、及其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物和前藥。本發(fā)明中優(yōu)選使用的化合物是Celgene公司的已知的選擇性細胞因子抑制性藥物(SeLCIDsTM)。
如此文中所使用的，除非另有說明，術語“選擇性細胞因子抑制性藥物”和“SelCIDsTM”包括小分子的藥物，例如，不為肽、蛋白質、核酸、低聚糖或其它大分子的有機小分子化合物。優(yōu)選的化合物能抑制TNF-α的產(chǎn)生。進而，這些化合物對LPS誘導的IL1β和IL12也具有中度的抑制效果。更優(yōu)選的，本發(fā)明化合物是有效的PDE4抑制劑。PDE4是在人類骨髓細胞和淋巴系細胞中發(fā)現(xiàn)的一種主要的磷酸二酯酶同功酶。該酶通過將廣泛存在的第二信使cAMP進行降解并將其細胞內(nèi)水平維持較低的范圍內(nèi)，從而在調(diào)節(jié)細胞活性中起著重要的作用。在不被理論所束縛的情況下，PDE4活性的抑制導致cAMP水平的增加，從而可對LPS誘導的細胞因子進行調(diào)節(jié)，這些調(diào)節(jié)包括抑制在單核細胞和淋巴細胞中TNF-α的產(chǎn)生。
選擇性細胞因子抑制性藥物的特定的例子包括，但不限于公開于美國專利US 5,605,914中的環(huán)狀酰亞胺；分別在美國專利US5,728,844和US 5,728,845中的環(huán)烷酰胺和環(huán)烷睛；美國專利US5,801,195和US 5,736,570中的芳基酰胺(例如N-苯甲?；?3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；公開于美國專利5,703,098中的亞胺/酰胺醚和醇(例如3-酞酰亞胺-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；公開于美國專利5,658,940中的琥珀酰亞胺和馬來酰亞胺(例如3-(3′，4′，5′6′-petra氫酞酰亞胺)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；公開于WO 99/06041中的亞胺和酰胺基取代的烷酰氧肟酸(alkanohydroxamic acids)和公開于美國專利US 6,020,358中的取代的苯乙基砜；如美國專利US 6,046,221.中所描述的芳基酰胺諸如N-苯甲?；?3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙酰胺。每項專利和專利申請的整體在此引入作為參考。
其它的選擇性細胞因子抑制性藥物屬于化學合成性化合物，其典型的例子包括3-(1，3-二氧苯并-[f]異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮雜異吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它特定的選擇性細胞因子抑制性藥物屬于公開于美國專利US5,698,579和US 5,877,200中的非-多肽環(huán)酰胺類化合物，兩者都引入此文中。代表性的環(huán)酰胺包括以下通式的化合物 其中n的值為1、2或3；R5是未被取代的、或被1-4個獨立的選自以下的取代基所取代的鄰位-亞苯基，所述基團為硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰基氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷基和鹵素；R7是(i)苯基、或被一個或多個各自獨立的選自以下的基團取代的苯基，所述基團為硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、和鹵素；(ii)未被取代的芐基、或被1-3個選自以下的基團取代的芐基，所述基團為硝基、氰基、三氟甲基、carbothoxy、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、和鹵素；(iii)萘基；以及(iv)芐氧基；R12是-OH、1-12個碳原子的烷氧基、或者 R8是氫或1-10個碳原子的烷基；并且R9是氫、1-10個碳原子的烷基、-COR10、或-SO2R10，其中的R10是氫、1-10個碳原子的烷基、或苯基。
此類化合物中特定的化合物包括，但不限于3-苯基-2-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酸；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；以及3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它的特定的選擇性細胞因子抑制性藥物包括公開于WO99/06041中的亞胺基和酰胺基取代的烷酰氧肟酸類(alkanohydroxamic acids)，此文在此引入作為參考。這些化合物的例子包括，但不限于 其中，當R1和R2互相獨立時，其中每一項可為氫、低級烷基，或者R1和R2與其它與之相連的描述性碳原子一起組成鄰位亞苯基、鄰位-亞萘基、或環(huán)己烯-1，2-二基，這些基團可以是未被取代的，也可以被1-4個選自以下的基團取代硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷氨基、二烷氨基、?；被?、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、以及鹵素；R3是被1-4個選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、1-10個碳原子的烷硫基、芐氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、C4-C6-環(huán)烷叉基甲基、C3-C10-烷叉基甲基、茚滿基氧基和鹵素的基團所取代的苯基；R4是氫、1-6個碳原子的烷基、苯基、或芐基；R4′是氫或1-6個碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；n的值為0、1或2；以及含有可被質子化的N原子的所述化合物的酸加成鹽。
本發(fā)明中所使用的其它特定的選擇性細胞因子抑制性藥物包括，但不限于3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-酞酰亞胺基丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基酞酰亞胺基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-酞酰亞胺基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-酞酰亞胺基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(3-硝基酞酰亞胺基)丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(4-甲基-酞酰亞胺基)丙酰胺；3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-酞酰亞胺基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[f]異吲哚-2-基)丙酰胺；N-羥基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-酞酰亞胺基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟酞酰亞胺基)-N-羥基丙酰胺；3-(4-氨基酞酰亞胺基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；3-(3-氨基酞酰亞胺基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；
3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；以及N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基酞酰亞胺基)丙酰胺。
本發(fā)明中所使用的其它選擇性細胞因子抑制性藥物包括在苯基上取代有氧代異indine基團的被取代的苯乙基砜類。所述化合物的例子包括，但不限于那些公開于美國專利US 6,020,358中的化合物，此文在此引入，這些化合物包括 其中，標有*的碳原子是手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4中的每一項相互獨立的為氫、鹵素、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基、或-NR8R9；或者，R1、R2、R3和R4中的在鄰近的碳原子上的任兩項與所述的亞苯基環(huán)一起組成亞萘基；每一R5和R6相互獨立的為氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氰基、至多18個碳原子的環(huán)烷氧基；R7是羥基、1-8個碳原子的烷基、苯基、芐基、或NR8’R9’；每一R8和R9相互獨立的為氫、1-8個碳原子的烷基、苯基、或芐基，或者，R8和R9中的一個是氫，另一個為-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起組成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中的X1是-O-、-S-或-NH-；和每一R8′和R9′相互獨立的為氫、1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基；或者R8′和R9′中的一個是氫另一個是-COR10′或-SO2R10′；或R8′和R9′一起組成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
可以理解，為了方便上述化合物被定義為苯乙基砜類，而當R7是NR8′R9′時，其還包括磺酰胺類化合物。
所述化合物的特定的化合物是那些Y是C＝O或CH2的化合物。
所述化合物的進一步的的特定的化合物是其中各R1、R2、R3和R4相互獨立的為氫、鹵素、甲基、乙基，甲氧基，乙氧基，硝基、氰基、羥基、或-NR8R9的化合物，其中的每一R8和R9相互獨立的為氫或甲基；或者，R8和R9中的一個為氫另一個為-COCH3。
特定的化合物是那些R1、R2、R3和R4中其中一個是-NH2并且剩余的R1、R2、R3和R4為氫的化合物。
特定的化合物是那些R1、R2、R3和R4中的一個是-NHCOCH3并且剩余的R1、R2、R3和R4是氫的化合物。
特定的化合物是那些R1、R2、R3和R4中的一個是-N(CH3)2并且剩余的R1、R2、R3和R4是氫的化合物。
進一步優(yōu)選的化合物是那些R1、R2、R3和R4中的一個是甲基并且剩余的R1、R2、R3和R4是氫的化合物。
特定的化合物是那些R1、R2、R3和R4中的一個是氟并且剩余的R1、R2、R3和R4是氫的化合物。
特定的化合物是那些每一R5和R6相互獨立的為氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基的化合物。
特定的化合物是那些R5是甲氧基并且R6是單環(huán)烷氧基、聚環(huán)烷氧基和苯并環(huán)烷氧基的化合物。
特定的化合物是那些R5是甲氧基R6是乙氧基的化合物。
特定的化合物是那些R7是羥基、甲基、乙基、苯基、芐基或NR8′R9′的化合物，其中的每個R8′和R9′相互獨立的為氫或甲基。
特定的化合物是那些R7是甲基、乙基、苯基、芐基或NR8′R9′的化合物，其中的R8′和R9′相互獨立的為氫或甲基。
特定的化合物是那些R7是甲基的化合物。
特定的化合物是那些R7是NR8′R9′的化合物，其中每一R8′和R9′相互獨立的為氫或甲基。
其它特定的選擇性細胞因子抑制性藥物包括G.Muller等人于2002年12月30日提交的美國臨時申請?zhí)?0/436,975中所記載的氟代烷氧基-取代的1，3-二氫-異吲哚基化合物，此文獻在此文中引入作為參考。代表性的氟代烷氧基-取代的1，3-二氫-異吲哚基類化合物包括以下通式的化合物 Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)-、-C1-8-烷基、-CH2OH、-CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；R1和R2相互獨立的為-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-環(huán)烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-環(huán)烷基)，并且R1和R2中至少一個是CHF2；R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、芐基、取代的苯基、或取代的芐基；R4和R5相互獨立的為-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-芐基、或芳基；X1、X2、X3和X4相互獨立的為-H、-鹵素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的兩項一同結合以形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)(例如，X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或X1和X4可形成3、4、5、6或7元的環(huán)，其可為芳香環(huán)，從而形成帶有異吲哚環(huán)的雙環(huán)系統(tǒng))；并且R7和R8相互獨立的為H、C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、芐基、或芳基；或者它們的可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
特定的化合物包括，但不限于3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酰胺；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-羥基-丙酰胺；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-[7-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；3-[7-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；環(huán)丙烷羧酸{2-[2-氨甲?；?1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；環(huán)丙烷羧酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-二甲基氨甲?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-；環(huán)丙烷羧酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-羥基氨甲酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；環(huán)丙烷羧酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲烷磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；N-2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲烷磺?；?乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺；以及環(huán)丙烷羧酸{2-[2-氨甲?；?1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-7-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺。
其它的選擇性細胞因子抑制性藥物包括公開于G.Muller等人于2003年3月12日提交的美國臨時申請?zhí)?0/454,155中的7-酰胺基-取代的異吲哚基化合物，此文在此處整體引入作為參考。
代表性的7-酰胺基-取代的異吲哚基化合物包括以下通式
其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是H；Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4-烷基)；R1和R2各自獨立的為C1-8-烷基、環(huán)烷基或(C1-4-烷基)環(huán)烷基；R3是NR4R5，OH，或O-(C1-8-烷基)；R4是H；R5是-OH、或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基、或芳基；或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥；或者為以下通式
其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是鹵素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；W是 Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH、(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0- 4-烷基)N(H)(OH)或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；W是-C3-6-環(huán)烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6環(huán)烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-CHR9-(C0-4-烷基)-NR7R8；R1和R2相互獨立的為C1-8-烷基、環(huán)烷基或(C1-4-烷基)環(huán)烷基；R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4和R5各自獨立的為H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、芐基或芳基；R7和R8各自獨立的為H、C1-8-烷基、(C0-8烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、苯基、芐基、芳基，或者可以與之相連的原子一起組成3-7元的雜環(huán)烷基或雜芳環(huán)；
R9是C1-4-烷基、(C0-4-烷基)芳基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-雜環(huán)；或者其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
其它選擇性細胞因子抑制性藥物包括公開于G.Muller等于2003年3月12日提交的美國臨時申請?zhí)?0/454,149中的N-烷基-異羥肟酸-異吲哚基類化合物，此文獻整體引入此文作為參考。代表性的N-烷基-異羥肟酸-異吲哚基類化合物包括以下通式的化合物 其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2獨立地為C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環(huán)烷基或(C1-8-烷基)環(huán)烷基；Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2是H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4相互獨立的為H、鹵素、NO2、OR3、CF3，C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-雜環(huán)；R3、R4和R5相互獨立的為H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、芐基或芳基；
R6和R7獨立的為H或C1-6-烷基；R8和R9相互獨立的為H、C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代或C3-7-雜環(huán)烷基；或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
特定的選擇性細胞因子抑制性藥物包括，但不限于2-[1(-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰乙基]異二氫吲哚-1-酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N，N-二甲基-氨基磺酰基)乙基]異二氫吲哚-1-酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰乙基]-5-硝基-異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰乙基]-4-硝基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-5-甲基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-5-乙酰胺基-異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-5-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]苯并[e]異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-甲氧基異二氫吲哚-1，3-二酮；1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基-胺；2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；以及2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮。
其它的選擇性細胞因子抑制性藥物包括那些記載于同為2002年3月20日提交的授予G.Muller等人的美國專利申請US 60/366,515和60/366,516；同為2003年1月7日提交的授予G.Muller等人的美國專利申請US 60/438,450和60/438,448；以及2003年3月5日提交的授予G.Muller等人的美國臨時專利申請60/452,460中的對映體純的化合物，所有文獻在此引入作為參考。特定的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰胺基異二氫吲哚-1，3-二酮的對映異構體和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的對映異構體。
本發(fā)明中所使用的特定的選擇性細胞因子抑制性藥物是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺和環(huán)丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H異吲哚-4-基}-酰胺，這些化合物可從Celgene公司(Warren，NJ)得到。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺具有以下化學結構式 環(huán)丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺具有以下化學結構式
本發(fā)明化合物可以商業(yè)購得，也可以是按照本文所引用的專利或專利公開物中記載的方法制備。進而，光學純的化合物可以通過不對稱合成或使用已知拆分試劑或手性柱以及其它標準合成有機化學技術拆分。
如此文中所使用的，除非另有說明，術語“可藥用的鹽”包括術語所指的化合物的非毒性酸和堿的加成鹽。可接受的非毒性酸加成鹽包括那些衍生自公知的有機酸或堿和無機酸或堿的鹽，例如衍生自鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、embolic acid、庚酸等等的鹽。
本身為酸性的化合物可以與各種可藥用的堿形成鹽?？捎糜谥苽淇伤幱玫乃鏊嵝曰衔锏膲A加成鹽的堿是那些能形成非毒性堿加成鹽(也即含可藥用的陽離子諸如但不限于堿金屬或堿土金屬并且特別是鈣、鎂、鈉或鉀的鹽)的堿。適宜的有機堿包括，但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
如此文中所使用的，除非另有說明，術語“前藥”指的是可以在生物學環(huán)境下(體外或體內(nèi))水解、氧化或反應以得到所述化合物的所述化合物的衍生物。前藥的例子包括，但不限于含有生物可水解的基團諸如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、，生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲以及生物可水解的磷酸酯的類似物的本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物的衍生物。其它前藥的例子包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2基團的本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物的衍生物。前藥可以典型的使用公知的方法，諸如公開于1 Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed.1995)以及Design ofProdrugs(H.Bundgaard ed.，Elselvier，New York 1985)的方法制備。
如此文中所使用的，除非另有說明，術語“生物可水解的酰胺”、“生物可水解的酯”、“生物可水解的氨基甲酸酯”、“生物可水解的碳酸酯”、“生物可水解的酰脲”、“生物可水解的磷酸酯”分別指的是化合物中的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯可以1)在體內(nèi)不會干擾化合物的生物學活性，但是能帶來諸如化合物攝取、作用持續(xù)時間、作用的引發(fā)方面有益的性質；或者可以2)生物學上沒有活性，但是能在體內(nèi)轉化成生物學活性化合物。生物可水解的酯的例子包括，但不限于低級烷基酯、低級酰氧基烷基酯(諸如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)、內(nèi)酯(諸如酞基和硫代酞基酯)、低級烷氧基酰氧烷基酯(諸如甲氧基羰酰氧基甲基、乙氧基羰酰氧基乙基和異丙氧基羰酰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和?；被榛?諸如乙酰胺基甲基酯)。生物可水解的酰胺的例子包括，但不限于低級烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧酰基酰胺以及烷氨基烷基羰酰胺。生物可水解的氨基甲酸酯的例子包括，但不限于低級烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)性和雜芳性胺以及聚醚胺。
各種本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物含有一個或多個手性中心，并且可以對映體的外消旋混合物或非對映體的混合物的形式存在。本發(fā)明包括所述化合物的立體異構純形式的用途，以及這些形式的混合物的用途。例如含有特定的本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物的等量或非等量的對映體的混合物可用于本發(fā)明的方法和組合物之中。這些異構體可以通過使用不對稱合成或使用諸如手性柱或手性拆分試劑的標準技術拆分。參見，諸如，Jacques，J.，等Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN，1972)。
如此文中所使用的，除非另有說明，術語“立體異構純”指的是含有化合物的一種異構體并且基本上不含該化合物的其它異構體的組合物。例如，具有一個手性中心的化合物立體異構純的組合物將基本上不含該化合物的對映異構體。具有兩個手性中心的化合物的立體異構純的組合物基本上不含該化合物的其它非對映體。典型的立體異構純化合物含有大于約80重量％的化合物的一種立體異構體并且含有小于約20重量％的該化合物的其它立體異構體，更優(yōu)選的含有大于約90重量％的化合物的一種立體異構體且含有小于約10重量％的化合物的其它立體異構體，更為優(yōu)選的是含有大于約95重量％的化合物的一種立體異構體且含有小于約5重量％的該化合物的其它立體異構體，最為優(yōu)選的是含有大于97重量％的化合物的一種立體異構體且含少于3重量％的該化合物的其它立體異構體。如此文中所使用的，除非另有說明，術語“立體異構富含的”指的是含有大于約60重量％的該化合物的一種立體異構體的組合物，優(yōu)選大于約70重量％，更優(yōu)選的大于約80重量％的該化合物的一種立體異構體。如此文中所使用的，除非另有說明，術語“對映體純”指的是具有一個手性中心的該化合物的立體異構純的組合物。相似的，術語“立體異構富含的”指的是具有一個手性中心的該化合物的立體異構富含的組合物。
應注意的是，當所述結構和該結構的命名之間存在偏差時，所述結構需用更深的顏色標注(accorded more weight)。此外，如果所述結構的立體化學或者結構的位置沒有用例如粗體或下劃線標注，則該結構或位置應當理解成包含了所有它的異構體形式。
4.2第二活性試劑在本發(fā)明方法和組合物之中，選擇性細胞因子抑制性藥物可與其它藥理學活性化合物(“第二活性成分”)相聯(lián)合。我們確信某些聯(lián)合方式在治療特定類型的癌癥和某些與不希望的血管生長相關、或以之為特征的疾病和病況中能產(chǎn)生協(xié)同的作用。選擇性細胞因子抑制性藥物也可用于減輕與某些第二活性試劑相關的副作用，而某些第二活性試劑也可用于減輕與選擇性細胞因子抑制性藥物相關的副作用。
一種或多種第二活性成分或試劑可與選擇性細胞因子抑制性藥物一起用于本發(fā)明的方法和組合物之中。第二活性成分可以是大分子(例如，蛋白質)或小分子(例如，合成的無機的、有機金屬的、或有機的分子)。
大分子活性試劑的例子包括，但不限于造血生長因子、細胞因子、以及單克隆和多克隆抗體。典型的大分子活性試劑是生物分子，諸如天然產(chǎn)生的或人工制備的蛋白質。在本發(fā)明中特別有用的蛋白質包括在體內(nèi)和體外可刺激造血前體細胞和促免疫活性產(chǎn)生細胞存活和/或增殖的蛋白質。其它的蛋白質在體內(nèi)和體外刺激細胞內(nèi)特定紅細胞祖細胞(committed erythroid progenitors)的分裂和分化。特定的蛋白質包括，但不限于白介素，諸如IL-2(包括重組IL-II(“rIL2”)和金絲雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干擾素，諸如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia和干擾素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；以及EPO。
可用于本發(fā)明的方法和組合物的特定的蛋白質包括，但不限于在美國以商品名Neupogent出售的非格司亭(Amgen，Thousand Oaks，CA)；在美國以商品名Leukine出售的沙格司亭(Immunex，Seattle，WA)；以及在美國以商品名Epogen出售的重組EPO(Amgen，ThousandOaks，CA)。
重組和突變型GM-CSF可根據(jù)美國專利號US 5,391,485；5,393,870；和5,229,496的記載而制備，所有文獻在此處引入作為參考。重組和突變型G-CSF可根據(jù)美國專利號US 4,810,643；4,999,291；5,528,823和5,580,255的記載而制備，所有文獻在此處引入作為參考。
本發(fā)明包括原生的、天然產(chǎn)生的和重組的蛋白質的使用。本發(fā)明進一步的包括天然產(chǎn)生的蛋白質的突變體以及衍生物(例如，修飾型)，這些突變體在體內(nèi)至少具有突變源蛋白質的某些藥理學活性。突變體的例子包括，但不限于具有一個或多個氨基酸殘基(與天然產(chǎn)生型蛋白質的相應殘基不同)的蛋白質。術語“突變型”還包括缺少碳水化物部分的蛋白質，而該部分在天然產(chǎn)生型(例如，非糖基化型)中通常是存在的。衍生物的例子包括，但不限于PEG化的衍生物和融合蛋白，諸如通過向目標蛋白或蛋白的活性部分融入IgGI或IgG3。參見，例如，Penichet，M.L.and Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 24891-101(2001)。
可用于與本發(fā)明化合物相聯(lián)合的抗體包括單克隆和多克隆抗體。抗體的例子包括，但不限于曲妥珠單抗(Herceptint)、美羅華(Rituxan)、貝伐單抗(AvastinTM)、pertuzumab(OmnitargTM)、托西莫單抗(Bexxar)、依決洛單抗(Panorex)和G250。本發(fā)明化合物還可以與抗-TNF-α抗體相結合或聯(lián)合使用。
大分子活性劑可以抗-癌疫苗的形式給藥。例如分泌、或引起細胞因子(諸如IL-2、G-CSF和GM-CSF)分泌的疫苗可用于本發(fā)明的方法、藥物組合物和試劑盒之中。參見，例如，Emens，L.A.，等Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)77-84(2001)。
在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，大分子活性劑減少、消除或預防與選擇性細胞因子抑制性藥物的給藥相關的副作用。根據(jù)特定的選擇性細胞因子抑制性藥物和需要治療的疾病或病癥，副作用可包括，但不限于困倦和嗜睡、頭暈和體位性低血壓、中性粒細胞減少、由中性粒細胞減少而導致的感染、HIV-病毒負荷增加、心動過緩、Stevens-Johnson綜合征、毒性表皮壞死溶解、以及癲癇發(fā)作(例如，癲癇大發(fā)作驚闕)。特定的副作用是中性粒細胞減少。
小分子形式的第二活性劑也可用于緩解與選擇性細胞因子抑制性藥物的給藥相關的副作用。然而，與某些大分子相似，在與選擇性的細胞因子抑制性藥物一同(例如，之前、之后或同時)給藥時，很多小分子被認為能引起協(xié)同效果。小分子形式的第二活性試劑包括，但不限于抗-癌劑、抗生素、免疫抑制劑和甾類化合物。
抗-癌劑的例子包括，但不限于阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天門冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫斯?。畸}酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；塞來昔布(COX-2抑制劑)；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉑；克拉屈濱；甲磺酸克雷斯托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；放線菌素D；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；甲磺酸地扎胍寧；地吖醌；多西紫杉醇；阿霉素；鹽酸阿霉素；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐霉素；依達曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司??；雌莫司汀磷酸鈉；依地硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氮尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；異丙鉑；依立替康；鹽酸依立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；環(huán)己亞硝脲；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤鈉；氯苯氨啶；美妥替派；米丁度胺；mitocarcin；絲裂紅素；米托潔林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達唑；諾拉霉素；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬酶；培利霉素；萘莫司??；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；派泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼莫司??；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司??；辛曲嗪；磷乙酰天冬氨酸鈉(sparfosate sodium)；司帕霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司??；螺鉑；鏈黑霉素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭納(tecogalan sodium)；多西他賽；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔??；睪內(nèi)酪；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龍；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；烏拉莫司??；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸環(huán)氧長春堿；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他丁；鹽酸佐柔比星。
其它抗-癌藥物包括，但不限于20-epi-1，25-二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；?；幌?acylfulvene)；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲嘧胺；氨莫司??；amidox；氨磷定；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿納托司唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；anti-dorsalizing morphogenetic protein-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮類；反義寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸鹽；凋亡基因調(diào)節(jié)劑；凋亡調(diào)節(jié)劑；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；阿扎霉素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯甲酰；苯并二氫撲酚(benzochlorins)；苯甲?；切桶?；β-內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸亞礬胺；卡泊三醇；calphostin C；喜樹堿衍生物；卡培他濱；氨甲酰-氨基-三唑；羧甲酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；衍生自軟骨的抑制劑；卡折來新酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；天蠶抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯代喹噁啉磺酰胺；西卡前列素；順式-葉啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycinB；考布他汀(Combretastatin)A4、考布他汀類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托(crisnatol)；自念珠藻環(huán)肽(cryptophycin)8；自念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacin A；環(huán)戊烷并蒽醌類；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；細胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；達昔單抗；地西他濱；脫氫代代寧(dehydrodidemnin)B；地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；代代寧B(didemninB)；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷；二氫紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司?。欢辔髯仙即?；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀(flezelastine)；fluasterone；氟達拉濱；鹽酸氟代柔紅霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司??；釓替沙林(gadolininm texaphynin)；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六甲撐二乙酰胺；金絲桃素；依班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；依決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；imatinib(例如，Gleevec)；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰島素-樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白介素；碘芐胍；碘代多柔比星；藥薯，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三醋酸酯；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛索立賓；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；溶解肽；美坦新；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；maspin；基質溶解因子抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；mitotoxin纖維母細胞生長因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；Erbitux、人絨毛膜促性腺激素；單磷?；荆籄+肌菌體細胞壁sk(A+myobacterium cellwall sk)；莫哌達醇；氮芥抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺類；那法瑞林；那瑞替噴(nagrestip)；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立磷酸；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調(diào)節(jié)劑；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；oblimersen(Genasense)；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特?。粖W沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕櫚酰根霉素；帕米磷酸；人參萜三醇；帕諾米芬；副細菌素(parabactin)；帕折普汀；培門冬酶；培得星(peldesine)；木聚硫鈉；噴司他??；戊四唑(pentrozole)；潘氟?。慌嗔柞０?；紫蘇乙醇；phenazinomycin；醋酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌素；鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克李；placetinA；placetin B；纖溶酶原活化因子抑制劑；鉑復合物；鉑化合物；鉑-三胺復合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼松；丙基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；蛋白A-為基礎的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微海藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑并吖啶；吡醇羥乙酯血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲瑞替普?。诲nRe 186依替膦酸鈉；根霉素；核酶；RII retinamide；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司?。焕匣苌囊种苿?；正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；醋酸苯酯鈉；solverol；生長介素結合蛋白；索納明；膦門冬酸(sparfosic acid)；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；海綿素1；角鯊胺；stipiamide；基質降解酶因子抑制劑；sulfinosine；強效腸道血管活性肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；八氫吲嗪三醇；他莫司?。凰舴壹椎饣?；牛磺莫司??；他扎羅??；替可加蘭鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端轉移酶抑制劑；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯decaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林(thiocoraline)；促血小板生成素；促血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；tin本紫紅素乙酯(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯環(huán)戊二烯肽；topsentin；托瑞米芬；轉譯抑制劑；維甲酸；三乙?；蜍?；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇-衍生的生長抑制性因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；維拉雷瑣；藜蘆明(Veramine)；verdins；維替泊芬；長春瑞濱；vinxaltine；整合蛋白抗體(vitaxin)；伏氯唑；扎諾特??；折尼泊；亞芐維C；和凈司他丁苯馬聚合物(stimalamer)。
特定的第二活性試劑包括，但不限于oblimersen(Genasense)、remicade、多西他賽、塞來昔布、美法侖、地塞米松(地卡特隆)、甾類化合物、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺(temodar)，卡鉑、丙卡巴肼、卡莫斯汀(gliadel)、他莫昔芬、拓普替康、甲氨喋呤、Arisa、紫杉醇、紫杉特爾、氟尿嘧啶、亞葉酸、依立替康、希羅達(xeloda)、CPT-11、干擾素α、PEG化的干擾素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他濱、順鉑、塞替派、氟達拉濱、卡鉑、脂質體柔紅霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、pacilitaxel、長春堿、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞濱、唑來磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、潑尼松、雙磷酸酯、三氧化砷、長春新堿、多柔比星(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韋、阿霉素、雌莫司汀磷酸鈉(Emcyt)、舒林酸和依托泊苷。
4.3治療和預防的方法本發(fā)明的方法包括治療、預防和/或控制各種類型的與不希望的血管生成相關、或以之為特征的癌癥和疾病以及病癥的方法。如此文中所使用的，除非另有指明，術語“治療”指的是在某種特定疾病或病癥發(fā)作后給予本發(fā)明化合物或其它附加的活性成分。如此文中所使用的，除非另有指明，術語“預防”指的是在癥狀、特別對于患有癌癥和其它與不希望的血管形成有關、或以之為特征的疾病危險的患者的癥狀發(fā)生之前給藥。術語“預防”包括抑制特定的疾病或病癥的某種癥狀。具有與不希望的血管形成相關的、或以之為特征的癌癥和疾病和病癥的家族發(fā)病史的患者特別推薦使用預防性療法。如此文中所使用的，除非另有說明，術語“控制”包括預防患特定疾病或病癥的患者復發(fā)疾病，和/或延長患疾病或病癥的病人的緩解期。
如此文中所使用的，術語“癌癥”包括，但不限于實體瘤和血液原腫瘤。術語“癌癥”指的是皮膚組織、器官、血液和脈管的疾病，這些疾病包括，但不限于膀胱癌、骨癌或血癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、胸癌、結腸癌，子宮內(nèi)膜癌、食道癌、眼睛癌、頭癌、腎癌、肝癌、淋巴結癌、肺癌、口腔癌、頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌和子宮癌。特定的癌癥包括，但不限于晚期惡性腫瘤、淀粉樣病變、神經(jīng)母細胞瘤、腦(脊)膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發(fā)性腦轉移瘤、多形性成神經(jīng)膠質細胞瘤、成神經(jīng)膠質細胞瘤、腦干神經(jīng)膠質瘤、預后不良惡性腦腫瘤、惡性神經(jīng)膠質瘤、再發(fā)性惡性神經(jīng)膠質瘤、退行發(fā)育性星細胞瘤、退行發(fā)育性少突神經(jīng)膠質瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes C&D結腸直腸癌、不可切除直腸結腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波氏肉瘤、karo型急性成髓細胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、表皮T-細胞淋巴瘤、表皮B-細胞淋巴瘤、彌散性巨B-細胞淋巴瘤、低度惡性囊泡淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性胸膜滲漏間皮瘤綜合征、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、表皮脈管炎、郎格罕細胞組織細胞增多癥、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發(fā)育不良、耐激素性前列腺癌、可切除的高危軟組織肉瘤、不可切除的肝細胞癌、Waldenstrom′s巨球蛋白血癥、郁積型粒系白血病、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、非雄激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴型IV期非-轉移性前列腺癌、激素-非敏感性前列腺癌、化療-非敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌以及平滑肌瘤。在一個特定的具體實施方式
中，癌癥是轉移性的。在另一個具體實施方式
中，癌癥對化療或放療具有抵抗或耐藥性的特別的，對于沙利度胺具有抵抗力的。
如此文中所使用的，為了表示癌癥以外的疾病或病癥，術語“與不希望的血管生成相關、或以之為特征的疾病或病癥”、“與不希望的血管生成相關的疾病或病癥”以及“以不希望的血管生成為特征的疾病或病癥”指的是由不希望的或無法控制的血管生成而導致的、介導的、或伴隨的疾病、病癥和病況，包括，但不限于炎性疾病、自身免疫疾病、遺傳疾病、變應性疾病、細菌性疾病、眼新生血管疾病、脈絡膜新生血管疾病以及視網(wǎng)膜新生血管疾病。
與不希望的血管發(fā)生相關的、或以之為特征的疾病或病癥的例子包括，但不限于，糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼，晶狀體后纖維組織增生、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、沙眼、近視、視窩、流行性角膜結膜炎、異位性角膜炎、上邊緣角膜炎、翼狀胬肉干性角膜炎、sjogrens、酒渣鼻、phylectenulosis、梅毒、脂質退化、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純性皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生動物性感染、卡波西肉瘤、蠶食性角膜潰瘍、Terrien邊緣性變性、邊緣性角質層分離、類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多動脈炎、外傷、Wegeners肉狀瘤病、鞏膜炎、Steven′s Johnson疾病、periphigoid徑向角膜切開、鐮刀細胞貧血癥、結節(jié)病彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞疾病、慢性眼葡萄膜炎、慢性玻璃體炎、Lyme′s疾病、Eales疾病、Bechets疾病、視網(wǎng)膜炎、脈絡膜炎、假眼素質胞漿菌病、Bests疾病、Stargarts疾病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜剝離、高粘滯性綜合征、弓形體病、潮紅、sarcodisis、硬化癥、soriatis、牛皮癬、原發(fā)性硬化性膽管炎、直腸炎、原發(fā)性膽汁srosis、特發(fā)性肺纖維化、和酒精性肝炎。
在本發(fā)明的特定的具體實施方式
中，與不希望的血管發(fā)生相關的疾病或病癥不包括充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內(nèi)毒素-介導的敗血癥性休克、急性病毒性心肌炎、心臟同種異體移植物排斥、心肌梗死、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫綜合征、骨再吸收疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺炎、皮炎、囊性纖維病、敗血癥性休克、敗血癥、內(nèi)毒素性休克、血液動力休克、敗血癥綜合征、后局部缺血再灌注損傷、腦膜炎、牛皮癬、纖維變性疾病、惡質病、移植排斥、類風濕性脊椎炎、骨質疏松癥、克羅恩氏疾病、潰瘍性結腸炎、腸炎、多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、原紅細胞增多癥(erythrematosus)、麻風中的leprosum結節(jié)性紅斑、放射損傷、哮喘、高含氧肺泡損傷、瘧疾、分支桿菌感染、以及HIV導致的機會性感染。
本發(fā)明包括治療那些曾經(jīng)進行過癌癥或與不希望的血管發(fā)生相關、或以之為特征的疾病或病癥的治療但對標準療法不敏感的患者的方法，以及治療那些以前未進行治療的患者的方法。本發(fā)明還包括治療患者的方法而不管患者的年齡如何，盡管某些疾病或病癥在某一年齡段內(nèi)比較普遍。本發(fā)明進一步的包括治療那些經(jīng)歷了外科手術以試圖治療疾病或病況的患者的方法，以及治療那些未曾有此經(jīng)歷的患者的方法。由于患癌癥和與不希望的血管生長相關的疾病和病癥的患者具有不同種類的臨床表現(xiàn)并且在臨床結果上各有不同，因此給予患者的治療方法可根據(jù)他/她的的預后來進行變化。熟練的臨床醫(yī)生可以容易的而不需要不適當?shù)脑囼灳涂纱_定可有效用于治療患癌癥和其它疾病或病癥的單個患者的特定的第二試劑、手術類型、以及非-藥物基礎的標準療法。
本發(fā)明包括的方法中包含向患有、或似乎患有癌癥或由不希望的血管發(fā)生介導的疾病或病癥的患者(例如，人類)給予一種或多種本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，對于本文中所述的病況，選擇性細胞因子抑制性藥物的推薦每日劑量在約1mg至約10,000mg/天，并以單個的一日一次的劑量給藥，或者優(yōu)選的在一天內(nèi)以分開劑量給藥。更特別的，每日劑量以相同的分開劑量每日給藥兩次。特別的，每日劑量約1mg至約5,000mg/天，更特別的，在約10mg至約2,500mg/天之間，在約100mg至約800mg/天，在約100mg至約1,200mg/天，或在約25mg和至約2,500mg/天。在控制患者的疾病中，治療應當以較低的劑量(可以約1mg至約2,500mg)開始，然后如有需要增加至約200mg至約5,000mg/天，既可作為單一劑量也可或作為分開的劑量給藥，根據(jù)患者的整體反應而言。在一特定的具體實施方式
中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺可優(yōu)選的以約400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg/天的劑量作為兩個分開劑量給藥。
在一個特定的具體實施方式
中，，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺可以約400、800或1,200mg/天的劑量向復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的患者給藥。在一特定的具體實施方式
中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺可最初以100mg/天的劑量給藥，然后可以增加至200、400、800、1,200和2,500mg/天。在一個特定的具體實施方式
中，化合物可以高至約5,000mg/天的劑量向患有實體瘤的患者給藥。在一特定的具體實施方式
中，化合物可以高至約10,000mg/天的劑量向患有神經(jīng)膠質瘤的患者給藥。
在一個特定的具體實施方式
中，，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺可以最初劑量為400mg向患克羅恩氏疾病的患者給藥，然后可以增加至800mg和1200mg/天。
4.3.1含第二活性試劑的聯(lián)合療法本發(fā)明的特定方法包括于一種或多種第二活性試劑相結合，和/或與放療、輸血或手術相結合，給予本發(fā)明的選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物的例子公開于此文中(參見，例如，4.1章節(jié))。第二活性試劑也公開于此文中(參見，例如，4.2章節(jié))。
向患者給予選擇性細胞因子抑制性藥物與第二活性試劑可以同時或依次的通過相同或不同的給藥途徑而進行。對于患者而言，所使用的特定給藥路徑的適宜性取決于活性劑的本身(例如，是否可以口服給藥而不會在進入血管之前分解)和所需治療的疾病的性質。本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物的優(yōu)選給藥路徑是口服或眼用的。本發(fā)明第二活性試劑或成分的優(yōu)選給藥路徑是對于本領域技術人員來說都是公知的。參見，例如，Physicians′Desk Reference，1755-1760(56th ed.，2002)。
在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，第二活性成分以靜脈或皮下、每日一次或兩次、以約1至約1000mg的量、約5至約500mg的量、約10至約350mg的量、約50至約200mg的量給藥。第二活性成分的具體量可根據(jù)使用的具體成分、所需治療或控制的疾病類型、疾病的嚴重程度和發(fā)展階段、本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物的量、和任選的現(xiàn)行使用的附加活性試劑等因素而向患者給藥。在一特定的具體實施方式
中，第二活性成分是oblimersen(Genasense)、GM-CSF、G-CSF、EPO、紫杉特爾、依立替康、達卡巴嗪、反式視黃酸、拓普替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、長春新堿、多柔比星、cox-2抑制劑、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、長春瑞濱或者它們的聯(lián)合形式。
在一特定的具體實施方式
中，GM-CSF、G-CSF或EPO在約5天時間內(nèi)在4或6周的循環(huán)中，以約1至約750mg/m2/天，優(yōu)選約25至約500mg/m2/天，更優(yōu)選約50至約250mg/m2/天，最優(yōu)選約50至約200mg/m2/天的量皮下給藥。在某一具體實施方式
中，GM-CSF可以約60至約500mcg/m2的量在超過2小時的時間靜脈給藥，或皮下給藥約5至約12mcg/m2/天。在一個特定的具體實施方式
中，G-CSF可在最初以約1mcg/kg/天的量皮下給藥，然后可根據(jù)總粒細胞數(shù)的增加而進行劑量調(diào)整。G-CSF的維持劑量可以約300(在更小的患者中)或480mcg的量皮下給藥。在某一具體實施方式
中，EPO可以10,000單位的量每周3次皮下給藥。
在另一個具體實施方式
中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺可以約25mg/d的量、和達卡巴嗪可以約800至1,200mg/m2/d的量向患有轉移性惡性黑素瘤的患者給藥。在一個特定的具體實施方式
中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺可以約200至約800mg/d的量向患有轉移性惡性黑素瘤的患者給藥，這些患者還使用達卡巴嗪、IL-2或IFN進行治療。在一個特定的具體實施方式
中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺與地塞米松相聯(lián)合，可以約400mg/d的量一日兩次或800mg/d的量一日四次向患有復發(fā)性或頑固性多發(fā)骨髓瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與美法侖和地塞米松向患有淀粉樣病變的患者給藥。在一個特定的具體實施方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物和甾類化合物一起，向患有淀粉樣病變的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與吉西他濱和順鉑一起，向患局部發(fā)展的或轉移性移行細胞膀胱癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與替莫唑胺相聯(lián)合給予患有復發(fā)性或進行性腦腫瘤或復發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤的兒科患者給藥；與塞來昔布、依托泊苷和環(huán)磷酰胺相聯(lián)合，向患有復發(fā)性或進行性CNS癌癥的患者給藥；與temodar相聯(lián)合，向患有復發(fā)性或進行性腦(脊)膜瘤、惡性腦(脊)膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發(fā)性腦轉移瘤、復發(fā)性腦腫瘤、或新診斷的多形性膠質瘤的患者給藥；與依立替康相結合向患有復發(fā)性膠質母細胞瘤的患者給藥；與卡鉑相聯(lián)合向患有腦干神經(jīng)膠質瘤的兒童患者給藥；與丙卡巴肼相聯(lián)合，向患有進行性惡性神經(jīng)膠質瘤的兒童患者給藥；與環(huán)磷酰胺相結合與患有預后不良惡性腦腫瘤、新診斷的或復發(fā)的多形性膠質母細胞瘤的患者給藥；與Gliadel相聯(lián)合，向患有高度復發(fā)性惡性神經(jīng)膠質瘤的患者給藥；與替莫唑胺和他莫昔芬相聯(lián)合，向患有退行發(fā)育性星細胞瘤的患者給藥；或拓普替康相聯(lián)合，向患有神經(jīng)膠質瘤、膠質母細胞瘤、退行發(fā)育性星細胞瘤或退行發(fā)育性少突神經(jīng)膠質瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與氨甲喋呤和環(huán)磷酰胺一起，向患有轉移性乳腺癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與替莫唑胺一起，向患有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與吉西他濱一起，向患有復發(fā)性或轉移性頭頸部癌的患者給藥。在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與吉西他濱一起，向患有胰腺癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與Arisa、紫杉醇和/或紫杉特爾相聯(lián)合，向患有結腸癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與卡培他濱一起，向患有頑固性結腸直腸癌的患者、或在首行治療中失敗的患者、或在結腸或直腸腺癌中表現(xiàn)較差的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與氟尿嘧啶、亞葉酸和依立替康相聯(lián)合，向患有Dukes C & D結腸直腸癌的患者、或之前進行過轉移性結腸直腸癌治療的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與卡培他濱、xeloda和/或CPT-11相聯(lián)合，向患有頑固性結腸直腸癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物與卡培他濱和依立替康一起，向患有頑固性結腸直腸癌的患者、或向患有不可切除性或轉移性結腸直腸癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物單獨、或與干擾素α或卡培他濱相聯(lián)合向患有不能切除的或轉移性肝細胞癌的患者給藥；或者與順鉑和塞替派相聯(lián)合，向患有原發(fā)性或轉移性肝癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與PEG化的干擾素α相聯(lián)合，向患有卡波氏肉瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與氟達拉濱、卡鉑和/或拓普替康相聯(lián)合，向患有頑固性或復發(fā)性或高危性急性骨髓性白血病的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與脂質體柔紅霉素、拓普替康和/或阿糖胞苷相聯(lián)合，向患有不利的karo型急性成髓細胞白血病的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與吉西他濱和依立替康相聯(lián)合，向患有非-小細胞肺癌的患者給藥。在一項具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與卡鉑和依立替康相聯(lián)合，向患有非-小細胞肺癌的患者給藥。在一項具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與doxetaxol相聯(lián)合，向患有非-小細胞肺癌并且之前用carbo/VP 16和放療進行治療的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與卡鉑和/或紫杉特爾相聯(lián)合，或者與卡鉑、pacilitaxel和/或胸部放療相聯(lián)合，向患有非-小細胞肺癌的患者給藥。在一個特定的具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與紫杉特爾相聯(lián)合，向患有IIIB或IV期非-小細胞肺癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物與Oblimersen(Genasense)相聯(lián)合，向患有小細胞肺癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物單獨、或與第二活性成分諸如長春堿或氟達拉濱相結合向患有各種淋巴瘤，包括，但不限于何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、表皮T-細胞淋巴瘤、表皮B-細胞淋巴瘤、彌散性大B-細胞淋巴瘤或復發(fā)性或頑固性低度惡性囊泡淋巴瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與紫杉特爾、IL-2、IFN、GM-CSF和/或達卡巴嗪相聯(lián)合，向患有各種類型或階段的黑素瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物單獨、或與長春瑞濱相聯(lián)合，向患有惡性間皮瘤、或含胸膜移植物的IIIB期非-小細胞肺癌或惡性胸膜滲漏間皮瘤綜合征的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與地塞米松、唑來磷酸、palmitronate、GM-CSF、biaxin、長春堿、美法侖、白消安、環(huán)磷酰胺、IFN、palmidronate、潑尼松、二磷酸鹽、塞來昔布、三氧化砷、PEG INTRON-A、長春新堿、doxil、地卡特隆或它們的聯(lián)合形式相聯(lián)合，向患有各種類型或階段的多發(fā)性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與多柔比星(Doxil)、長春新堿和/或地塞米松(地卡特隆)相聯(lián)合，向患有復發(fā)性或頑固性多發(fā)性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與紫杉醇、卡鉑、多柔比星、吉西他濱、順鉑、Xeloda、紫杉醇、地塞米松或它們的聯(lián)合形式相聯(lián)合，向患有各種類型或階段的卵巢癌諸如腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、頑固性卵巢癌或復發(fā)性卵巢癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與Xeloda、5 FU/LV、吉西他濱、依立替康+吉西他濱、環(huán)磷酰胺、長春新堿、地塞米松、GM-CSF、塞來昔布、紫杉特爾、更昔洛韋、紫杉醇、阿霉素、多西他賽、雌莫司汀、Emcyt或它們的聯(lián)合形式相聯(lián)合，向患有各種類型或階段的前列腺癌的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex或它們的聯(lián)合形式相聯(lián)合，向患有各種類型或階段腎細胞癌癥的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與IFN、COX-2抑制劑諸如Celebrex和/或舒林酸相聯(lián)合，向患有各種類型或階段的婦科、子宮或軟組織肉瘤癌癥的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與celebrex、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、多西他賽、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它們的聯(lián)合形式相結合，向患有各種類型或階段的實體瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與celebrex、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、多西他賽、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它們的聯(lián)合形式相聯(lián)合，向患有硬皮病或表皮脈管炎的患者給藥。
本發(fā)明還包括增加抗癌藥物或試劑的劑量的方法，該試劑或藥物可安全有效的向患者給藥，該方法包括向患者(例如，人類)給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物，或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前藥?？梢詮拇朔椒ㄖ惺芤娴幕颊呤悄切┍桓弊饔谜勰サ幕颊?，這些患者的副作用是與治療特定的皮膚癌、皮下組織癌、淋巴節(jié)癌、腦癌、肺癌、肝癌、骨癌、腸癌、結腸癌、心臟癌、胰臟癌、腎上腺癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸直腸癌或者它們的結合癥的抗-癌藥物相關聯(lián)的。給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物能緩解或減輕嚴重的副作用，該副作用嚴重到限制抗-癌藥物的用量。
在一項
具體實施例方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物可以約1至約5,000mg、約10至約2,500mg、約25至約2,500mg，約100至約1,200mg、或者約100至約800mg的量在與抗-癌藥物相關的副作用發(fā)生之前、之時或之后每日口服給予患者。在一特定的具體實施方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物與特定的試劑諸如肝素、阿司匹林、芐丙酮香豆素鈉或G-CSF相結合，以避免與抗-癌藥物相關的副作用，諸如，但不限于中性粒細胞減少或血小板減少。
在一項
具體實施例方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物可與附加的活性成分相結合，向患有與不希望的血管生長相關的、或以之為特征的疾病和病癥的患者給藥，附加的活性成分包括，但不限于抗-癌藥、抗-炎劑、抗組胺藥、抗生素和甾類化合物。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明包括治療、預防和/或控制癌癥的方法，其包括與常規(guī)療法相結合(例如，之前、之時或之后)給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥；其中的常規(guī)療法包括，但不限于手術，免疫療法，生物學療法，放療，或其它當前使用的用于治療、預防或控制癌癥的非-藥物基礎的療法。本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物和常規(guī)療法的聯(lián)合療法可提供獨特的、對于某些患者具有意想不到有效效果的治療方案。在不被理論所束縛的情況下，我們相信本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物當與常規(guī)療法一同使用時，將可產(chǎn)生加成的和協(xié)同的效果。
如在此文中其它部分所討論的，本發(fā)明包括減少、治療和/或預防與常規(guī)療法相關的不良的或不希望的作用的方法，這些常規(guī)療法包括，但不限于手術、化療、放療、激素療法、生物學療法和免疫療法。一種或多種本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物以及其它的活性成分可以在與常規(guī)療法相關的副作用發(fā)生之前、之時或之后向患者給藥。
在一項
具體實施例方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物可以約1至約5,000mg、約10至約2,500mg、約25至約2,500mg、約100至約1,200mg或約100至約800mg的量單獨、或與此文中公開的第二活性試劑(參見，例如章節(jié)4.2)相結合，在常規(guī)療法使用之前、之時或之后每日口服給藥。
在本方法特定的具體實施方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物和doxetaxol向患有非-小細胞肺癌并在以前接受過carbo/VP 16和放療治療的患者給藥。
4.3.2與移植療法的結合使用本發(fā)明化合物可用于減少移植物對抗宿主疾病(GVHD)的危險。因此，本發(fā)明包括治療、預防和/或控制癌癥的方法，包括與移植療法相結合，給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
如本領域普通技術人員所熟知的，癌癥的治療通常以癌癥的階段和機理為基礎而開展。例如在癌癥的某一階段，由于不可避免的白血病轉換的發(fā)生，需要進行外周血液干細胞、造血干細胞制劑或骨髓的移植。本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物和移植療法的相聯(lián)合的應用可提供獨特的意想不到的協(xié)同作用。特別的，在患有癌癥的患者中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物與移植療法一同使用時，具有加成的或協(xié)同的效果。
本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物可與移植療法聯(lián)合作用，以減少與移植術侵入性操作相關的并發(fā)癥和GVHD的發(fā)生危險。本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制癌癥的方法，該方法包括在臍帶血、胎盤血、外周血液干細胞、造血干細胞制劑或骨髓移植之前、之時或之后，向患者(例如，人類)給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。適合本發(fā)明方法中使用的干細胞的例子公開于R.Hariri等人在2002年4月12日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/372,348之中，該文中提引入作為參考。
在此方法的一項具體實施方式
中，在多發(fā)性骨髓瘤同源外周血祖細胞的移植之前、之時或之后，向患有實體瘤的患者給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物。
在另一個具體實施方式
中，干細胞移植之后，向患有復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的患者給予選擇性細胞因子抑制性藥物。
在另一個具體實施方式
中，在同源干細胞的移植之后，向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給予作為維持療法的選擇性細胞因子抑制性藥物和潑尼松。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物和地塞米松作為低危險性移植后補救療法，向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，在同源骨髓移植之后，向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給予作為維持療法的選擇性細胞因子抑制性藥物和地塞米松。
在另一個具體實施方式
中，在給予高劑量的美法侖和同源干細胞移植之后，向患有化療敏感性多發(fā)性骨髓瘤的患者給予選擇性細胞因子抑制性藥物。
在另一個具體實施方式
中，在同源CD34-選擇的外周干細胞移植之后，選擇性細胞因子抑制性藥物和PEG INTRO-A作為維持療法向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個具體實施方式
中，選擇性細胞因子抑制性藥物與移植后強力化療向患有新近診斷的多發(fā)性骨髓瘤的患者施用以評估抗-血管生成作用。
在另一個具體實施方式
中，在高劑量的美法侖治療和外周血液干細胞移植之后，作為DCEP實變之后的維持療法，向患有多發(fā)性骨髓瘤的65歲或更老的老年患者給予選擇性細胞因子抑制性藥物和地塞米松。
4.3.3循環(huán)療法在某些具體實施方式
中，向患者循環(huán)給予本發(fā)明預防性或治療性試劑。循環(huán)療法涉及在一段時間內(nèi)施用活性劑，然后停止給藥一段時間，然后重復此給藥順序。循環(huán)療法可減少對一種或多種療法的耐藥性的發(fā)展、避免或減少某種療法的副作用、和/或提高治療的功效。
因此，在本發(fā)明的一項具體實施方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物在4-6個星期(其中停止給藥約1或2周)內(nèi)，以單個或分開劑量每日給藥。本發(fā)明進一步的允許增加頻率、數(shù)量和給藥循環(huán)時長。由此，當單獨給藥時，本發(fā)明另一個具體的實施方式包括典型的多次循環(huán)的給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物。在本發(fā)明另一項具體的實施方式中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物以可典型的引起患者劑量-限制性毒性的更多次的循環(huán)給藥，且該患者沒有給予第二活性成分。
在一項
具體實施例方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物以約1至約5,000mg/d的量每日連續(xù)的給藥3或4周，然后停止用藥一周或二周。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺優(yōu)選的以最初劑量1-5mg/d的量每日且連續(xù)的給藥，其中的劑量按10-100mg/d的比例(每周)上升至最大劑量為5,000mg/d，直至療法變得可被耐受。在一特定的具體實施方式
中，化合物在4或6周的循環(huán)中，以約400、800或1,200mg/天，優(yōu)選約800mg/天的劑量給藥3-4周，然后停止給藥一周或二周。
在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，在4-6周的循環(huán)中，口服給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物和第二活性成分，其中，在給予第二活性成分之前30-60分鐘，給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物。在本發(fā)明另一項具體實施方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物和第二活性成分的聯(lián)合形式在每次循環(huán)內(nèi)通過靜脈輸注而給藥約90分鐘。在一個特定的具體實施方式
中，一個循環(huán)包括每日給予約400至約800mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺和約50至約200mg/m2/天的第二活性成分3-4周，然后停止給藥1或2周。在另一項具體實施方式
中，每個循環(huán)包括，給予約200至約400mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺和約50至約200mg/m2/天的第二活性成分3-4周，然后停止給藥一周或二周。典型的，給予患者聯(lián)合療法的循環(huán)數(shù)量為約1至約24個循環(huán)，更典型的為約2至約16個循環(huán)，更典型的為約4至約8個循環(huán)。
4.4藥物組合物藥物組合物可用于制備個體的、單個單位劑量。本發(fā)明藥物組合物和劑型包含本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發(fā)明藥物組合物和劑型可進一步的包含一種或多種輔料。
本發(fā)明藥物組合物和劑型也可含有一種或多種附加活性成分。因此，本發(fā)明藥物組合物和劑型含有此文中所公開的活性成分(例如，選擇性細胞因子抑制性藥物和第二活性成分)。任選的第二、或附加的活性成分的例子公開于此文中(參見，例如，4.2章節(jié))。
本發(fā)明單個單位劑型適于口腔、粘膜(例如、鼻部、舌下、陰道、頰腔或直腸)、腸胃外(例如，皮下、靜脈、快速濃注、肌內(nèi)或動脈內(nèi))、局部(例如，滴眼劑或其它眼科制劑)、經(jīng)皮方式給予患者。劑型的例子包括，但不限于片劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；錠劑；糖錠劑；分散體；栓劑；粉末；氣溶劑(例如，鼻部噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適于口腔或粘膜給予患者的液體劑型，包括混懸液(例如，水性或非-水性液體混懸液、水包油乳液、或油包水液體乳液)、溶液劑和酏劑；適于向患者腸胃外給藥的液體制劑；適于局部給藥的滴眼劑或其它的眼科制劑；以及可重新配制以提供適于患者腸胃外給藥的無菌固體(例如，結晶或無定形的固體)。
本發(fā)明劑型的組成、形狀和類型典型的根據(jù)它們的用途而進行變化。例如，用于急性治療的劑型與用于同種疾病慢性治療的劑型相比，要含有更多量的一種或多種活性成分。相似的，腸胃外劑型與用于治療相同疾病的口服疾病的劑型相比，要含更少量的一種或多種活性成分。將特定的劑型包含在本發(fā)明中的這些方法以及其它方法相互之間可以是不同的，這些技術對于本領域技術人員來說是顯而易見的。參見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，MackPublishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種輔料。適宜的輔料對于藥物領域的技術人員是公知的，在此給出了適宜輔料的非-限制性的例子。一個特定的輔料是否適合于摻入到藥物組合物或劑型之中，取決于本領域公知的各種因素，這些因素包括，但不限于劑型給予患者的途徑；例如，口服劑型，諸如片劑可含有不適于腸胃外劑型使用的輔料。特定輔料的適應性也可根據(jù)劑型中的特定活性成來確定。例如，某些活性成分可被輔料諸如乳糖、或被暴露于水分中而加速降解的進程。含有伯、仲胺的活性成分對于這些加速降解過程尤為敏感。因此，本發(fā)明所包括的藥物組合物和劑型幾乎不含、或者含極少量的乳糖和其它的單-或二-糖。如此文中所使用的，術語“不含乳糖”指的是如果含有乳糖，則所含乳糖的量基本不足以加速活性成分的降解速率。
本發(fā)明不含乳糖的組合物可含有本領域公知并列于例如美國藥典(USP)25-NF20(2002)中的輔料。通常，不含乳糖的組合物含有藥學可相容和可藥用量的活性成分、粘合劑/填充劑、和潤滑劑。優(yōu)選的不含乳糖的劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠化淀粉和硬脂酸鎂。
由于水可促進某些化合物的降解，本發(fā)明進一步的包括含活性成分的無水藥物組合物和劑型。例如加入水(諸如，5％)在藥物領域中被廣泛的作為一種模擬長期儲存的方法以測定制劑在一段時間內(nèi)的一些性質，諸如貯存期和穩(wěn)定性。參見，例如，Jens T.Carstensen，DrugStabilityPrinciples & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。事實上，水和熱能加速某些化合物的降解。由此，水對制劑所產(chǎn)生的作用是非常重要的，因為水分和/或濕氣在制劑的制造、操作、包裝、儲存、運輸和使用中是經(jīng)常會遇到的。
無水的本發(fā)明藥物組合物和劑型可通過使用無水或低含水量的成分，在低含水量和低濕度的環(huán)境下而制備。如果預計到在制備、包裝和/或貯存中會遇到水分和/或濕氣，含有乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。
無水藥物組合物必須以保持其無水性質的方法制備和貯存。相應的，無水的組合物優(yōu)選的使用可預防藥物暴露在水分中的材料包裝，以使藥物可置于適宜的試劑盒之中。適宜的包裝的例子包括，但不限于密封箔、塑料、單劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝、以及管狀包裝。
本發(fā)明進一步的包含藥物組合物和劑型，其中含有一種或多種可減慢其活性成分降解速率的化合物。所述化合物，指的是“穩(wěn)定劑”包括，但不限于抗氧化劑諸如抗壞血酸、pH緩沖劑或緩沖鹽。
和輔料的量和類型一樣，劑型中的活性成分的量和特定類型根據(jù)一些因素而進行調(diào)整，這些因素諸如，但不限于患者的給藥途徑。然而，本發(fā)明典型的劑型包括約0.10至約150mg的本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。典型的劑型包括約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在一特定的具體實施方式
中，優(yōu)選的劑型含有約1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。在一個特定的具體實施方式
中，一個優(yōu)選的劑型含有約5、10、25或50mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的劑型含有1至約1000mg、約5至約500mg、約10至約350mg、約50至約200mg的第二活性成分。當然，特定量的抗癌藥物將根據(jù)所使用的特定藥物、所需治療或控制的癌癥的類型、本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物的量、和任何任選的同時給予患者的附加活性試劑的量來確定。
4.4.1口服劑型適于口腔給藥的本發(fā)明藥物組合物可以不連續(xù)的劑型形式諸如，但不限于片劑(諸如，咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如，矯味糖漿)的形式提供。所述劑型含有預定量的活性成分，并且可以按照本領域公知的藥物方法制備。通常參見，Remington′s PharmaceuticalSciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本發(fā)明典型的口服劑型根據(jù)常規(guī)的藥物化合物技術，通過在混合物中將活性成分與至少一種輔料密切混合而制備?？筛鶕?jù)所需給予的制劑的形式來確定輔料的各種廣泛的形式。例如，適于口服液體或氣溶劑劑型的輔料包括，但不限于水、甘油、油、醇、矯味劑、防腐劑和著色劑、適用于固體口服劑型(例如，粉末、片劑、膠囊和囊片)的輔料包括，但不限于淀粉，糖，微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
片劑和膠囊由于其易于給藥，因此它們是最有利的使用固體輔料的口腔劑型單位形式的代表。如有需要，片劑可通過標準的水性或非-水性技術進行包衣。所述劑型可用通過任一藥物方法來制備。通常，藥物組合物和劑型可通過均勻、密切的將活性成分與液體載體、細碎分離的固體載體、或兩者的結合一同混合，然后，如有需要，將產(chǎn)品塑成所需的制劑形式。
例如，片劑可以通過壓制或塑型而制備。壓制片劑可以通過在適宜機械中，將以隨意流動的形式諸如粉末或顆粒存在的活性成分，任選的與輔料相混合后壓片。塑型片劑可以通過在適宜的機械中，將粉末化的用惰性液體稀釋劑濕潤后的化合物進行塑型而制得。
可用于本發(fā)明口服劑型中的輔料的例子包括，但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括，但不限于玉米淀粉、土豆淀粉、或其它淀粉、明膠、天然和人工合成膠諸如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠化淀粉、羥丙甲基纖維素(例如，2208、2906、2910號)、微晶纖維素、以及它們的混合物.
適宜的微晶纖維素的類型包括，但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可購自FMC公司American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)銷售的產(chǎn)品、以及它們的混合物。一種特定的粘合劑是微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物(以AVICEL RC-581出售)。適宜的無水或低水分的輔料或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
此處所公開的適用于藥物組合物和劑型的填充劑的例子包括，但不限于滑石、碳酸鈣(例如，顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末纖維素、dextrates、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預膠化淀粉、以及它們的混合物。本發(fā)明藥物組合物中的粘合劑或填充劑典型的占藥物組合物或劑型的約50至約99重量％。
在本發(fā)明組合物中使用崩解劑以使片劑在水性環(huán)境中崩解。含有太多崩解劑的片劑會在貯存期間發(fā)生崩解，而如果含太少的崩解劑，則在所需環(huán)境下無法按照所需的速度發(fā)生崩解或不崩解。由此，可用于調(diào)整活性成分的釋放的，不太多也不太少的有效量的崩解劑可用于本發(fā)明固體口服劑型的制備。崩解劑的量根據(jù)制劑的類型而改變，并且這種改變對于本領域普通技術人員來說是顯而易見的。典型的藥物組合物含有約0.5至約15重量％的崩解劑，優(yōu)選約1至約5重量％的崩解劑。
可用于本發(fā)明藥物組合物和劑型的崩解劑包括，但不限于瓊脂、褐藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、polacrilin鉀、羥乙酸淀粉鈉、土豆或木薯淀粉、或其他的淀粉、預膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它的藻膠、其它的纖維素、膠類、以及它們的混合物。
可用于本發(fā)明藥物組合物和劑型中潤滑劑包括，但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂，礦物油，輕質礦物油，甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二元醇，硬脂酸，月桂基硫酸鈉，滑石，氫化植物油(例如，花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄欖油，玉米油，和大豆油)，硬脂酸鋅，油酸乙酯，月桂酸乙酯，瓊脂、以及它們的混合物。附加的潤滑劑包括，例如硅酸鹽硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)、合成硅石的凝固氣霧(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(一種熱解二氧化硅產(chǎn)品，由Cabot Co.of Boston，MA銷售)、以及它們的混合物。如果使用，潤滑劑的量低于含有它本身的藥物組合物或劑型的約1重量％。
本發(fā)明優(yōu)選的固體口服劑型含有本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物、無水的乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、無水膠體硅石和明膠。
4.4.2緩釋劑型本發(fā)明活性成分可以通過本領域普通技術人員非常公知的控釋方式、或通給藥系統(tǒng)來給予。這些例子包括，但不限于記載于美國專利號US 3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中的內(nèi)容，每一文獻在此引入作為參考。所述劑型可用于提供慢速或控速釋放的一種或多種活性成分，使用例如羥丙基甲基纖維素、其它的聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質體、微球或它們的聯(lián)合形式以不同的比例提供所需的釋放曲線。本領域普通技術人員公知的適宜的控釋制劑，包括那些在此描述的制劑，可以容易選擇以用于本發(fā)明活性成分。本發(fā)明因此包含適于口腔給藥的單個單位劑型，諸如，但不限于適于控制釋放的片劑、膠囊、軟膠囊(gelcap)和囊片。
所有控釋藥物產(chǎn)品的共同目標是比其非-控釋的相應產(chǎn)品具有更為提高的藥物療效。理想的，最佳設計的控釋制劑在醫(yī)學治療中的特點是最小量的藥物在最短的時間內(nèi)用于治療或控制病況?？蒯屩苿┑膬?yōu)點包括藥物的活性時間延長、給藥頻率減少、患者順應性增加。此外，控釋制劑可用于影響發(fā)生作用的時間或其它性質，諸如藥物的血液濃度，由此可影響副(如，不利的)作用的發(fā)生。
大部分控釋制劑設計成具有最初的藥物(活性成分)的釋放量，以快速的產(chǎn)生所需的治療效果，并逐漸連續(xù)的釋放藥物的其它量以在一段延長的時間內(nèi)維持治療性或預防性效果。為了維持藥物在體內(nèi)的恒定水平，藥物必需以一定的速度從劑型中釋放出來以替代藥物在體內(nèi)被代謝和排泌的量?；钚猿煞值目刂漆尫趴梢员桓鞣N不同的情況而受到刺激，這些情況包括，但不限于pH、溫度、酶、水、或其它的物理條件或化合物。
4.4.3腸胃外劑型腸胃外劑型可以通過各種途徑向患者給藥，這些途徑包括，但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括快速濃注)、肌內(nèi)和動脈內(nèi)給藥。由于這些給藥方法典型的繞過了患者的天然對抗外物的屏障，因此腸胃外劑型優(yōu)選的是無菌的，或者在向患者給藥之前進行消毒。腸胃外劑型的例子包括，但不限于可立即注射的溶液、可立即溶解或混懸在可藥用的注射載體中的干燥產(chǎn)品、可立即注射的混懸液、和乳液。
可用于提供本發(fā)明腸胃外劑型的適宜的載體對于本領域技術人員是公知的。這些例子包括，但不限于注射用水USP；水性載體諸如，但不限于氯化鈉注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化Ringer′s注射液；易于水混合的載體，諸如，但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非-水性載體，諸如，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
此文中所公開的，可增加一種或多種活性成分的溶解度的化合物可加入到本發(fā)明腸胃外劑型之中。這些化合物例如環(huán)糊精及其衍生物可用于增加本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物及其衍生物的溶解度。參見，例如，美國專利號US 5,134,127，此文在此引入作為參考。
4.4.4局部和粘膜劑型本發(fā)明局部和粘膜劑型包括，但不限于噴霧劑、氣溶劑、溶液、乳液、混懸液、滴眼劑或其他的眼科制劑、或其它本領域技術人員公知的形式。參見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，16thand 18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；以及Introduction to Pharmaceutical dosage forms，4th ed.，Lea &Febiger，Philadelphia(1985)。適于在口腔內(nèi)治療粘膜組織疾病的劑型可制成漱口劑或口腔凝膠的形式。
本發(fā)明中所包括的可用于提供局部和粘膜劑型的適宜的輔料(例如，載體和稀釋劑)以及其它的物料對于藥物領域技術人員是公知的，并且根據(jù)給定藥物組合物或劑型所施用的特定組織來確定使用。根據(jù)這個概念，使用典型的輔料包括，但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、以及它們的混合物以制備形成無毒且可藥用的溶液、乳液或凝膠劑。如有需要，也可向藥物組合物和劑型中加入濕潤劑或保濕劑。所述附加成分的例子在本領域是公知的。參見，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，16thand 18theds.，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)。
藥物組合物或劑型的pH也可進行調(diào)節(jié)以改進一種或多種活性成分的轉運。相似的，溶劑載體的極性、離子強度、或張力都可以進行調(diào)節(jié)以改進藥物轉運?；衔?，諸如硬脂酸鹽可加入到藥物組合物或劑型之中以有利的改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性，以改進藥物轉運。據(jù)此，硬脂酸鹽可作為制劑的脂肪載體、乳化劑或表面活性劑使用，并作為一種轉運-促進或滲透-促進劑使用?；钚猿煞值牟煌柠}、水合物或溶劑化物可進一步的用于調(diào)節(jié)所得組合物的性質。
4.4.5試劑盒典型的，本發(fā)明活性成分優(yōu)選的不在相同的時間、和不以相同的途徑給予患者。本發(fā)明因此包括一種試劑盒，當其被醫(yī)生使用時，可以簡化將適宜量的活性成分向患者給藥的操作。
本發(fā)明典型的試劑盒包括本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、前藥或包合物的劑型。本發(fā)明所包括的試劑盒可進一步的含有附加的活性成分諸如oblimersen(Genasense)、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓普替康、達卡巴嗪、依立替康、紫杉特爾、IFN、COX-2抑制劑、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長春瑞濱、異維甲酸、13順式維生素A酸、或它們的藥理學活性突變體或衍生物或它們的聯(lián)合形式。附加活性成分的例子包括，但不限于公開于此文中的化合物(參見，例如，5.2章節(jié))。
本發(fā)明的試劑盒可進一步的包含用于給予活性成分的裝置。所述裝置的例子包括，但不限于注射器、滴注袋、貼片和吸入劑。
本發(fā)明試劑盒可進一步的含有用于移植的細胞或血液，以及可用于一種或多種活性成分的給藥的可藥用的載體。例如，如果活性成分以可重新配制成腸胃外給藥的固體劑型的形式提供，則該試劑盒中可含有適宜載體的密封容器，活性成分在該載體中溶解以形成適于腸胃外給藥的、不含顆粒的無菌溶液?？伤幱玫妮d體包括，但不限于注射用水USP；水性載體諸如，但不限于氯化鈉注射液、Ringer注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及如乳酸鹽的Ringer′s注射液；可與水混溶的載體，諸如，但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，諸如，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實施例本發(fā)明的某項具體實施方式
通過以下非-限制性實施例進行舉例說明。
5.1細胞因子生產(chǎn)的調(diào)節(jié)實施一系列的非-臨床學藥理學和毒理學研究以支持本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物在人類對象中的臨床評估。除非另有說明，這些研究根據(jù)國際公認的用于指導研究設計的指南、并且符合良好實驗室操作規(guī)范(GLP)的要求而進行。
在一個特定的具體實施方式
中，在體外試驗中確定3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學性質。研究工作檢查了化合物對各種細胞因子生產(chǎn)的作用。研究了所述化合物體外對在人PBMC和人全血中用LPS刺激之后TNF-α的生成的抑制。體外研究顯示3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學活性比沙利度胺強5-50倍以上。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學作用源于其對炎性細胞因子的生長的抑制作用。
5.2多發(fā)性骨髓瘤(MM)細胞增殖的抑制在一項體外研究中研究選擇性細胞因子抑制性藥物對多發(fā)性骨髓瘤(MM)細胞系增殖的的影響能力。測定不同MM細胞系(MM.1S、HsSultan、U266和RPMI-8226)的[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷的攝取作為細胞增殖的指示。細胞在化合物存在的情況下培養(yǎng)48小時；在培養(yǎng)期的最后8小時期間引入[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷。在一個特定的具體實施方式
中，向MM.1S和Hs Sultan細胞中加入3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。測定各種MM細胞系的[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷的攝取。
5.3體內(nèi)LPS-誘導的TNF-α生成測試7周前從Charles River實驗室中購買的雄性CD大鼠在使用前一周進行馴化。在短暫異氟烷麻醉下，用針頭導管上端22-gage對側尾靜脈進行皮下插管(is cannulated percutaneously with a 22-gageover-the-needle catheter)。在注射LPS(E.Coli 055B5)0.05mg/kg之前15-180分鐘，通過尾靜脈插管的靜脈注射或口服管飼法向大鼠給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物。用2.5mL/kg的常規(guī)注射鹽水灌注導管。在LPS刺激之后90分鐘通過心臟穿刺法收集血液。使用肝素鋰分離管制備血漿并在-80℃下冷凍直至拿出進行分析。使用大鼠特定TNF-α ELISA試劑盒(Busywork)來確定TNF-α水平。ED50值以本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物的劑量進行計算，其中TNF-α的產(chǎn)生降至對照值的50％。
5.4毒理學研究在麻醉狗中觀察3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺對心血管和呼吸功能的作用。使用兩組(2/性別/組)Beagle狗。一組只接受三種劑量的載體，另一組接受三種上升劑量的化合物(200、400和800mg/kg)。在所有試驗中，化合物或載體的各種劑量相繼并間隔至少30分鐘通過頸動脈輸注而給予試驗狗。
所有劑量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺對心血管和呼吸功能的影響，與載體對照組相比，差別都很小。載體組和照料組唯一顯著的差別是在給予了低劑量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺之后，動脈血壓有微弱的上升。該現(xiàn)象持續(xù)了約15分鐘；并且在較高劑量的給藥中沒有出現(xiàn)該現(xiàn)象。大腿血流、呼吸參數(shù)和Qtc間隔中的偏差對于對照組和治療組來說都是普遍存在的，并且不被認為是與治療-相關的。
5.5給予患者的循環(huán)療法在一個特定的具體實施方式
中，本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物在臨床給予患有癌癥的患者。循環(huán)療法涉及先在一段時間內(nèi)給予第一試劑，然后停藥一段時間，然后再次重復之前連續(xù)的給藥。循環(huán)療法可減少對一種或多種療法的抗藥性、避免或減少其中一種療法的副作用、和/或改進治療效果。
在一個特定的具體實施方式
中，預防性或治療性試劑以約4-6周的一個循環(huán)給藥，約每日1或2次。一個循環(huán)可包含給予治療性或預防性試劑3-4周、以及停藥至少1或2周。給藥循環(huán)可以是1個至24個循環(huán)，更典型的是約2個至至約16個選還，更為優(yōu)選的是約4個至約8個循環(huán)。
例如，在一個4周的循環(huán)療法中，第一天，給予800mg/d的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺作為起始。在第22天停止給予化合物1周作為中斷。在第29天，再開始給予800mg/d的化合物。
5.6對患有復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床研究曾接受至少三種療法但都沒有效果、并且身體狀況很差、中性粒細胞減少或血小板減少的，患有復發(fā)性和頑固性Dune-Salmon III期多發(fā)性骨髓瘤的患者，每4-6個星期用美法侖(50mg靜脈給藥)、本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物(約1-5,000mg每日口服給藥)和地塞米松(40mg/天，在第1-4天口服給藥)的聯(lián)合形式進行給藥治療，至多4個循環(huán)。接下來給予由每日給予本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物并每月一次給予地塞米松組成的維持療法直至疾病被抑制。本發(fā)明選擇性細胞因子抑制性藥物的給藥與美法侖和地塞米松的給藥相結合的療法，活性很高且在預治療的重癥多發(fā)性骨髓瘤患者中得到了很好的耐受，如若不然，其預后結果將非常糟糕。
上文所述的本發(fā)明的具體實施方式
僅為示例性的，任何本領域技術人員都可以認識到或者可以確定無數(shù)的特定化合物、材料和操作的等價物，而不需要進行超出常規(guī)的試驗。所有這些等價物都是在本發(fā)明范圍之內(nèi)的，并且被權利要求所包含。
權利要求
1.一種治療、控制或預防特定癌癥的方法，該方法包括向有此治療、控制或預防需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
2.一種治療、控制或預防特定癌癥的方法，該方法包括向有此治療、控制或預防需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和治療或預防有效量的第二活性成分、放療、激素療法、生物學療法或免疫療法。
3.一種治療、控制或預防與不希望的血管生成相關的疾病的方法，該方法包括向有此治療、控制或預防需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
4.一種治療、控制或預防與不希望的血管生成相關的疾病的方法，該方法包括向有此治療、控制或預防需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和治療或預防有效量的第二活性成分。
5.權利要求1的方法，其中的癌癥是晚期惡性腫瘤、淀粉樣病變、神經(jīng)母細胞瘤、腦(脊)膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發(fā)性腦轉移、多形性膠質母細胞瘤、膠質母細胞瘤、腦干神經(jīng)膠質瘤、預后不良惡性腦腫瘤、惡性神經(jīng)膠質瘤、退行發(fā)育性星細胞瘤、退行發(fā)育性少突神經(jīng)膠質瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes C & D結腸直腸癌、不可切除直腸結腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波氏肉瘤、karo型急性成髓細胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、表皮T-細胞淋巴瘤、表皮B-細胞淋巴瘤、彌散性大B-細胞淋巴瘤、低度囊泡淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性胸膜滲漏間皮瘤綜合征、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、表皮脈管炎、郎格罕細胞組織細胞增多癥、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發(fā)育不良、耐激素性前列腺癌、可切除的高危軟組織肉瘤、不可切除肝細胞癌、Waldenstrom’s巨球蛋白血癥、郁積型粒系白血病、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、非雄激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴型IV期非-轉移性前列腺癌、激素-非敏感性前列腺癌、化療-非敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、或平滑肌瘤。
6.權利要求2的方法，其中的癌癥是晚期惡性腫瘤、淀粉樣病變、局部進行性膀胱癌癥、轉移性移行細胞膀胱癌、復發(fā)性腦瘤、進行性腦瘤、神經(jīng)母細胞瘤、腦(脊)膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發(fā)性腦轉移、多形性膠質母細胞瘤、膠質母細胞瘤、腦干神經(jīng)膠質瘤、預后不良惡性腦腫瘤、惡性神經(jīng)膠質瘤、退行發(fā)育性星細胞瘤、退行發(fā)育性少突神經(jīng)膠質瘤、轉移性乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes C &D結腸直腸癌、不可切除直腸結腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波氏肉瘤、karo型急性成髓細胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、表皮T-細胞淋巴瘤、表皮B-細胞淋巴瘤、彌散性大B-細胞淋巴瘤、低度惡性囊泡淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、IIIB期非-小細胞肺癌、惡性胸膜滲漏間皮瘤綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、腹膜癌、乳頭狀血清癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、表皮脈管炎、郎格罕細胞組織細胞增多癥、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發(fā)育不良、耐激素性前列腺癌、可切除的高危軟組織肉瘤、不可切除的肝細胞癌、Waldenstrom’s巨球蛋白血癥、郁積型骨髓病、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、非雄激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴型IV期非-轉移性前列腺癌、激素-非敏感性前列腺癌、化療-非敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌或平滑肌瘤。
7.權利要求3或4的方法，其中的疾病或病癥是糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維組織增生癥、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、沙眼、近視、視窩、表皮角膜結膜炎、異位性角膜炎、上邊緣角膜炎、翼狀胬肉干性角膜炎、sjogrens、酒渣鼻、phylectenulosis、梅毒、脂質退化、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純性皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生動物性感染、卡波西肉瘤、蠶食性角膜潰瘍、Terrien’s邊緣性變性、邊緣性角質層分離、類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多動脈炎、外傷、Wegeners肉狀瘤病、鞏膜炎、Steven’s Johnson疾病、periphigoid徑向角膜切開、鐮刀細胞性貧血、結節(jié)病、彈性假黃瘤、吉特病、靜脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞疾病、慢性眼葡萄膜炎、慢性玻璃體炎、萊姆病、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、Bechets疾病、視網(wǎng)膜炎、脈絡膜炎、假眼組織胞漿菌病、Bests疾病、Stargarts疾病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜剝離、高粘滯性綜合征、弓形體病、硬化性膽管炎或潮紅。
8.權利要求2或4的方法，其中的第二活性成分是造血生長因子、細胞因子、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質類固醇，或它們的藥學活性突變體或衍生物、或它們的組合。
9.權利要求8的方法，其中的第二活性成分是oblimersen、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓普替康、己酮可可堿、紫杉特爾、iritotecan、COX-2抑制劑、環(huán)丙沙星、地塞米松、多柔比星、長春新堿、IL 2、IFN、達卡巴嗪、Ara-C、長春瑞濱、異維甲酸、或它們的可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥、或藥學活性的突變體或衍生物、或它們的組合。
10.權利要求1-4中任一項的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。
11.權利要求10的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物是對映體純的。
12.權利要求1-4中任一項的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物是環(huán)丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基-酰胺。
13.權利要求12的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物是對映體純的。
14.權利要求1-4中任一項的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物具有以下通式(I) 其中，n的值為1、2或3；R5是鄰位亞苯基，其未被取代、或被1-4個獨立的選自以下的基團取代硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷基、和鹵素；R7是(i)苯基、或被一種或多種獨立的選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、和鹵素的基團取代的苯基；(ii)未被取代的芐基、或被1-3個獨立的選自以下的取代基取代的芐基硝基、氰基、三氟甲基、carbothoxy、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、和鹵素；(iii)萘基；和(iv)芐氧基；R12是-OH、1-12個碳原子的烷氧基、或 R8是氫或1-10個碳原子的烷基；且R9是氫、1-10個碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、1-10個碳原子的烷基、或苯基。
15.權利要求14的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物是對映體純的。
16.權利要求1-4中任一項的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物具有如下通式(II) 其中，R1和R2中的每一個都各自獨立的為氫、低級烷基，或R1和R2，當與各自所連接的所示碳原子連接在一起時，組成鄰-亞苯基、鄰-亞萘基、或環(huán)己烯-1，2-二基，這些基團可以是未被取代的、或被獨立的選自以下1-4個取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷氨基、二烷氨基、?；被?、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、和鹵素；R3是被1-4個選自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、1-10個碳原子的烷硫基，芐氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、C4-C6-環(huán)烷叉基甲基、C3-C10-烷叉基甲基、茚滿基氧基和鹵素；R4是氫、1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基；R4’是氫或1-6個碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、或-NHCO-；并且n的值為0、1或2。
17.權利要求16的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物是對映體純的。
18.一種治療、預防或控制特定癌癥的方法，該方法包括在實施為了緩解、減輕或避免在患者中出現(xiàn)特定的癌癥癥狀的手術之前、之時或之后，向有此需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
19.一種減輕或避免在患有特定癌癥的患者中由給予第二活性成分引起的副作用的方法，包括向由此需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
20.一種減輕或避免在患有特定癌癥的患者中由放療、激素療法、生物學療法或免疫療法引起的副作用的方法，包括向由此需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
21.一種治療、預防或控制對常規(guī)療法具有抗藥性的特定癌癥的方法，包括向有此需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
22.一種治療、預防或控制對常規(guī)療法具有抗藥性的特定癌癥的方法，包括向由有此需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，以及治療或預防有效量的第二活性成分。
23.一種治療、預防或控制特定癌癥的方法，包括向有此需要的患者給予治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制性藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，并且在患者中進行臍帶血、胎盤血、外周血液干細胞、造血干細胞制劑或骨髓的移植術。
24.權利要求23的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥在進行臍帶血、胎盤血、外周血液干細胞、造血干細胞制劑或骨髓移植之前、之時或之后給予患者。
25.權利要求1-4中任一項的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物以約1至約5,000mg/天的劑量給藥。
26.權利要求2的方法，其中的選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥在給予第二活性成分、放療，激素療法、生物學療法或免疫療法之前、之時或之后給予患者。
27.藥物組合物，其含有選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，以及第二活性成分。
28.權利要求27的藥物組合物，其中的第二活性成分是造血生長因子、細胞因子、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥學活性突變體或衍生物。
29.權利要求28的藥物組合物，其中的第二活性成分是oblimersen、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、cox-2抑制劑、拓普替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、紫杉特爾、iritotecan、地塞米松、多柔比星、長春新堿、IL 2、IFN、達卡巴嗪、Ara-C、長春瑞濱、異維甲酸、或它們的可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥、或它們的藥學活性突變體或衍生物。
30.一種試劑盒，其含有包括選擇性細胞因子抑制性藥物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥的藥物組合物；以及包括造血生長因子、細胞因子、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質類固醇、或它們的藥學活性的突變體或衍生物、或它們的聯(lián)合形式的藥物組合物。
31.一種試劑盒，其含有包括選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥的藥物組合物；以及包括obilmersen、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、cox-2抑制劑、拓普替康、己酮可可堿、紫杉特爾、iritotecan、環(huán)丙沙星、地塞米松、多柔比星、長春新堿、IL 2、IFN、達卡巴嗪、Ara-C、長春瑞濱、異維甲酸、或它們的可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥、或它們的藥學活性的突變體或衍生物、或它們的聯(lián)合的藥物組合物。
32.一種試劑盒，其含有包括選擇性細胞因子抑制性藥物或其可藥用的鹽或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥的藥物組合物；以及臍帶血、胎盤血、外周血液干細胞、造血干細胞制劑或骨髓。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療、預防和/或控制癌癥以及與不希望的血管生成相關的、或以之為特征的疾病和病癥的方法。特定的方法包括將選擇性細胞因子抑制性藥物單獨或與第二活性成分相聯(lián)合給予。本發(fā)明進一步的涉及減輕或避免與化療、放療、激素療法、生物學療法或免疫療法相關的副作用的方法，該方法包括給予選擇性細胞因子抑制性藥物。本發(fā)明還公開了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單個單位劑型以及試劑盒。
文檔編號A61K31/425GK1668296SQ03816968
公開日2005年9月14日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權日2002年5月17日
發(fā)明者J·B·澤爾迪斯 申請人:細胞基因公司