專利名稱：用于治療、預(yù)防和控制黃斑變性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療、預(yù)防和/或控制黃斑變性(MD)以及相關(guān)綜合征的方法，其包括單獨(dú)或與已知治療劑聯(lián)合使用JNK抑制劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物和給藥方案。本發(fā)明特別是包括JNK抑制劑與手術(shù)干預(yù)、和/或另外的標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合用于黃斑變性的應(yīng)用。
2.背景技術(shù)2.1黃斑變性的病理學(xué)黃斑變性(MD)——也被稱為與年齡有關(guān)的黃斑變性(AMD)，是一種通過損害斑點(diǎn)而破壞中央視覺的眼睛疾病。所說的斑是視網(wǎng)膜(一種排列在眼球里面大部分區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞的薄層)的一部分。視網(wǎng)膜中的神經(jīng)細(xì)胞探測(cè)光并將向大腦發(fā)送與眼睛所看到事情有關(guān)的信號(hào)。該斑接近位于眼球背面的視網(wǎng)膜中心并且提供動(dòng)物用于聚焦于有什么位于其面前的清晰鮮明的中央視覺。該視網(wǎng)膜的剩余部分提供了側(cè)(周邊)視覺。
有兩種形式的MD溢出性的(濕性)和萎縮性的(干性)。Riordan-Eva，P.，眼睛，目前的醫(yī)學(xué)診斷和治療(Eye，in Current MedicalDiagnosis and Treattnent)，第41版.210-211(2002)。90％的患者具有干性形式的MD，而僅10％的患者具有濕性形式的MD。但是，患有濕性形式疾病的患者的視力喪失高至90％。DuBosar，R.，J；眼睛護(hù)理和技術(shù)(of Opltthalmic Nursing and Technology)，1860-64(1998)。
黃斑變性使得在具有脈絡(luò)膜小疣的情況下在眼睛中出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管(CNVM)和/或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)地圖樣萎縮。Bird，A.C.，Surs.OpAthamol.39367-74(1995)。脈絡(luò)膜小疣是位于視神經(jīng)視網(wǎng)膜外部的基底中的稍帶白色-淡黃色的圓形斑。MD的另外的癥狀包括RPE脫離(PED)和黃斑下盤狀瘢痕組織。Algvere，P.V.，ActaOphthalnaologica Scandinavica 80136-143(2002)。
脈絡(luò)膜新生血管是一種許多視網(wǎng)膜疾病都會(huì)涉及的問題，但是最常見的是與MD有關(guān)。CNVM的特征為異常的血管莖從脈絡(luò)膜(就位于視網(wǎng)膜下方的富含血管的組織層)生長(zhǎng)到視網(wǎng)膜層。這些新血管十分脆并容易破裂，從而使得血液和分泌液匯集到視網(wǎng)膜層中。當(dāng)血管泄漏時(shí)，其擾亂了精妙的視網(wǎng)膜組織，使得視覺惡化。該癥狀的嚴(yán)重程度取決于CNVM的尺度以及其與黃斑的接近程度?；颊叩陌Y狀可能十分輕微，如視力模糊或視覺區(qū)扭曲，或者可能更嚴(yán)重，如中樞盲點(diǎn)。
患有玻璃疣并可能患有色素異常但是沒有CNVM或地圖樣萎縮的患者一般被診斷為患有與年齡有關(guān)的黃斑病變(ARM)。出處同上。ARM和MD的組織病理學(xué)標(biāo)志是沉積在位于RPE細(xì)胞基底上的布魯赫膜內(nèi)部的細(xì)小的顆粒狀物質(zhì)的連續(xù)層。Sarks，J.P.，等人，Eye 2(Pt.5)552-77(1988)。認(rèn)為這些積聚的基底沉積物是得自持續(xù)的RPE吞噬作用或光感受器外部的節(jié)片材料的廢品。該基底沉積物使得布魯赫膜變厚并使其滲透性降低。已經(jīng)假設(shè)對(duì)水的滲透性降低損害了營(yíng)養(yǎng)物的交換、捕獲了水并增強(qiáng)了軟玻璃疣和PED的形成并最終導(dǎo)致了RPE細(xì)胞的萎縮。Id.。但是，目前對(duì)ARM和MD發(fā)病機(jī)理的綜合理解還不充分。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。
因?yàn)镸D在中老年群體(增長(zhǎng)最快的群體)中最普遍，所以注定MD將成為主要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)問題。黃斑變性是發(fā)達(dá)國(guó)家年齡在60歲以上的個(gè)體視力喪失的最常見原因。黃斑變性已經(jīng)消滅了一百七十萬美國(guó)人的中央視覺并且還有一千一百萬人有患病風(fēng)險(xiǎn)。DuBosar，R.，J.ofOphthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。目前，還不知道治愈其的方法。Rhoodhooft，J.，Bull.Soc.beige Ophtalmol 27683-92(2000)。因此，迫切需要對(duì)MD進(jìn)行有效治療。
2.2黃斑變性的治療直到最近，激光光凝術(shù)一直是用于MD的唯一常規(guī)治療，并且其僅提供了普通的結(jié)果。激光光凝術(shù)是一類用強(qiáng)光束灼燒視網(wǎng)膜的小部分區(qū)域和黃斑下方的異常血管的激光手術(shù)。該灼燒形成瘢痕組織并封閉了血管，使其不能在黃斑下發(fā)生泄漏。激光光凝術(shù)僅對(duì)患有濕性MD的患者有效。此外，激光光凝術(shù)僅是這些患者中約13％患者的可使用的選擇。Joffe，L.等人，International Ophthalmology Clinics 36(2)99-116(1996)。激光光凝術(shù)不能治愈濕性MD，其只是有時(shí)減緩或防止了中央視覺進(jìn)一步喪失。但是，在不進(jìn)行治療的情況下，由濕性MD導(dǎo)致的視力喪失將持續(xù)進(jìn)行直至一個(gè)人完全喪失了中央視覺。
激光手術(shù)最嚴(yán)重的缺點(diǎn)是激光損害了黃斑中對(duì)光進(jìn)行反應(yīng)的一些神經(jīng)細(xì)胞，造成一定的視力喪失。由該手術(shù)導(dǎo)致的視力喪失有時(shí)比由不進(jìn)行治療所導(dǎo)致的視力喪失更嚴(yán)重或更壞。但是，對(duì)于一些患者而言，激光手術(shù)開始會(huì)使視力變差，但是隨著時(shí)間的流逝，其防止了更嚴(yán)重的視力喪失。
最近已經(jīng)用維替泊芬來治療濕性MD。Cour，M.，等人，Drugs Aging19101-133(2002)。維替泊芬是一種通過注射進(jìn)行給藥的阻斷血管的光反應(yīng)性染料。該染料向負(fù)責(zé)視力損失的血管移動(dòng)，然后在存在氧的情況下被照射到眼睛上的非灼燒性光束活化。維替泊芬主要通過脂蛋白在血漿中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。被活化的維替泊芬產(chǎn)生高反應(yīng)性、短期存在的單態(tài)氧和反應(yīng)性氧自由基，產(chǎn)生了新血管內(nèi)皮的局部損害。其造成了血管閉合。已知受損的內(nèi)皮通過脂-氧合酶(白三烯)和環(huán)-氧合酶(二十烷類如血栓烷)途徑釋放促凝血的和作用于血管的因子，從而產(chǎn)生了血小板聚集、纖維蛋白凝塊形成和血管收縮。表明維替泊芬在一定程度上優(yōu)選地在包括脈絡(luò)膜心血管系統(tǒng)在內(nèi)的新血管系統(tǒng)中積聚。但是，動(dòng)物模型表明維替泊芬也在視網(wǎng)膜中積聚。因此，使用維替泊芬可能同時(shí)損害視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，所說的結(jié)構(gòu)包括視網(wǎng)膜色素上皮和視網(wǎng)膜的外核層。
目前正在進(jìn)行研究另一種治療MD的策略是藥理學(xué)抗血管生成療法。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。但是，用抗血管生成劑——干擾素-α進(jìn)行的第一次臨床試驗(yàn)表明其在治療MD時(shí)無效并且不利作用的發(fā)生率高。Arch.OpAthalmol.115865-72(1997)。
據(jù)報(bào)道，玻璃體內(nèi)注射去炎松抑制了猴子的激光誘導(dǎo)的CNYM的生長(zhǎng)，但是其在患有MD患者的隨機(jī)試驗(yàn)中在一年內(nèi)未能預(yù)防嚴(yán)重的視力喪失。Gillies，M.C.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。許多其它用于患有MD的患者的抗血管生成藥正位于各種研制階段，包括血管他汀類甾族化合物(例如，醋酸阿奈可他，Alcon)和血管表皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抗體或其片斷。Guyer，D.R.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。一種該類VEGF抗體是rhuFab。治療MD的另外的新藥包括EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch &Lomb)(其在高至三年內(nèi)使一種甾族化合物流出進(jìn)入到眼睛中)。
雖然正在對(duì)新的和有希望的MD以及相關(guān)黃斑變性疾病的治療策略進(jìn)行研究，但是仍然沒有獲得有效的治療。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中仍然需要一種有效治療MD的方法。
2.3C-JUN N-末端激酶已經(jīng)確定了三種c-Jun N-末端激酶(JNK)酶類。其或者代表三種不同基因——JNK1、JNK2、和JNK3的拼接形式(Hibi M.，Lin A.，SmealT.，Minden A.，Karin M.Genes Dev.72135-2148，1993；Mohit A.A.，Martin M.H.，和Miller C.A.Neuron 1467-78，1995；Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.和Davis，R.J.The EMBO J.152760-2770、1996)。在許多疾病環(huán)境中已經(jīng)證明了JNK途徑的活化，對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)而言，其為靶向于這種途徑提供了基本原理。此外，分子遺傳方法已經(jīng)證實(shí)了JNK途徑在一些疾病中的致病作用。JNK途徑通過包括TNF-α、IL-2、E-選擇蛋白在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子AP-1和ATF-2、以及基質(zhì)金屬蛋白酶如膠原酶-1的活化調(diào)節(jié)著許多基因(Manning A.M.and Mercurio F.，Exp Opin InvestDrugs，6555-567，1997)。
3.本發(fā)明的概述本發(fā)明包括治療和/或預(yù)防MD的方法，其包括給需要其的患者使用有效量的JNK抑制劑。本發(fā)明還包括控制MD(例如，延長(zhǎng)緩解時(shí)間)的方法，其包括給需要其的個(gè)體使用該類控制有效量的JNK抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括有效量的JNK抑制劑與用于治療、預(yù)防和/或控制MD的另一種治療劑非限制性地如甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neutrotrophic factor)、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、ImiD、SelCID、或血管生成抑制化合物、或其組合的聯(lián)合應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括治療、預(yù)防和/或控制MD的方法，其包括給需要其的患者與用于治療或預(yù)防MD的常規(guī)療法聯(lián)合使用有效量的JNK抑制劑，所說的常規(guī)療法非限制性地如手術(shù)干預(yù)(例如，激光光凝術(shù)療法和光動(dòng)力學(xué)療法)。
本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防和/或控制MD的包含有效量JNK抑制劑的藥物組合物、單一單位劑型、和藥盒。
下面的詳細(xì)描述和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的非限制性實(shí)施方案進(jìn)行了說明。
3.1定義雖然一些黃斑變性性疾病在某些年齡組中更常見，但是如這里所用的這樣，術(shù)語“黃斑變性”或“MD”包括不考慮患者年齡的所有形式的黃斑變性性疾病。其非限制性地包括貝斯特氏病或卵黃狀黃斑變性(在七歲以下的患者中最常見)；斯塔加特氏病、青少年黃斑營(yíng)養(yǎng)不良或黃點(diǎn)狀眼底(在約5歲至約20歲之間的患者中最常見)；貝爾氏病、Sorsby′s病、Doyne′s病或蜂窩狀營(yíng)養(yǎng)不良(honeycomb dystrophy)(在約30歲至約50歲的患者中最常見)；和與年齡有關(guān)的黃斑變性(在約60歲或年紀(jì)更大的患者中最常見)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所說的黃斑變性性疾病的原因是遺傳性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的黃斑變性性疾病的原因是物理創(chuàng)傷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的黃斑變性性疾病的原因是糖尿病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的黃斑變性性疾病的原因是營(yíng)養(yǎng)不良。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的黃斑變性性疾病的原因是感染。
如這里所用的這樣，術(shù)語“患者”指的是動(dòng)物(例如，牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貌、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，優(yōu)選哺乳動(dòng)物如非靈長(zhǎng)類或靈長(zhǎng)類哺乳動(dòng)物(例如，猴子或人)，最優(yōu)選人。
“烷基”，指的是具有1至10個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的非環(huán)狀烴?！暗图?jí)烷基”指的是具有1至4個(gè)碳原子的上面所定義的烷基。典型的飽和直鏈烷基包括-甲基、-乙基、-正-丙基、-正-丁基、-正-戊基、-正-己基、-正-庚基、-正-辛基、-正-壬基和-正-癸基；而飽和的支鏈烷基包括-異丙基、-仲-丁基、-異丁基、-叔-丁基、-異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等等。
“鏈烯基”或“亞烷基”指的是具有2至10個(gè)碳原子并且包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。典型的直鏈和支鏈(C2-C10)鏈烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等等。該鏈烯基可以是未被取代或被取代的。“環(huán)亞烷基”是一種具有3至8個(gè)碳原子并且包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的環(huán)，其中所說的環(huán)具有1至3個(gè)雜原子。
“炔基”指的是具有2至10個(gè)碳原子并且包括至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的非環(huán)狀烴。典型的直鏈和支鏈-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等等。該炔基可以是未被取代的或被取代的。
術(shù)語“鹵素”和“鹵代”指的是氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”指的是被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
“酮基”指的是羰基(即，C＝O)。
“?；敝傅氖?C(O)烷基，其中烷基的定義如上所述，包括-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)(CH2)2CH3、-C(O)(CH2)3CH3、-C(O)(CH2)4CH3、-C(O)(CH2)5CH3等等。
“酰氧基”指的是-OC(O)烷基，其中烷基的定義如上所述，包括-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)(CH2)2CH3、-OC(O)(CH2)3CH3、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)(CH2)5CH3等等。
“酯”指的是-C(O)O烷基，其中烷基的定義如上所述，包括-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O(CH2)2CH3、-C(O)O(CH2)3CH3、-C(O)O(CH2)4CH3、-C(O)O(CH2)5CH3等等。
“烷氧基”指的是-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，包括OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3等等。“低級(jí)烷氧基”指的是-O-(低級(jí)烷基)，其中低級(jí)烷基的定義如上所述。
“烷氧基烷氧基”指的是-O-(烷基)-O-(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地是上面所定義的烷基，包括-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3等等。
“烷氧基羰基”指的是-C(＝O)O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，包括-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)O-CH2CH3、-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-C(＝O)O-(CH2)4CH3、-C(＝O)O-(CH2)5CH3等等。
“烷氧基羰基烷基”指的是-(烷基)-C(＝O)O-(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地是上面所定義的烷基，包括-CH2-C(＝O)O-CH3、-CH2-C(＝O)O-CH2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)4CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)5CH3等等。
“烷氧基烷基”指的是-(烷基)-O-(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地是上面所定義的烷基，包括-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3等等。
“芳基”指的是包含5至10個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)芳族基團(tuán)。典型的實(shí)例非限制性地包括苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、環(huán)戊并環(huán)庚五烯基、吡啶基和萘基、以及包括5，6，7，8-四氫萘基在內(nèi)的苯并-稠合的碳環(huán)。碳環(huán)芳族基團(tuán)可以是未被取代或被取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該碳環(huán)芳族基團(tuán)是苯基。
“芳氧基”指的是-O-芳基，其中芳基的定義如上所述。該芳氧基可以是未被取代或被取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該芳氧基的芳基環(huán)是一種苯基“芳基烷基”指的是-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基的定義如上所述，包括-(CH2)苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2、-CH(苯基)3、-(CH2)甲苯基、-(CH2)蒽基、-(CH2)芴基、-(CH2)茚基、-(CH2)環(huán)戊并環(huán)庚五烯基、-(CH2)吡啶基、-(CH2)萘基等等。
“芳基烷基氧基”指的是-O-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基的定義如上所述，包括-O-(CH2)2苯基、-O-(CH2)3苯基、-O-CH(苯基)2、-O-CH(苯基)3、-O-(CH2)甲苯基、-O-(CH2)蒽基、-O-(CH2)芴基、-O-(CH2)茚基、-O-(CH2)環(huán)戊并環(huán)庚五烯基、-O-(CH2)吡啶基、-O-(CH2)萘基等等。
“芳氧基烷基”指的是-(烷基)-O-(芳基)，其中烷基和芳基的定義如上所述，包括-CH2-O-(苯基)、-(CH2)2-O-苯基、-(CH2)3-O-苯基、-(CH2)-O-甲苯基、-(CH2)-O-蒽基、-(CH2)-O-芴基、-(CH2)-O-茚基、-(CH2)-O-環(huán)戊并環(huán)庚五烯基、-(CH2)-O-吡啶基、-(CH2)-O-萘基等等。
“環(huán)烷基”指的是具有碳和氫原子并且沒有碳-碳多重鍵的單環(huán)或多環(huán)飽和環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例非限制性地包括(C3-C7)環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和環(huán)庚基、以及飽和的環(huán)狀和二環(huán)的萜。環(huán)烷基可以是未被取代或被取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所說的環(huán)烷基是單環(huán)或雙環(huán)。
“環(huán)烷基氧基”指的是-O-(環(huán)烷基)，其中環(huán)烷基的定義如上所述，包括-O-環(huán)丙基、-O-環(huán)丁基、-O-環(huán)戊基、-O-環(huán)己基、-O-環(huán)庚基等等。
“環(huán)烷基烷基氧基”指的是-O-(烷基)-(環(huán)烷基)，其中環(huán)烷基和烷基的定義如上所述，包括-O-CH2-環(huán)丙基、-O-(CH2)2-環(huán)丙基、-O-(CH2)3-環(huán)丙基、-O-(CH2)4-環(huán)丙基、O-CH2-環(huán)丁基、O-CH2-環(huán)戊基、O-CH2-環(huán)己基、O-CH2-環(huán)庚基等等。
“氨基烷氧基″指的是-O-(烷基)-NH2，其中烷基的定義如上所述，如-O-CH2-NH2、-O-(CH2)2-NH2、-O-(CH2)3-NH2、-O-(CH2)4-NH2、-O-(CH2)5-NH2等等。
“單-烷基氨基“指的是-NH(烷基)，其中烷基的定義如上所述，如-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-NH(CH2)5CH3等等。
“二-烷基氨基“指的是-N(烷基)(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地是上面所定義的烷基， 包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等等。
“單-烷基氨基烷氧基”指的是-O-(烷基)-NH(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地是上面所定義的烷基，包括-O-(CH2)-NHCH3、-O-(CH2)-NHCH2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)3CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)4CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)5CH3、-O-(CH2)2-NHCH3等等。
“二-烷基氨基烷氧基″指的是-O-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地是上面所定義的烷基，包括-O-(CH2)-N(CH3)2、-O-(CH2)-N(CH2CH3)2、-O-(CH2)-N((CH2)2CH3)2、-O-(CH2)-N(CH3)(CH2CH3)等等。
“芳基氨基”指的是-NH(芳基)，其中芳基的定義如上所述，包括-NH(苯基)、-NH(甲苯基)、-NH(蒽基)、-NH(芴基)、-NH(茚基)、-NH(環(huán)戊并環(huán)庚五烯基)、-NH(吡啶基)、-NH(萘基)等等。
“芳基烷基氨基”指的是-NH-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基的定義如上所述，包括-NH-CH2-(苯基)、-NH-CH2-(甲苯基)、-NH-CH2-(蒽基)、-NH-CH2-(芴基)、-NH-CH2-(茚基)、-NH-CH2-(環(huán)戊并環(huán)庚五烯基)、-NH-CH2-(吡啶基)、-NH-CH2-(萘基)、-NH-(CH2)2-(苯基)等等。
“烷基氨基”指的是上面所定義的單-烷基氨基或二-烷基氨基，如-N(烷基)(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地是上面所定義的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和-N(烷基)(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地是上面所定義的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等等。
“環(huán)烷基氨基”指的是-NH-(環(huán)烷基)，其中環(huán)烷基的定義如上所述，包括-NH-環(huán)丙基、-NH-環(huán)丁基、-NH-環(huán)戊基、-NH-環(huán)己基、-NH-環(huán)庚基等等。
“羧基”指的是-COOH。
“環(huán)烷基烷基氨基”指的是-NH-(烷基)-(環(huán)烷基)，其中烷基和環(huán)烷基的定義如上所述，包括-NH-CH2-環(huán)丙基、-NH-CH2-環(huán)丁基、-NH-CH2-環(huán)戊基、-NH-CH2-環(huán)己基、-NH-CH2-環(huán)庚基、-NH-(CH2)2-環(huán)丙基等等。
“氨基烷基”指的是-(烷基)-NH2，其中烷基的定義如上所述，包括CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)5-NH2等等。
“單-烷基氨基烷基”指的是-(烷基)-NH(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地是上面所定義的烷基，包括-CH2-NH-CH3、-CH2-NHCH2CH3、-CH2-NH(CH2)2CH3、-CH2-NH(CH2)3CH3、-CH2-NH(CH2)4CH3、-CH2-NH(CH2)5CH3、-(CH2)2-NH-CH3等等。
“二-烷基氨基烷基”指的是-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地是上面所定義的烷基，包括-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N((CH2)2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)2-N(CH3)2等等。
“雜芳基”指的是5-至10員并具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳族雜環(huán)，包括單-和雙環(huán)環(huán)系。典型的雜芳基有三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、肉啉基、酞嗪基、喹唑啉基、嘧啶基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜噁基、哌嗪基、嗎啉基、二噁烷基、硫雜環(huán)己烷基和噁唑基。
“雜芳基烷基”指的是-(烷基)-(雜芳基)，其中烷基和雜芳基的定義如上所述，包括-CH2-三唑基、-CH2-四唑基、-CH2-噁二唑基、-CH2-吡啶基、-CH2-呋喃基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯硫基、-CH2-苯并苯硫基、-CH2-喹啉基、-CH2-吡咯基、-CH2-吲哚基、-CH2-噁唑基、-CH2-苯并噁唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-苯并咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-苯并噻唑基、-CH2-異噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-噠嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH2-三嗪基、-CH2-肉啉基、-CH2-酞嗪基、-CH2-喹唑啉基、-CH2-嘧啶基、-CH2-氧雜環(huán)丁烷基、-CH2-氮雜噁基、-CH2-哌嗪基、-CH2-嗎啉基、-CH2-二噁烷基、-CH2-硫雜環(huán)己烷基、-CH2-噁唑基、-(CH2)2-三唑基等等。
“雜環(huán)”指的是5-至7-員單環(huán)狀、或7-至10-員雙環(huán)狀雜環(huán)，其可以是飽和的或不飽和的并且其包含1至4個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，而且所說的氮雜原子可任選地被季銨化，包括其中上面雜環(huán)中的任何一個(gè)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。該雜環(huán)可以通過任何雜原子或碳原子進(jìn)行連接。雜環(huán)包括上面所定義的雜芳基。典型的雜環(huán)包括嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、己內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基(valerolactamyl)、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫噻喃基等等。
“與苯基稠合的雜環(huán)”指的是在該苯環(huán)的兩個(gè)毗鄰碳原子上連接到一個(gè)苯基環(huán)上的雜環(huán)，其中雜環(huán)的定義如上所述。
“雜環(huán)烷基”指的是-(烷基)-(雜環(huán))，其中烷基和雜環(huán)的定義如上所述，包括-CH2-嗎啉基、-CH2-吡咯烷酮基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-己內(nèi)酰脲基、-CH2-戊內(nèi)酰胺基、-CH2-環(huán)氧乙烷基、-CH2-氧雜環(huán)丁烷基、-CH2-四氫呋喃基、-CH2-四氫吡喃基、-CH2-四氫吡啶基、-CH2-四氫嘧啶基、-CH2-四氫苯硫基、-CH2-四氫噻喃基、-CH2-四氫嘧啶基、-CH2-四氫苯硫基、-CH2-四氫噻喃基等等。
這里所用的術(shù)語“被取代”指的是其中至少一個(gè)氫原子被一種取代基替代的任何一種上面的基團(tuán)(即，芳基、芳基烷基、雜環(huán)和雜環(huán)烷基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該被取代的基團(tuán)的各碳原子被不高于兩個(gè)取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該被取代的基團(tuán)的各談云子被不高于一個(gè)取代基取代。在酮取代的情況中，兩個(gè)氫原子被一個(gè)通過雙鍵連接到該碳上的氧取代。取代基包括鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、單-或二-取代的氨基烷基、烷基氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)RaC(＝O)ORa-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-NRaSO2Rb、或式-Y-Z-Ra的基團(tuán)，其中Y是鏈烷烴二基(alkanediyl)、或直接的鍵，Z是-O-、-S-、-N(Rb)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(Rb)C(＝O)-、-C(＝O)N(Rb)-或直接的鍵，其中Ra和Rb相同或不同并獨(dú)立地是氫、氨基、烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)烷基、或其中Ra和Rb和其與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)。
“鹵代烷基”指的是具有一個(gè)或多個(gè)被鹵素替代的氫原子的烷基，其中烷基的定義如上所述，鹵素的定義也如上所述，包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CI3、-CHI2、-CH2I、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CH2-CBr3、-CH2-CHBr2、-CH2-CH2Br、-CH2-CCl3、-CH2-CHC12、-CH2-CH2Cl、-CH2-CI3、-CH2-CHI2、-CH2-CH2I等等。
“羥基烷基”指的是具有一個(gè)或多個(gè)被羥基取代的氫原子的烷基，其中烷基的定義如上所述， 包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH、-(CH2)5CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2CH(OH)CH3等等。
“羥基”指的是-OH。
“磺酰基”指的是-SO3H。
“磺酰基烷基”指的是-SO2-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，包括-SO2-CH3、-SO2-CH2CH3、-SO2-(CH2)2CH3、-SO2-(CH2)3CH3、-SO2-(CH2)4CH3、-SO2-(CH2)5CH3等等。
“亞磺?；榛敝傅氖?SO-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，包括-SO-CH3、-SO-CH2CH3、-SO-(CH2)2CH3、-SO-(CH2)3CH3、-SO-(CH2)4CH3、-SO-(CH2)5CH3等等。
“亞磺酰氨基烷基”指的是-NHSO2-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，包括-NHSO2-CH3、-NHSO2-CH2CH3、-NHSO2-(CH2)2CH3、-NHSO2-(CH2)3CH3、-NHSO2-(CH2)4CH3、-NHSO2-(CH2)sCH3等等。
“硫代烷基”指的是-S-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，包括-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-(CH2)2CH3、-S-(CH2)3CH3、-S-(CH2)4CH3、-S-(CH2)5CH3等等。
如這里所用的這樣，術(shù)語“JNK抑制劑”非限制性地包括這里所公開的化合物。不受理論束縛，特定的JNK抑制劑能在體內(nèi)或體外抑制JNK的活性。該JNK抑制劑可以是其可藥用的鹽、游離堿、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物的形式。該類抑制活性可以用包括第5節(jié)所述的這些方法在內(nèi)的現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的試驗(yàn)或動(dòng)物模型來進(jìn)行測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑是結(jié)構(gòu)(I)-(III)的化合物。
除非特別說明，否則正如這里所用的這樣，術(shù)語“預(yù)防”非限制性地包括抑制MD或MD的癥狀。MD的癥狀非限制性地包括失明、中央視覺喪失、視力模糊、波浪狀視覺和盲點(diǎn)。
除非特別說明，否則正如這里所用的這樣，術(shù)語“治療”指的是消除MD或MD的癥狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療指的是將MD或MD的癥狀的進(jìn)展最小化或?qū)⑵渥兓钚』?br> 正如這里所用的這樣，當(dāng)涉及MD時(shí)，術(shù)語“控制”指的是為使用JNK抑制劑的患者提供有益作用，其不會(huì)治愈MD。在某些實(shí)施方案中，給患者使用一種或多種JNK抑制劑來控制MD從而阻止了MD的進(jìn)程或惡化。
“JNK”指的是由JNK1、JNK2、或JNK3基因表達(dá)的蛋白或其亞型(Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.and Davis，R.J.The EMBO J.152760-2770(1996))。
正如這里所用的這樣，當(dāng)涉及JNK抑制劑時(shí)所用的短語“有效量”指的是用于治療或預(yù)防MD的JNK抑制劑的數(shù)量。
正如這里所用的這樣，當(dāng)涉及第二種活性物質(zhì)時(shí)所用的短語“有效量”指的是用于治療或預(yù)防MD的第二種活性物質(zhì)的數(shù)量。
如這里所用的這樣，術(shù)語“可藥用的鹽”指的是由無毒的可藥用的酸或堿制備的鹽，所說的酸或堿包括無機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿。JNK抑制劑適宜的可藥用的堿加成鹽非限制性地包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制得的金屬鹽或由賴氨酸、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制得的有機(jī)鹽。
適宜的無毒的酸非限制性地包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，如醋酸、藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙烯磺酸(ethenesulfonic)、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、和對(duì)-甲苯磺酸。特定的無毒的酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、和甲磺酸。因此，特定鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其它鹽在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的，例如可參見Remington's Plzarmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。
如這里所用這樣并且除非特別說明，否則術(shù)語“多晶型”指的是JNK抑制劑特定的結(jié)晶排列?？梢杂貌煌暮筇幚?xiàng)l件和/或溶劑來獲得多晶型。多晶型特別是可以通過JNK抑制劑在特定溶劑中的重結(jié)晶來進(jìn)行制備。
如這里所用這樣并且除非特別說明，否則術(shù)語“前體藥物”指的是可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下進(jìn)行水解、氧化或其它反應(yīng)從而提供一種活性化合物，特別是JNK抑制劑的JNK抑制劑衍生物。前體藥物的實(shí)例非限制性地包括包含可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸酯類似物的JNK抑制劑的衍生物和代謝物。具有羧基官能團(tuán)的化合物的前體藥有該羧酸的低級(jí)烷基酯?？梢酝ㄟ^將存在于該分子上的任何羧酸部分酯化來方便地形成所說的羧酸酯。前體藥物一般可以用眾所周知的方法來進(jìn)行制備，如所說的方法如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J.Abrahamed.，2001，Wiley)和前體藥物的設(shè)計(jì)和應(yīng)用(Design and Application of Prodrugs)(H.Bundgaarded.，1985，HarwoodAcademic Publishers Gmfh)中所述的這些方法。
如這里所用這樣并且除非特別說明，否則術(shù)語“立體異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)純”指的是基本不含所說化合物其它立體異構(gòu)體的一種化合物的一種立體異構(gòu)體。例如，具有一個(gè)手性中心的立體異構(gòu)純的化合物將基本不含該化合物相反的對(duì)映異構(gòu)體。具有兩個(gè)手性中心的立體異構(gòu)純的化合物將基本不含該化合物的其它非對(duì)映異構(gòu)體。一種典型的立體異構(gòu)純的化合物包含高于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20％重量的該化合物其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選地高于約90％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選高于約95％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，并且最優(yōu)選高于約97％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。
4.本發(fā)明的詳細(xì)描述4.1作為例證的JNK抑制劑如上所述那樣，本發(fā)明涉及用于治療、預(yù)防和/或控制MD的方法，其包括給需要其的患者使用有效量的JNK抑制劑。下面給出了作為例證的JNK抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu)(I) 其中A是直接的鍵、-(CH2)a、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；
R1是芳基、雜芳基或與苯基稠合的雜環(huán)，其各自可任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代；R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a是1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；d每次出現(xiàn)時(shí)是0、1或2；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛?、磺?；榛⒘u基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R8、或與苯基稠合的雜環(huán)；R4是烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其各自任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代，或R4是鹵素或羥基；R5、R6和R7相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其中R5、R6和R7各自任選地被一至四個(gè)選自R3的取代基取代；和R8和R9相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)烷基，或R8和R9和其與之相鍵合的原子一起形成雜環(huán)，其中R8、R9各自、以及R8和R8一起形成一種任選地被一至四個(gè)選自R3的取代基取代的雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-A-R1是苯基，其可任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b是2或3并且其中R8和R9的定義如上所述。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6，并且b是0-4的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中b是0并且其中R8和R9的定義如上所述。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是3-三唑基或5-四唑基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中(a)-A-R1是苯基，其任選地選自一至四個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b是2或3；和(b)R2是-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中b是0并且其中R8和R9的定義如上所述。
在另一個(gè)實(shí)施方案中(a)-A-R1是苯基，其任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b是2或3；和(b)R2是3-三唑基或5-四唑基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是R4，和R4是任選地在其5-位被下面的取代基取代的3-三唑基(a)任選地被羥基、甲基氨基、二甲基氨基或1-吡咯烷基取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；或(b)2-吡咯烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是R4，和R4是任選地在5-位上被甲基、正丙基、異丙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)乙基、1-吡咯烷基甲基或2-吡咯烷基取代的3-三唑基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的化合物當(dāng)A是直接的鍵時(shí)具有結(jié)構(gòu)(IA)，或當(dāng)A是-(CH2)a-時(shí)具有結(jié)構(gòu)(IB)
在其它實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的化合物當(dāng)A是-CH2)bCH＝CH(CH2)c-時(shí)具有結(jié)構(gòu)(IC)，并且當(dāng)A是-(CH2)bC≡C(CH2)c-時(shí)具有結(jié)構(gòu)(ID) 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的R1是芳基或被取代的芳基、如苯基或下面結(jié)構(gòu)(IE)所示的被取代的苯基 在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的R2是-(CH2)bNR4(C＝O)R5。在這一實(shí)施方案的另一個(gè)方面，b＝0并且該化合物具有下面的結(jié)構(gòu)(IF) 結(jié)構(gòu)(I)的化合物的典型的R2基包括烷基(如甲基和乙基)、鹵素(如氯和氟)、鹵代烷基(如三氟甲基)、羥基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、氨基、芳基烷基氧基(如芐氧基)、單-或二-烷基胺(如-NHCH3、-N(CH3)2和-NHCH2CH3)、-NHC(＝O)R4，其中R6是被取代的或未被取代的苯基或雜芳基(如被羥基、羧基，氨基、酯、烷氧基、烷基、芳基、鹵代烷基、鹵素、-CONH2和-CONH烷基取代的苯基或雜芳基)、-NH(雜芳基烷基)(如-NHCH2(3-吡啶基)、-NHCH2(4-吡啶基)，雜芳基(如吡唑子基、三唑子基和四唑子基)、-C(＝O)NHR6，其中R6是氫、烷基、或如上面所定義的基團(tuán)(如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH(H-羧基苯基)、-C(＝O)N(CH3)2)、芳基鏈烯基(如苯基乙烯基、3-硝基苯基乙烯基、4-羧基苯基乙烯基)、雜芳基鏈烯基(如2-吡啶基乙烯基、4-吡啶基乙烯基)。
結(jié)構(gòu)(I)的化合物的典型的R3基團(tuán)包括鹵素(如氯和氟)、烷基(如甲基、乙基和異丙基)、鹵代烷基(如三氟甲基)、羥基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基和異丁氧基)、氨基、單-或二-烷基氨基(如二甲基胺)、芳基(如苯基)、羧基、硝基、氰基、亞磺?；榛?如甲基亞磺?；?、磺?；榛?如甲基磺?；?、亞磺酰氨基烷基(如-NHSO2CH3)、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9(如NHC(＝O)CH2OCH3)、NHC(＝O)R9(如-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2C6H5、-NHC(＝0)(2-呋喃基))、和-O(CH2)6NR8R9(如-O(CH2)2N(CH3)2)。
結(jié)構(gòu)(I)的化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的有機(jī)合成技術(shù)、以及于2002年2月7日公開的國(guó)際申請(qǐng)WO02/10137(特別是第35頁第1行至第396頁第12行中實(shí)施例1-430)中所述的方法來進(jìn)行制備，其在這里被全部引入作為參考。在該公開物中可進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些化合物的特定實(shí)例。
結(jié)構(gòu)(I)的JNK抑制劑的例證性實(shí)例有 3-(4-氟-苯基)-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲酸(3-嗎啉-4-基丙基)-酰胺； 3-[3-(3-哌啶-1-基-丙?；被?-苯基]-1H-吲唑-5-甲酰胺； 3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲唑； 3-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吲唑； N-叔丁基-3-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺；
3-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 二甲基-(2-{4-[5-(1H[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺； 5-[5-(1，1-二甲基-丙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑； 3-(4-氟-苯基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
3-(6-甲氧基-萘-2-基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；以及其可藥用的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu)(II) (II)其中R1是任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代的芳基或雜芳基；R2是氫；R3是氫或低級(jí)烷基；R4表示一至四個(gè)任選的取代基，其中各取代基相同或不同并獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基；R5和R6相同或不同并獨(dú)立地是-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或R5和R6和其與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺酰基烷基、磺?；榛?、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、被取代的雜環(huán)、雜環(huán)烷基、C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)；R8、R9、R10和R11相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基；或R8和R8和其與之相連的原子一起形成雜環(huán)；a和b相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；和c每次出現(xiàn)時(shí)是0、1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是被取代的或未被取代的芳基或雜芳基。當(dāng)R1被取代時(shí)，其被一個(gè)或多個(gè)下面所定義的取代基所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，R1被鹵素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是被取代的或未被取代的芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、肉啉基、酞嗪基或喹唑啉基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是被取代的或未被取代的芳基或雜芳基。當(dāng)R1被取代時(shí)，其被一個(gè)或多個(gè)下面所定義的取代基所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，R1被鹵素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是被取代的或未被取代的芳基，優(yōu)選苯基。當(dāng)R1是被取代的芳基時(shí)，所說取代基的定義如下所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，R1被鹵素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5與R6和其與之相連的氮原子一起形成一種被取代的或未被取代的包含氮的非芳族的雜環(huán)，在一個(gè)實(shí)施方案中，是哌嗪基、哌啶基或嗎啉基。
當(dāng)R5和R6和其與之相連的氮原子一起形成被取代的哌嗪基、哌啶基或嗎啉基時(shí)，該哌嗪基、哌啶基或嗎啉基被一個(gè)或多個(gè)下面所定義的取代基所取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，所說的取代基是烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基烷基、?；?、吡咯烷基或哌啶基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3是氫并且R4不存在，并且所說的JNK抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu)(IIA)(IIA) 以及其可藥用的鹽。
在一個(gè)更特定的實(shí)施方案中，R1是任選地被R7取代的苯基，并且具有下面的結(jié)構(gòu)(IIB) 以及其可藥用的鹽。
還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，如下面的結(jié)構(gòu)(IIC)所示那樣，R7位于相對(duì)于該嘧啶而言的所說苯基的對(duì)位上
以及其可藥用的鹽。
結(jié)構(gòu)(II)的JNK抑制劑可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的有機(jī)合成技術(shù)、以及于2002年6月13日公開的國(guó)際申請(qǐng)WO02/46170(特別是第23頁第5行至第183頁第25行)中所描述的方法來進(jìn)行制備，其在這里被全部引入作為參考。在該公開物中可以進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些化合物的特定實(shí)例。
結(jié)構(gòu)(II)的JNK抑制劑的例證性實(shí)例有 4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺； 4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺； {4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮； 1-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮； 1-[4-(4-{4-[4-(3-羥基-丙基硫基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-乙酮；
{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；以及其可藥用的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu)(III) (III)其中R0是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；結(jié)構(gòu)(III)的化合物是(i)未被取代的，(ii)單取代的并具有第一取代基，或(iii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；當(dāng)存在是，所說的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9、或10位上，其中當(dāng)存在時(shí)，所說的第一和第二取代基獨(dú)立地是烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基氧基、環(huán)烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán)
其中R3和R4一起表示亞烷基或包含雜原子的環(huán)狀亞烷基或R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu)(IIIA) 2H-二苯并[cd，g]吲哚-6-酮(IIIA)其是(i)未被取代的，(ii)單取代的并具有第一取代基，或(iii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，所說的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9或10位上；其中當(dāng)存在時(shí)，所說的第一和第二取代基獨(dú)立地是烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基氧基、環(huán)烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán)
其中R3和R4一起表示亞烷基或包含雜原子的環(huán)狀亞烷基或R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIIA)化合物的子集是其中所說的第一或第二取代基存在于5、7、或9位上的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所說的第一或第二取代基存在于5或7位上。
結(jié)構(gòu)(IIIA)化合物的第二種子集是其中所說的第一或第二取代基存在于5、7、或9位上的化合物；所說的第一或第二取代獨(dú)立地是烷氧基、芳氧基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、二-烷基氨基烷基、或結(jié)構(gòu)(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán)；R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu)(IIIB)
2-氧代-2H-214-蒽并[9，1-cd]異噻唑-6-酮(IIIB)其是(i)未被取代的，(ii)單取代的并具有第一取代基，或(ii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，所說的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9或10位上；其中當(dāng)存在時(shí)，所說的第一和第二取代基獨(dú)立地是烷基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基氧基、環(huán)烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán) 其中R3和R4一起表示亞烷基或包含雜原子的環(huán)狀亞烷基或R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIIB)的化合物的子集是其中所說的第一或第二取代基存在于5、7、或9位上的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所說的第一或第二取代基存在于5或7位上。
結(jié)構(gòu)(IIIB)的化合物的第二種子集是其中所說的第一或第二取代獨(dú)立地是烷氧基、芳氧基、或結(jié)構(gòu)(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán)；R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu)(IIIC) 2-氧雜-1-氮雜-醋蒽烯-6-酮(IIIC)其是(i)單取代的并具有第一取代基或(ii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，所說的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9或10位上；其中當(dāng)存在時(shí)，所說的第一和第二取代基獨(dú)立地是烷基、鹵素、羥基，硝基，三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基氧基、環(huán)烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán)
其中R3和R4一起表示亞烷基或包含雜原子的環(huán)狀亞烷基或R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIIC)的化合物的子集是其中所說的第一或第二取代基存在于5、7、或9位上的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所說的第一或第二取代基存在于5或7位上。
結(jié)構(gòu)(IIIC)的化合物的第二種子集是其中所說的第一或第二取代獨(dú)立地是烷氧基、芳氧基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、二-烷基氨基烷基、或結(jié)構(gòu)(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán)；R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu)(IIID)
2，2-二氧代-2H-216-蒽并[9，1-cd]異噻唑-6-酮(IIID)其是(i)單取代的并具有存在于5、7、或9位上的第一取代基，(ii)二取代的并具有存在于5位上的第一取代基和位于7位上的第二取代基，(iii)被二取代的并具有位于5位上的第一取代基和位于9位上的第二取代基，或(iv)被二取代的并具有位于7位上的第一取代基和位于9位上的第二取代基；其中當(dāng)存在時(shí)，所說的第一和第二取代基獨(dú)立地是烷基、鹵素、羥基，硝基，三氟甲基、磺?；然?、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基氧基、環(huán)烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán) 其中R3和R4一起表示亞烷基或包含雜原子的環(huán)狀亞烷基或R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIID)的化合物的子集是其中所說的第一或第二取代基存在于5或7位上的化合物。
結(jié)構(gòu)(IIID)的化合物的第二種子集是其中所說的第一或第二取代獨(dú)立地是烷基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基氧基、環(huán)烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或結(jié)構(gòu)(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的化合物。
結(jié)構(gòu)(IIID)的化合物的另一類子集是其中所說的第一和第二取代基獨(dú)立地是烷氧基、芳氧基、或結(jié)構(gòu)(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán)；R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基羰基、或環(huán)烷基烷基的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu)(IIIE) 蒽并[9，1-cd]異噻唑-6-酮(IIIE)其是(i)單取代的并具有存在于5、7、或9位上的第一取代基，(ii)被二取代的并具有位于5位上的第一取代基和位于9位上的第二取代基，(iii)被二取代的和具有位于7位上的第一取代基和位于9位上的第二取代基，或(iv)被二取代的并具有位于5位上的第一取代基和位于7位上的第二取代基；其中當(dāng)存在時(shí)，所說的第一和第二取代基獨(dú)立地是烷基、鹵素、羥基，硝基，三氟甲基、磺酰基，羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基氧基、環(huán)烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán) 其中R3和R4一起表示亞烷基或包含雜原子的環(huán)狀亞烷基或R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物的子集是其中所說的第一或第二取代基存在于5或7位上的化合物。
結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物的子集是其中結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物是被二取代的并且所說取代基中的至少一個(gè)是結(jié)構(gòu)(d)或(f)所示的基團(tuán)。
結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物的另一類子集是其中所說的化合物是被單取代的化合物。所說化合物的另一個(gè)子集是其中所說的化合物在5或7位上被結(jié)構(gòu)(e)或(f)所示的基團(tuán)單取代的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu)(IIIF) 2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮(IIIF)其是(i)未被取代的，(ii)單取代的并具有第一取代基，或(iii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，所說的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9或10位上；其中當(dāng)存在時(shí)，所說的第一和第二取代基獨(dú)立地是烷基、羥基、鹵素、硝基，三氟甲基、磺?；?，羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基氧基、環(huán)烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán) 其中R3和R4一起表示亞烷基或包含雜原子的環(huán)狀亞烷基或R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(IIIF)的化合物或其可藥用的鹽在3、4、5、7、8、9或10位上未被取代。
結(jié)構(gòu)(III)的JNK抑制劑可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的有機(jī)合成技術(shù)和于2001年2月22日公開的國(guó)際申請(qǐng)WO01/12609(特別是在第24頁第6行至第49頁第16行實(shí)施例1-7)以及于2002年8月29日公開的國(guó)際申請(qǐng)WO02/066450(特別是第59-108頁中的化合物AA-HG)中所述的方法來進(jìn)行制備，所說的各申請(qǐng)?jiān)谶@里都被引入作為參考。在所說的公開物中可以進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些化合物的特定實(shí)例。
結(jié)構(gòu)(III)的JNK抑制劑的例證性實(shí)例有 2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； 7-氯-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-二甲基氨基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； 7-芐氧基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； N-(6-氧代-2，6-二氫-二苯并[cd，g]吲唑-5-基)-乙酰胺； 5-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-氨基-蒽并[9，1-cd]異噻唑-6-酮； N-(6-氧代-6H-蒽并[9，1-cd]異噻唑-5-基)-苯甲酰胺； 7-二甲基氨基-蒽并[9，1-cd]異噻唑-6-酮； 2-氧雜-1-氮雜-醋蒽烯-6-酮；以及其可藥用的鹽。
可用于本發(fā)明方法的其它JNK抑制劑非限制性地包括在國(guó)際申請(qǐng)WO00/39101，(特別是在第2頁，第10行至第6頁，第12行)；國(guó)際申請(qǐng)WO01/14375(特別是在第2頁，第4行至第4頁，第4行)；國(guó)際申請(qǐng)WO00/56738(特別是在第3頁，第25行至第6頁，第13行)；國(guó)際申請(qǐng)WO01/27089(特別是在第3頁，第7行至第5頁，第29行)；國(guó)際申請(qǐng)WO00/12468(特別是在第2頁，第10行至第4頁，第14行)；歐洲專利申請(qǐng)110957(特別是在第19頁，第52行至第21頁，第9行)；國(guó)際申請(qǐng)WO00/75118(特別是在第8頁，第10行至第11頁，第26行)；國(guó)際申請(qǐng)WO01/12621(特別是在第8頁，第10行至第10頁，第7行)；國(guó)際申請(qǐng)WO00/64872(特別是在第9頁，第1行至第106頁，第2行)；國(guó)際申請(qǐng)WO01/23378(特別是在第90頁，第1行至第91頁，第1行)；國(guó)際申請(qǐng)WO02/16359(特別是在第163頁，第1行至第164頁，第25行)；US6,288,089(特別是在第22欄，第25行至第25欄，第35行)；US6,307,056(特別是在第63欄，第29行至第66欄，第12行)；國(guó)際申請(qǐng)WO00/35921(特別是在第23頁，第5行至第26頁，第14行)；國(guó)際申請(qǐng)WO01/91749(特別是在第29頁，第1-22行)；國(guó)際申請(qǐng)WO01/56993(特別是在第43頁至第45頁)；和國(guó)際申請(qǐng)WO01/58448(特別是在第39頁)中所公開的這些物質(zhì)，所說的各專利申請(qǐng)?jiān)谶@里都被全部引入作為參考。
在本發(fā)明的方法中可以使用包含有效量JNK抑制劑的包括本發(fā)明的劑型在內(nèi)的藥物組合物。
4.2使用方法本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制需要該類治療、預(yù)防和/或控制的患者的MD以及相關(guān)綜合征的方法，其包括使用有效量的JNK抑制劑。
本發(fā)明還包括治療、預(yù)防和/或控制患有各階段和特定類型的疾病的患者的MD以及相關(guān)綜合征地方法，所說的疾病非限制性地包括這些被稱為濕性MD、干性MD、與年齡有關(guān)的黃斑病變(ARM)、脈絡(luò)膜新生血管(CNVM)、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞脫離(PED)、和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)萎縮癥的疾病。本發(fā)明還包括對(duì)之前已經(jīng)對(duì)MD進(jìn)行過治療但是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療和不是以藥物為基礎(chǔ)的MD治療沒有響應(yīng)的患者以及之前沒有對(duì)MD進(jìn)行過治療的患者進(jìn)行治療的方法。因?yàn)榛加蠱D的患者可能具有不同的臨床表現(xiàn)和不同的臨床結(jié)果，所以根據(jù)他/她的預(yù)后，給予患者的治療可以不同。普通臨床醫(yī)師將能在不進(jìn)行過度實(shí)驗(yàn)的情況下容易地確定可有效量對(duì)各患者進(jìn)行治療的特定的第二種物質(zhì)和治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，有效量JNK抑制劑給藥的持續(xù)時(shí)間為約2至約20周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有效量JNK抑制劑給藥的持續(xù)時(shí)間為約4至約16周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有效量JNK抑制劑給藥的持續(xù)時(shí)間為約8至約12周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑的有效量持續(xù)至獲得所需的治療作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所說的MD是貝斯特氏病或vitelliform(在約7歲以下的患者中最常見)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的MD是斯塔加特氏病、青少年黃斑營(yíng)養(yǎng)不良或黃點(diǎn)狀眼底(在約5至約20歲的患者中最常見)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的MD是貝爾氏病、Sorsby′s病、Doyne′s病或蜂窩狀營(yíng)養(yǎng)不良(在約30至約50歲的患者中最常見)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的MD是與年齡有關(guān)的黃斑變性(在約60歲或更老的人中最常見)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，MD的起因是遺傳性的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，MD的起因是物理創(chuàng)傷。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，MD的起因是糖尿病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，MD的起因是營(yíng)養(yǎng)不良。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，MD的起因是感染。
4.2.1與第二種活性物質(zhì)的組合療法本發(fā)明還包括治療、預(yù)防和/或控制需要該類治療、預(yù)防和/或控制的患者的MD以及相關(guān)綜合征的方法，其包括使用有效量的JNK抑制劑和有效量的另外的活性物質(zhì)，所說的另外的活性物質(zhì)非限制性地包括甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、ImiDs和SelCIDs(Celgene Corporation，新澤西)(例如，在US6,075,041；5,877,200；5,698,579；5,703,098；6,429,221；5,736,570；5,658,940；5,728,845；5,728,844；6,262,101；6,020,358；5,929,117；6,326,388；6,281,230；5,635,517；5,798,368；6,395,754；5,955,476；6,403,613；6,380,239；和6,458,810中所公開的這些物質(zhì)，所說的各文件在這里被引入作為參考)、血管生成抑制化合物或已知被用于治療或預(yù)防MD的其它治療劑。
光敏劑的實(shí)例非限制性地包括維替泊芬、tin etiopurpurin和莫特沙芬镥。
黃嘌呤衍生物的實(shí)例非限制性地包括己酮可可堿。
抗-VEGF抗體的實(shí)例非限制性地包括rhuFab。
甾族化合物的實(shí)例非限制性地包括9-氟-11，21-二羥基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
前列腺素的實(shí)例非限制性地包括前列腺素F2α衍生物如拉坦前列素(見US6,225,348，其在這里被全部引入作為參考)。
抗生素的實(shí)例非限制性地包括四環(huán)素以及其衍生物、利福霉素以及其衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)、以及甲硝唑(見US6,218,369和US6,015,803，其在這里都被整體引入作為參考)。
植物雌激素的實(shí)例非限制性地包括染料木素、染料木甙、6′-O-Mal染料木甙、6′-O-Ac染料木甙、黃豆甙元、黃豆苷、6′-O-Mal黃豆苷、6′-O-Ac黃豆苷、黃豆黃素、大豆球蛋白(glycitin)、6′-O-Mal大豆球蛋白(glycitin)、鷹嘴豆素A、芒柄花黃素以及其混合物(見US6,001,368，其在這里被全部引入作為參考)。
抗炎劑的實(shí)例非限制性地包括曲安奈德(triamcinolone acetomide)和地塞米松(見US5,770,589，其在這里被全部引入作為參考)。
血管生成抑制化合物的實(shí)例非限制性地包括沙利度胺。
干擾素的實(shí)例非限制性地包括干擾素-2α。
生長(zhǎng)激素的實(shí)例非限制性地包括基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(3(TGF-β)；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如得自腦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)；和新血管形成調(diào)節(jié)劑，如2型纖溶酶原活化因子(PAI-2)。
JNK抑制劑和其它活性物質(zhì)的給藥可以通過相同或不同的給藥途徑同時(shí)進(jìn)行或相繼進(jìn)行。用于特定活性物質(zhì)的特定給藥途徑的適宜性將取決于活性物質(zhì)本身(例如，其是否可以在進(jìn)入到血液之前不分解的情況下被口服給藥)和被治療的疾病。JNK抑制劑的一種給藥途徑是口服。其它活性物質(zhì)的給藥途徑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。見，例如，Physicians′Desk Reference 1755-1760(第56版，2002)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑是通過胃腸外、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、玻璃體內(nèi)、局部、粘膜或口服途徑給藥的并且是以數(shù)量為約0.1mg至約2500mg，約1mg至約2000mg，或10mg至約1500mg，或50mg至約1000mg，或100mg至約750mg，或250mg至約500mg的單或分割有效日劑量被給藥的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑是與其它活性物質(zhì)聯(lián)合給藥的。其它活性物質(zhì)可以通過胃腸外、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、玻璃體內(nèi)、局部、碾磨或口服途徑并且以約0.1mg至約2500mg，約1mg至約2000mg，或10mg至約1500mg，或50mg至約1000mg，或100mg至約750mg，或250mg至約500mg的有效量數(shù)量一天一次或兩次地進(jìn)行給藥的。
在第一個(gè)實(shí)施方案中，所說的其它的活性物質(zhì)被每周、每月、兩個(gè)月或一年給藥一次。其它活性物質(zhì)的特定數(shù)量可取決于所用的特定物質(zhì)、被治療或預(yù)防的MD的類型、MD的嚴(yán)重程度和階段、以及被給藥于患者的JNK抑制劑和任選的其它活性物質(zhì)的數(shù)量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑作為循環(huán)療法的一部分被給藥于患者。循環(huán)療法包括使用一段特定的時(shí)期，然后使用另外一段特定的時(shí)期并重復(fù)進(jìn)行這種順序給藥。循環(huán)療法可以降低對(duì)一種或多種治療形成的抵抗性、避免或降低這些治療中的一種的副作用、和/或改善所說治療的功效。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將JNK抑制劑在一種約6周的周期內(nèi)，約每天一次或兩次地進(jìn)行給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將JNK抑制劑在一種約16周的周期內(nèi)，約每天一次或兩次地進(jìn)行給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將JNK抑制劑在一種約24周的周期內(nèi)，約每天一次或兩次地進(jìn)行給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將JNK抑制劑在一種約52周的周期內(nèi)，約每天一次或兩次地進(jìn)行給藥。一種給藥周期可包括使用JNK抑制劑和至少一(1)或三(3)周不給藥。周期的數(shù)目可以為約1至約12個(gè)周期，更典型地為約2至約10個(gè)周期，并且更典型地為約2至約8個(gè)周期。
4.2.2與其它治療的組合療法在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MD的方法，其包括給需要其的患者使用有效量的JNK抑制劑和有效量的光或激光療法。光或激光療法的實(shí)例非限制性地包括激光光凝術(shù)療法或光動(dòng)力學(xué)療法。該JNK抑制劑的給藥可以與光或激光療法同時(shí)或相繼進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑是在光或激光療法之前被給藥的。在一個(gè)實(shí)施方案中，在光或激光療法之前約4周進(jìn)行該JNK抑制劑的給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在光或激光療法之前約2周進(jìn)行該JNK抑制劑的給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在光或激光療法之前約1周進(jìn)行該JNK抑制劑的給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就在光或激光療法前或在進(jìn)行光或激光療法的當(dāng)天進(jìn)行所說JNK抑制劑的給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑是在光或激光療法之后被給藥的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑是在光或激光療法后1周被給藥的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑是在光或激光療法后約2至約8周被給藥的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑是在光或激光療法后約12至約16周被給藥的約被給藥的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑是在光或激光療法期間進(jìn)行給藥的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MD的方法，其包括給需要其的患者使用有效量的JNK抑制劑和一種眼睛手術(shù)操作。該JNK抑制劑的給藥可以與眼睛手術(shù)操作同時(shí)或相繼進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑是在眼睛手術(shù)操作之前進(jìn)行給藥的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑是在眼睛手術(shù)操作之后進(jìn)行給藥的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑是在眼睛手術(shù)操作期間進(jìn)行給藥的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑是在眼睛手術(shù)操作之前、期間和之后被給藥的。
4.3藥物組合物所說的包含JNK抑制劑的組合物包括用于藥物組合物的制造(例如，不純的或無菌的組合物)和藥物組合物(即，適于給藥于患者的組合物)的散裝藥物組合物，其可用于制備單位劑型。該類組合物任選地包含預(yù)防或治療有效量的這里所公開的預(yù)防和/或治療性物質(zhì)或這些物質(zhì)的組合和可藥用的載體。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含預(yù)防或治療有效量的JNK抑制劑和第二種活性物質(zhì)、以及可藥用的載體。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，術(shù)語“可藥用的”指的是被聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或者在美國(guó)藥典或其它公認(rèn)的藥典中所列的用于動(dòng)物，并且更特別地可用于人。術(shù)語“載體”指的是可以用其將JNK抑制劑給藥的稀釋劑、助劑、賦形劑、或載體。該類藥用基質(zhì)可以是液體，如水和油類，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來源的這些物質(zhì)，如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等等。該藥用基質(zhì)可以是鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、膠體二氧化硅、脲等等。此外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。當(dāng)被給藥于患者時(shí)，該可藥用的基質(zhì)優(yōu)選地是無菌的。當(dāng)該JNK抑制劑被靜脈內(nèi)給藥時(shí)，所說的基質(zhì)可以是水。還可以用鹽水溶液和水性葡萄糖和甘油溶液作為液體基質(zhì)，特別是用于可注射的溶液。適宜的藥用基質(zhì)還包括賦形劑如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。如果需要的話，本發(fā)明的組合物還可以包含少量潤(rùn)濕劑或乳化劑、或pH緩沖劑。
本發(fā)明的組合物可以為溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、小丸、膠囊、包含液體的膠囊、粉劑、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸液形式或任何適于應(yīng)用的其它形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該可藥用的基質(zhì)是膠囊(見例如，US5,698,155)。適宜藥用載體的其它實(shí)例有E.W.Martin在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中所述的物質(zhì)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)常規(guī)操作將該JNK抑制劑和任選的治療或預(yù)防劑制備成適于靜脈內(nèi)給藥于人的藥物組合物。用于靜脈內(nèi)給藥的JNK抑制劑一般是位于無菌的等滲水性緩沖劑中的溶液。在必需的情況中，該組合物還可包括增溶劑。用于靜脈內(nèi)給藥的組合物可任選地包含局部麻醉劑如利諾卡因以減輕注射部位的疼痛。一般而言，該成分可以在單位劑型中單獨(dú)或混合到一起被供給，例如，為位于密封容器如標(biāo)明了活性物質(zhì)數(shù)量的安瓿或小藥囊中的冷凍干燥的干粉或無水濃縮物的形式。在JNK抑制劑通過輸入被給藥的情況中，例如可以用包含無菌的藥用等級(jí)的水或鹽水的輸入小瓶對(duì)其進(jìn)行調(diào)配。在JNK抑制劑通過注射被給藥的情況中，可以提供無菌注射用水或鹽水的安瓿以在給藥前將該組分進(jìn)行混合。
用于口服傳遞的組合物可以是例如片劑、錠劑、水性或油性混懸液、顆粒、粉劑、乳劑、膠囊、糖漿、或酏劑的形式?？诜o藥的組合物可以包含一種或多種任選的物質(zhì)，例如，甜味劑如果糖、阿司帕坦或糖精；矯味劑如薄荷、冬綠樹的油、或櫻桃；著色劑；和防腐劑以提供一種適口的藥物組合物。此外，在片劑或丸劑形式的情況中，可以對(duì)該組合物包衣以延遲其在胃腸道中的崩解和吸收從而在長(zhǎng)期內(nèi)提供一種緩釋作用。圍繞在滲透活性驅(qū)動(dòng)的化合物周圍的選擇性滲透膜也適用于口服給藥的JNK抑制劑。在這些后面的平臺(tái)中，驅(qū)動(dòng)化合物吸收得自圍繞在所說膠囊周圍環(huán)境中的液體，膨脹從而通過小孔將所說物質(zhì)或物質(zhì)的組合物轉(zhuǎn)移出去。與立即釋放制劑的尖峰傳遞性相反，這些傳遞平臺(tái)可以提供一種基本上為零級(jí)傳遞的傳遞性。還可以使用延時(shí)材料如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服組合物可以包括標(biāo)準(zhǔn)基質(zhì)如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等等。該類基質(zhì)優(yōu)選地是藥用等級(jí)的。
此外，可以用適當(dāng)?shù)闹苿﹣硌舆t或延長(zhǎng)該JNK抑制劑的作用。例如，可以制備一種緩慢溶解的JNK抑制劑小丸并將其混入到片劑或膠囊中?？梢酝ㄟ^制備一些具有不同溶解性的小丸并用這些小丸的混合物對(duì)膠囊進(jìn)行填充來改善該技術(shù)?？梢杂每稍诳深A(yù)測(cè)的時(shí)間內(nèi)抵抗溶解的膜對(duì)片劑或膠囊進(jìn)行包衣。甚至可以通過將所說的化合物溶解或混懸于使其僅可緩慢在血清中進(jìn)行分散的油性或被乳化的基質(zhì)中來制備長(zhǎng)效的胃腸外制劑。
4.4制劑本發(fā)明用的藥物組合物可以用一種或多種生理學(xué)可接受的基質(zhì)、載體或賦形劑以常規(guī)方式來進(jìn)行制備。
因此，可以將JNK抑制劑和任選的第二種活性物質(zhì)、以及其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑化物制備成通過吸入或吹入(通過嘴或鼻)給藥或口服、胃腸外、或粘膜(如頰、陰道、直腸、舌下)給藥的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用局部或全身性胃腸外給藥。
對(duì)于口服給藥而言，該藥物組合物可以采取使用可藥用的賦形劑用常規(guī)方式制備的片劑或膠囊形式，所說的常規(guī)賦形劑如粘合劑(例如，預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉或硅石)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或羥乙酸淀粉鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如，月桂基硫酸鈉)。可以用現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法對(duì)片劑進(jìn)行包衣。用于口服給藥的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者其可以被制備成在使用前用水或其它適宜的基質(zhì)來進(jìn)行構(gòu)建的干產(chǎn)品形式。該類液體制劑可以用可藥用的添加劑通過常規(guī)方法來進(jìn)行制備，所說的可藥用的添加劑如混懸劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性基質(zhì)(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或進(jìn)行了分餾的植物油)；和防腐劑(例如，對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。該制劑還可以根據(jù)情況適宜地包含緩沖鹽、矯味劑、著色劑和甜味劑。
可以對(duì)用于口服給藥的制劑進(jìn)行適當(dāng)配制從而提供JNK抑制劑的控釋。
對(duì)于頰給藥而言，所說的藥物組合物可以采取以常規(guī)方式制備的片劑或錠劑的形式。
對(duì)于吸入給藥而言，本發(fā)明所用的藥物組合物可以方便地以得自加壓包裝或噴霧器的氣霧劑噴霧形式存在，可以使用適宜的推進(jìn)劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。在加壓氣霧劑的情況中，該劑量單位可以通過提供一種用于傳遞計(jì)量數(shù)量的閥來確定。可以制備包含化合物和適宜的粉狀基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的例如明膠的膠囊或藥筒。
該藥物組合物可以被制備成通過注射用于胃腸外給藥的形式，例如可以被制備成通過推注或連續(xù)輸入進(jìn)行給藥的形式。用于注射的制劑可以在加入防腐劑的情況下以單位劑型存在，例如，存在于安瓿或多劑量容器中。該藥物組合物可以采取諸如位于油性或水性基質(zhì)中的混懸液、溶液或乳劑的該類形式，并且可以包含配制劑如混懸劑、穩(wěn)定劑、和/或分散劑?；蛘?，所說的活性成分可以是在使用前用適宜基質(zhì)例如無菌無熱原的水組建的粉末形式。
該藥物組合物還可以被制備成直腸組合物如栓劑或保留灌腸劑，例如，其可包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可豆脂或其它甘油酯類物質(zhì)。
除之前所述的制劑外，該藥物組合物還可以被制備成儲(chǔ)庫制劑。該類長(zhǎng)效制劑可以通過植入(例如皮下或肌內(nèi)植入)或通過肌內(nèi)注射來進(jìn)行給藥。因此，例如，該藥物組合物可以用適宜的聚合或疏水性材料來進(jìn)行制備(例如被制備成位于可接受的油中的乳劑形式)或者可以用離子交換樹脂來制備，或者可以被制備成微溶性衍生物，例如，微溶的鹽。
本發(fā)明還提供了一種可以被包裝于密封封閉容器如標(biāo)明的數(shù)量的安瓿或小藥囊(sachette)中的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物是以位于密封封閉容器中的無菌的冷凍干燥的干粉末或不含水的濃縮物的形式被提供的并且可以被重組例如用水或鹽水重組成可給藥于患者的適宜濃度。
如果需要的話，該藥物組合物可存在于可包含一種或多種包含所說活性成分的單位劑型的包裝或分配裝置中。該包裝例如可以包括金屬或塑料箔，如水皰包裝。該包裝或分配裝置可以具有用于給藥的說明。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該包裝或分配器可包含一種或多種包含不高于the Physician′sDesk Reference(第56版，2002，其在這里被全部引入作為參考)所確定的推薦劑量制劑的單位劑型。
4.5給藥途徑JNK抑制劑和任選的第二種活性物質(zhì)的給藥方法非限制性地包括胃腸外給藥(例如皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮下給藥)、局部給藥、硬膜外給藥、和粘膜給藥(例如，鼻內(nèi)、直腸、陰道、舌下、頰或口腔途徑給藥)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑和任選的第二種活性物質(zhì)被靜脈內(nèi)、或皮下給藥。所說的JNK抑制劑和任選的第二種活性物質(zhì)還可以通過輸入或推注被給藥并且可以與其它生物活性物質(zhì)一起給藥?？梢跃植炕蛉斫o藥。所說的JNK抑制劑和任選的第二種活性物質(zhì)以及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物還可以通過吸入或吹入(通過嘴或鼻)被給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用局部或全身胃腸外給藥。
在特定的實(shí)施方案中，希望將JNK抑制劑局部給藥于需要進(jìn)行治療的區(qū)域。其非限制性地例如通過手術(shù)期間的局部輸入、局部應(yīng)用，例如手術(shù)后與傷口輔料聯(lián)合進(jìn)行的局部應(yīng)用、通過注射、通過導(dǎo)管、栓劑、或植入物進(jìn)行給藥，所說的植入物是多孔的、非多孔的、或凝膠狀材料，包括膜，如sialastic膜、或纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過直接注射到動(dòng)脈粥樣硬化斑組織的部位(或成形前的部位)來進(jìn)行給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過例如滴眼管將JNK抑制劑直接給藥于眼睛還可以采用肺給藥，例如，通過使用吸入器或噴霧器、和具有霧化劑的制劑來進(jìn)行給藥，或者可以通過在碳氟化合物或合成的肺表面活性劑中灌注來進(jìn)行給藥。在某些實(shí)施方案中，可以用傳統(tǒng)的粘合劑和基質(zhì)如甘油三酯將所說的JNK抑制劑制備成栓劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的JNK抑制劑可以在一種囊泡，特別是脂質(zhì)體中被傳遞(見Langer，1990，Science 2491527-1533；Treat等人，傳染性疾病和癌癥治療中的脂質(zhì)體(Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer)，Lopez-Berestein和Fidler(編輯)，Liss，紐約，第353-365頁(1989)；Lopez-Berestein，出處同上，第317-327頁；一般參見的出處同上)。
還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，該JNK抑制劑可以在一種控釋系統(tǒng)中被傳遞。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用一種泵(見Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref Bioined.Eng.14201；Buchwald等人，1980，Surgery 88507 Saudek等人，1989，N.Engt.J.Med.321574)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用聚合物材料(見控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用(MedicalApplications of Controlled Release)，Langer和Wise(編輯)，CRC Pres.，Boca Raton，佛羅里達(dá)州(1974)；受控藥物的生物利用度、藥品設(shè)計(jì)和性能(Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance)，Smolen and Ball(編輯)，Wiley，紐約(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361；還可參見Levy等人，1985，Science 228190；During等人，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等人，1989，J Neurosurg.71105)。還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將一種控釋系統(tǒng)放置在所說JNK抑制劑的目標(biāo)例如肝附近，從而僅需要全身劑量的一部分劑量(見，例如，Goodson，控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用(in Medical Applications of ControlledRelease)，同上，第2卷，第115-138頁(1984))?？梢允褂肔anger，1990，Science 2491527-1533)的綜述所討論的其它控釋系統(tǒng)。
4.6劑量可以用標(biāo)準(zhǔn)的研究技術(shù)確定可有效治療、預(yù)防和/或控制MD的JNK抑制劑的數(shù)量。例如，可以通過將JNK抑制劑給藥于一種模型如例如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的動(dòng)物模型中的動(dòng)物來確定可有效治療、預(yù)防和/或控制MD的JNK抑制劑的劑量。此外，還可以任選地用體外試驗(yàn)來幫助確定最佳劑量范圍。
在考慮一些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的因素的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定(例如通過臨床試驗(yàn)確定)特定有效劑量的選擇。該類因素包括被治療、預(yù)防和/或控制的疾病、所涉及的癥狀、患者的體重、患者的免疫情況和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它因素。
制劑中所用的精確劑量還將取決于給藥途徑、以及MD的嚴(yán)重程度，并且應(yīng)根據(jù)醫(yī)師的判斷和各患者的具體情況來確定?？梢杂傻米泽w外或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)的劑量-響應(yīng)曲線外推出有效劑量。
被給藥于患者如人的JNK抑制劑的劑量可以很廣泛地進(jìn)行變化并被獨(dú)立判斷。實(shí)際上常常在一天的不同小時(shí)給予JNK抑制劑的日劑量。但是，在任何給定的情況中，被給藥的JNK抑制劑的數(shù)量將取決于諸如活性組分的溶解度、所用的制劑、患者情況(如體重)、和/或給藥途徑之類的因素。
單獨(dú)使用或與第二種活性物質(zhì)聯(lián)用的JNK抑制劑的有效量的一般范圍為約0.001mg/天至約1000mg/天，更優(yōu)選地為約0.001mg/天至750mg/天，更優(yōu)選地為約0.001mg/天至500mg/天，更優(yōu)選地為約0.001mg/天至250mg/天，更優(yōu)選地為約0.001mg/天至100mg/天，更優(yōu)選地為約0.001mg/天至75mg/天，更優(yōu)選地為約0.001mg/天至50mg/天，更優(yōu)選地為約0.001mg/天至25mg/天，更優(yōu)選地為約0.001mg/天至10mg/天，更優(yōu)選地為約0.001mg/天至1mg/天。當(dāng)然，實(shí)際上常常在一天的不同小時(shí)分批給予化合物的日劑量。但是，在任何給定的情況中，被給藥的化合物的數(shù)量將取決于諸如活性組分的溶解度、所用的制劑、個(gè)體情況(如體重)、和/或給藥途徑之類的因素。
4.7藥盒本發(fā)明提供了一種包含一種或多種包含JNK抑制劑和任選的一種或多種用于治療、預(yù)防和/或控制MD的第二種活性物質(zhì)的容器的藥物包裝或藥盒。本發(fā)明還提供了一種包含一種或多種包含所說藥物組合物的一種或多種成分的容器的藥物包裝或藥盒。該類容器(容器們)可任選地具有由管理藥品或生物學(xué)產(chǎn)品的制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定形式的反映了被所說的制造、使用或銷售的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于人的給藥的通知；或用于說明所說組分的應(yīng)用的說明。
本發(fā)明提供了可用于上述方法的藥盒。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種藥盒包含位于一種或多種容器中的JNK抑制劑、以及一種或多種位于一種或多種另外的容器中的用于治療、預(yù)防和/或控制MD的第二種活性物質(zhì)。
5.JNK抑制劑活性試驗(yàn)可以用一種或多種下面的試驗(yàn)來證明JNK抑制劑抑制JNK的能力和因此而可以用于治療、預(yù)防和/或控制MD的能力。
5.1實(shí)施例5-氨基-蒽并(9，1-CD)異噻唑-6-酮的生物學(xué)活性 JNK試驗(yàn)向10μL位于20％DMSO/80％稀釋緩沖劑(在水中包含20mMHEPES(pH 7.6)，0.1mM EDTA，2.5mM氯化鎂，0.004％Triton x100，2μg/mL亮肽素，20mMβ-甘油磷酸酯，0.1mM釩酸鈉，和2mM DTT)中的5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮中加入30μL 50-200ng位于相同的稀釋緩沖劑中的His6-JNK1、JNK2、或JNK3。將該混合物在室溫下預(yù)培養(yǎng)30分鐘。向其中加入六十微升10μg位于試驗(yàn)緩沖劑(由位于水中的20mM HEPES(pH7.6)，50mM氯化鈉，0.1mM EDTA，24mM氯化鎂，1mM DTT，25mM PNPP，0.05％Triton x100，11μM ATP，和0.5μCiγ-32P ATP組成)中的GST-c-Jun(1-79)并使該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1小時(shí)。通過加入150μL12.5％的三氯醋酸來結(jié)束該c-Jun磷酸化作用。在30分鐘后，將該沉淀收集到濾板上，用50μL閃爍液稀釋并用計(jì)數(shù)器定量。將IC50值計(jì)算為在其下所說的c-Jun磷酸化作為被降低為對(duì)照值50％的5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮濃度。在這種試驗(yàn)中，抑制JNK的化合物優(yōu)選地具有0.01-10μM的IC50值。根據(jù)這種實(shí)驗(yàn)，5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮的IC50值為對(duì)于JNK2而言為1μM和對(duì)于JNK3而言為400μM。但是，由于5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮在水性基質(zhì)中有限的溶解度，用上述試驗(yàn)測(cè)得的5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮的IC50值表現(xiàn)出一些可變性。盡管有所說的可變性，但是，該試驗(yàn)始終如一地表明5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮抑制了JNK。這種試驗(yàn)證明5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種作為例證的JNK抑制劑)抑制了JNK2和JNK3，因此，可用于治療、預(yù)防和/或控制MD。
對(duì)JNK的選擇性還用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)對(duì)5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮對(duì)下面所列的一些蛋白激酶的抑制活性進(jìn)行了試驗(yàn)(見，例如，蛋白磷酸化作用(Protein Phosphorylation)，Sefton&Hunter編輯，AcademicPress，第97-367頁，1998)。得到下面的IC50值酶IC50p38-2 ＞30,000nMMEK6 ＞30,000nMLKKI ＞30,000nMIKK2 ＞30,000nM這種試驗(yàn)表明相對(duì)于其它蛋白激酶而言，5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種例證性JNK抑制劑)選擇性抑制了JNK，因此，其是一種選擇性JNK抑制劑。因此，5-氨基-蒽并(9，1-cv)異噻唑-6-酮(一種例證性JNK抑制劑)可用于治療、預(yù)防和/或控制MD。
Jurkat T-細(xì)胞IL-2生長(zhǎng)試驗(yàn)Jurkat T細(xì)胞(純系E6-1)購自American Type CμLture Collectionof Manassas，VA并被維持在由具有10％胎牛血清(通過商業(yè)途徑得自Hyclone Laboratorieshie.of Omaha，NE)和青霉素/鏈霉素的包含2mML-谷酰胺(通過商業(yè)途徑得自Mediatech Inc.of Herndon，VA)的RPMI1640介質(zhì)組成的生長(zhǎng)介質(zhì)中。將所有的細(xì)胞都在37℃下在95％空氣和5％CO2中進(jìn)行培養(yǎng)。將這些細(xì)胞以每孔0.2x 106個(gè)細(xì)胞的密度在200μL介質(zhì)中進(jìn)行涂鍍。將化合物儲(chǔ)備物(20mM)用生長(zhǎng)介質(zhì)稀釋并以25μL的體積以10x濃溶液的形式將其加入到各孔中，混合，并使其與這些細(xì)胞一起預(yù)培養(yǎng)30分鐘。在所有的樣品中，將該化合物基質(zhì)(二甲基亞砜)維持在0.5％的終濃度下。在30分鐘后，將細(xì)胞用PMA(豆蔻酸佛波醇乙酸酯，終濃度50ng/mL)和PHA(植物凝集素，終濃度2μg/mL)活化。將PMA和PHA以在生長(zhǎng)介質(zhì)中制備的10x濃溶液的形式加入并且每孔的加入體積為25μL。將這些細(xì)胞板培養(yǎng)10小時(shí)。通過離心使細(xì)胞成團(tuán)，除去介質(zhì)并將其存儲(chǔ)在-20℃下。按照制造商的說明(Endogen Inc.of Woburn，MA)用夾心ELISA對(duì)介質(zhì)的等分試樣存在IL-2的情況進(jìn)行分析。將IC50值計(jì)算為在其下將IL-2的生長(zhǎng)降低至對(duì)照值的50％的5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮濃度。在這種試驗(yàn)中，抑制JNK的化合物優(yōu)選地具有0.1-30μM的IC50值范圍。5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮具有30μM的IC50。但是，由于5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮在水性介質(zhì)中有限的溶解度，用上面的試驗(yàn)測(cè)得的5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮的IC50表現(xiàn)出一些可變性。盡管有所說的可變性，但是該試驗(yàn)始終如一地表明5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮抑制了JNK。
這種試驗(yàn)表明5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種例證性JNK抑制劑)抑制了Jurkat T-細(xì)胞中的IL-2生成并因此抑制了JNK。因此，5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種例證性JNK抑制劑)可用于治療、預(yù)防和/或控制MD。多巴胺細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)多巴胺能神經(jīng)元的培養(yǎng)物是根據(jù)Raymon和Leslie(J；Neurochem.621015-1024，1994)所述方法的變型來制備的。在胚胎(embryonic)14-15天時(shí)(頂臀長(zhǎng)度11-12mm)將定時(shí)-交配的妊娠大鼠處死并通過剖腹產(chǎn)取出胚胎。將得自各胚胎的包含多巴胺能神經(jīng)原的腹中腦剖開。匯集得自約48個(gè)胚胎的組織切片并將其通過酶和機(jī)械方法進(jìn)行解離。對(duì)得自所得細(xì)胞混懸液的等分試樣進(jìn)行計(jì)數(shù)并將這些細(xì)胞以1×105個(gè)細(xì)胞/Biocoat聚-D-賴氨酸-涂布的96-孔板中的孔的密度涂鍍到具有10％胎牛血清的高葡萄糖DMDE/F12培養(yǎng)介質(zhì)中。認(rèn)為涂鍍后的該天是體外第1天(DIV)。將細(xì)胞在37℃，95％的濕度和5％的CO2下維持在穩(wěn)定環(huán)境中。在3DIV進(jìn)行部分介質(zhì)改變。在第7DIV，將細(xì)胞用神經(jīng)毒素、6-羥基多巴胺(6-OHDA，30μM)在存在和不存在5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮的情況下進(jìn)行處理。[3H]多巴胺吸收22小時(shí)以后對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理。
用[3H]多巴胺吸收作為測(cè)量培養(yǎng)物中多巴胺能神經(jīng)原的健康和完整性的手段(Prochiantz等人，PNAS 765387-5391，1979)。在這些研究中用其對(duì)與神經(jīng)毒素6-OHDA接觸后多巴胺能神經(jīng)原的生存力進(jìn)行監(jiān)測(cè)。已經(jīng)表明6-OHDA在體外和體內(nèi)都損害了多巴胺能神經(jīng)原并用其模擬在帕金森氏病中所觀察到的細(xì)胞死亡(Ungerstedt，U.，Eur.JPharm.，5(1968)107-110和Hefti等人，Brain Res.，195(1980)123-137)。簡(jiǎn)單地說，在與6-OHDA接觸后22小時(shí)，用吸收試驗(yàn)對(duì)在存在和不存在5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮的情況下用6-OHDA處理的細(xì)胞進(jìn)行評(píng)估。除去培養(yǎng)介質(zhì)并代之以溫?zé)岬牧姿猁}緩沖的鹽水(PBS)(具有鈣和鎂，10μM優(yōu)降寧，1mM抗壞血酸，和50nM[3H]多巴胺)。將培養(yǎng)物在37℃下培養(yǎng)20分鐘。除去放射性并將該培養(yǎng)物用冰冷的PBS洗滌3次。為了確定[3H]多巴胺的細(xì)胞內(nèi)累積，將這些細(xì)胞用M-PER洗滌劑溶解并取出等分試樣用于液體閃爍計(jì)數(shù)。但是，由于5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮在水性介質(zhì)中有限的溶解度，用上面的試驗(yàn)測(cè)得的5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮對(duì)細(xì)胞內(nèi)[3H]多巴胺積聚的作用表現(xiàn)出可變性。盡管有所說的可變性，但是該試驗(yàn)始終如一地表明5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮保護(hù)了大鼠腹中腦(mesencephalan)神經(jīng)原不受6-OHDA毒性作用的影響。因此，5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種例證性JNK抑制劑)可用于MD的治療、預(yù)防和/或控制。
5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮在體內(nèi)的腦-血液血漿分布將5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮靜脈內(nèi)給藥(10mg/kg)到Sprague-Dawley大鼠的靜脈中。在2小時(shí)后，從動(dòng)物采集血樣并用約100mL鹽水對(duì)其血管系統(tǒng)進(jìn)行灌注以清除其腦中的血液。將動(dòng)物的腦取出，稱重，并在50mL包含10當(dāng)量(w/v)甲醇/鹽水(1∶1)的圓錐形管中用Tissue Tearer(Fischer Scientific)進(jìn)行勻化。通過向250μL腦勻漿中加入600μL冷甲醇來對(duì)該進(jìn)行了勻化的材料進(jìn)行萃取，渦旋30秒并離心5分鐘。在離心后，將600μL所得的上清液轉(zhuǎn)移到一根干凈的管中并將其在室溫下減壓蒸發(fā)，得到一種小團(tuán)。將所得的小團(tuán)在250μL30％的含水甲醇中重組從而得到一種腦勻漿的分析樣品。通過用血漿替代腦勻漿用上面所述的腦勻漿分析樣品操作獲得血漿分析樣品。還通過向250μL對(duì)照大鼠血漿(Bioreclamation of Hicksville，NY)或?qū)φ漳X勻漿中加入5μL位于冷乙醇中的5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮的系列稀釋溶液(50∶1)來制備包含已知數(shù)量5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品和標(biāo)準(zhǔn)腦勻漿樣品。然后，通過用于腦勻漿的蛋白沉淀、離心、蒸發(fā)、和重組操作將該標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品和標(biāo)準(zhǔn)腦勻漿樣品進(jìn)行相同的萃取從而得到腦勻漿標(biāo)準(zhǔn)分析樣品和血漿標(biāo)準(zhǔn)分析樣品。用HPLC通過將100μL樣品注射到一根5μm C-18 Luna柱(4.6mm×150mm，通過商業(yè)途徑得自Phenomenex ofTorrance；CA)并以1mL/分鐘的速度用30％包含0.1％三氟醋酸的含水乙腈至90％包含0.1％三氟醋酸的含水乙腈線性梯度洗脫30分鐘來對(duì)所說的腦勻漿分析樣品、血漿分析樣品、和標(biāo)準(zhǔn)分析樣品進(jìn)行分析和比較，在450nm下測(cè)定吸光度。5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮的回收率對(duì)于血漿而言為56±5.7％，對(duì)于腦而言為42±6.2％。通過將得自腦勻漿分析樣品和血漿分析樣品的HPLC色譜分別與對(duì)腦勻漿標(biāo)準(zhǔn)分析樣品和血漿標(biāo)準(zhǔn)分析樣品進(jìn)行分析所構(gòu)建的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較來確定腦和血漿中5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮的濃度。由該研究獲得的結(jié)果表明在靜脈內(nèi)給藥后，5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮可在很大程度上穿過血-腦屏障。特別是在給藥后72小時(shí)，腦-藥物濃度為大約65nmol/g，血漿濃度為大約7μM，使得腦-血濃度比為大約9-倍(假定1g腦組織等于1mL血漿)。本實(shí)施例表明5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種例證性JNK抑制劑)具有增強(qiáng)的穿越血-腦屏障的能力。此外，本實(shí)施例還表明，當(dāng)給藥于患者時(shí)，所說的JNK抑制劑，特別是5-氨基-蒽并(9，1-cd)異噻唑-6-酮可以穿越血-腦屏障。
5.2黃斑變性的臨床研究將四十名黃斑變性的患者分成兩組。第一組接受通過使用維替泊芬進(jìn)行的光動(dòng)力學(xué)療法(這種疾病的特征)來進(jìn)行的用于閉合滲漏的脈絡(luò)膜血管的常規(guī)治療(參見例如Ophthalmol.1171329-1345(1999))。第二組在以約300mg/天的劑量用1-(5-1H-1，2，4-三唑-5-基)(1H-吲唑-3-基))-3-(2-哌啶基乙氧基)苯作為助劑使用20周的情況下接受使用維替泊芬的相同的常規(guī)治療。
接受1-(5-1H-1，2，4-三唑-5-基)(1H-吲唑-3-基))-3-(2-哌啶基乙氧基)苯的組的新血管級(jí)聯(lián)被充分阻止從而無限延長(zhǎng)了該光動(dòng)力學(xué)療法的效果。但是，在治療幾周后，不使用1-(5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)(1H-吲唑-3-基))-3-(2-哌啶基乙氧基)苯的第一組將經(jīng)歷被除去的血管的漸近性的再灌注。伴隨其發(fā)生的漸近性的視力喪失需要重復(fù)進(jìn)行所說的光動(dòng)力學(xué)療法。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，其它優(yōu)選的實(shí)施方案是當(dāng)1-(5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)(1H-吲唑-3-基))-3-(2-哌啶基乙氧基)苯以約75-900mgs/天或更高的劑量被給藥時(shí)，通常每隔一天給予約1.5至2.5次該日劑量。還應(yīng)當(dāng)清楚的是，所說的輔助療法也適用于用來治療或預(yù)防MD的其它類型的常規(guī)療法，非限制性地如包括激光光凝術(shù)在內(nèi)的手術(shù)干預(yù)。
應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，雖然為了進(jìn)行說明在這里已經(jīng)對(duì)本發(fā)明的特定實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但是這里所描述和要求保護(hù)的本發(fā)明并不限于這里所公開的特定實(shí)施方案的范圍。這些實(shí)施方案是用來對(duì)本發(fā)明的一些方面進(jìn)行解釋。任何等同的實(shí)施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)際上，除這里所表明和描述的這些方案外，從前面的描述來看，本發(fā)明的各種變型對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。該類變型也將落在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
已經(jīng)列舉了許多參考資料，其整個(gè)公開內(nèi)容在這里都被全部引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防患者的MD的方法，其包括給需要其的患者施用有效量的JNK抑制劑或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
2.一種治療或預(yù)防患者的MD的方法，其包括給需要其的患者施用有效量的下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體 其中A是直接的鍵、-(CH2)a-、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；R1是芳基、雜芳基或與苯基稠合的雜環(huán)，其各自任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代；R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a是1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3或4；d每次出現(xiàn)時(shí)是0、1或2；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛⒒酋；榛?、羥基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)；R4是烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其各自任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代，或R4是鹵素或羥基；R5、R6和R7相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其中R5、R6和R7各自任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代；且R8和R9相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)烷基，或R8和R9和其與之相鍵合的原子一起形成雜環(huán)，其中R8、R9各自、和R8和R9一起形成任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代的雜環(huán)。
3.一種治療或預(yù)防患者的MD的方法，其包括給需要其的患者施用有效量的下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體 其中R1是任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代的芳基或雜芳基；R2是氫；R3是氫或低級(jí)烷基；R4表示一至四個(gè)任選的取代基，其中各取代基相同或不同并獨(dú)立地是鹵素、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R5和R6相同或不同并獨(dú)立地是-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或R5和R6和其與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺酰基烷基、磺?；榛?、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)；R8、R9、R10和R11相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、被取代的烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；或R8和R8和其與之相連的原子一起形成雜環(huán)；a和b相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；和c每次出現(xiàn)時(shí)是0、1或2。
4.一種治療或預(yù)防患者的MD的方法，其包括給需要其的患者使用有效量的下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體 其中R0是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；該化合物是(i)未被取代的，(ii)單取代的并具有第一取代基，或(iii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，所說的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9或10位上，其中當(dāng)存在時(shí)，所說的第一和第二取代基獨(dú)立地是烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基氧基、環(huán)烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基團(tuán) 其中R3和R4一起表示亞烷基或包含雜原子的環(huán)狀亞烷基或R3和R4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中A是直接的鍵。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中A是-(CH2)a-。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中A是-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其中A是-(CH2)bC≡C(CH2)c-。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所說的化合物具有下式所示的結(jié)構(gòu) 或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中A是直接的鍵、-(CH2)a-、-(CH2)bCH＝(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；R1是芳基、雜芳基或與苯基稠合的雜環(huán)，其各自任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基所取代；R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a是1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3或4；d每次出現(xiàn)時(shí)是0、1或2；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛⒒酋；榛?、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR8、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)；R4是烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其各自任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基所取代，或R4是鹵素或羥基；R5、R6和R7相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其中R5、R6和R7各自任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代；和R8和R9相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)烷基，或R8和R9和其與之相鍵合的原子一起形成雜環(huán)，其中R8、R9、和R8和R9一起形成任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代的雜環(huán)。
10.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所說的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)式 或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中A是直接的鍵、-(CH2)a-、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；R1是芳基、雜芳基或與苯基稠合的雜環(huán)，其各自任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基所取代；R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a是1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3或4；d每次出現(xiàn)時(shí)是0、1或2；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛?、磺酰基烷基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)；R4是烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其各自任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基所取代，或R4是鹵素或羥基；R5、R6和R7相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其中R5、R6和R7各自任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代；和R8和R9相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)烷基，或R8和R9和其與之相鍵合的原子一起形成雜環(huán)，其中R8、R9各自、和R8和R9一起形成任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代的雜環(huán)。
11.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所說的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)式 或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
12.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所說的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)式 或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R1是任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代的芳基或雜芳基；R2是氫；R3是氫或低級(jí)烷基；R4表示一至四個(gè)任選的取代基，其中各取代基相同或不同并獨(dú)立地是鹵素、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R5和R6相同或不同并獨(dú)立地是-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或R5和R6和其與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛?、磺?；榛?、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)；R8、R9、R10和R11相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基；或R8和R9和其與之相連的原子一起形成雜環(huán)；a和b相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3或4；和c每次出現(xiàn)時(shí)是0、1或2。
13.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所說的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)式 或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R1是任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代的芳基或雜芳基；R2是氫；R3是氫或低級(jí)烷基；R4表示一至四個(gè)任選的取代基，其中各取代基相同或不同并獨(dú)立地是鹵素、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R5和R6相同或不同并獨(dú)立地是-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)N9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或R5和R6和其與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛⒒酋；榛?、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)；R8、R9、R10和R11相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基；或R8和R9和其與之相連的原子一起形成雜環(huán)；a和b相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3或4；和c每次出現(xiàn)時(shí)是0、1或2。
14.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所說的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)式 或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R1是任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代的芳基或雜芳基；R2是氫；R3是氫或低級(jí)烷基；R4表示一至四個(gè)任選的取代基，其中各取代基相同或不同并獨(dú)立地是鹵素、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R5和R6相同或不同并獨(dú)立地是-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或R5和R6和其與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)；R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛?、磺酰基烷基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)；R8、R9、R10和R11相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、被取代的烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基；或R8和R9和其與之相連的原子一起形成雜環(huán)；a和b相同或不同并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3或4；和c每次出現(xiàn)時(shí)是0、1或2。
15.如權(quán)利要求4所述的方法，其中R0是-O-。
16.如權(quán)利要求4所述的方法，其中R0是-S-。
17.如權(quán)利要求4所述的方法，其中R0是-S(O)-。
18.如權(quán)利要求4所述的方法，其中R0是-S(O)2-。
19.如權(quán)利要求4所述的方法，其中R0是NH。
20.如權(quán)利要求4所述的方法，其中R0是CH2-。
21.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)式 或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
22.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括施用有效量的甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、ImiD、SelCID、血管生成抑制化合物、或其組合。
23.如權(quán)利要求2所述的方法，其還包括施用有效量的甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、IMiD、SelCID、血管生成抑制化合物、或其組合。
24.如權(quán)利要求3所述的方法，其還包括施用有效量的甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、IMiD、SelCID、血管生成抑制化合物、或其組合。
25.如權(quán)利要求4所述的方法，其還包括施用有效量的甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、IMiD、SelCID、血管生成抑制化合物、或其組合。
26.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的MD是濕性MD。
27.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的MD是干性MD。
28.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括施用維替泊芬。
29.如權(quán)利要求22所述的方法，其中血管生成抑制化合物是沙利度胺。
30.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所說的抗-VEGF抗體是rhuFab。
31.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所說的黃嘌呤衍生物是己酮可可堿。
32.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所說的干擾素是干擾素-2α。
33.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括施用激光光凝術(shù)療法。
34.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括使用光動(dòng)力學(xué)療法。
35.一種治療或預(yù)防ARM、CNVM、PED或RPE萎縮的方法，其包括給需要該類治療或預(yù)防的患者施用有效量的JNK抑制劑或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其還包括施用有效量的甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物。
37.一種包含有效量JNK抑制劑和甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、血管生成抑制化合物、或其組合的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療、預(yù)防和/或控制黃斑變性(MD)的方法。特定的實(shí)施方案包括單獨(dú)或與第二種活性物質(zhì)和/或手術(shù)或物理療法聯(lián)合施用JNK抑制劑。還公開了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型和藥盒。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1732003SQ200380108088
公開日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月31日
發(fā)明者J·B·澤爾迪斯 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司