專利名稱：鹽酸雷洛昔芬在制備治療骨折遲緩愈合或不愈合癥的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸雷洛昔芬在制備治療骨折遲緩愈合或不愈合癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在日常生活中，經(jīng)常由于意外的跌打損傷而造成骨折、骨列和軟組織損傷等。骨折的愈合是比較困難的，新鮮骨折自然愈合需要2-3個(gè)月的時(shí)間，而對(duì)于陳舊性骨折、開(kāi)放性骨折易出現(xiàn)遲緩愈合或甚至不愈合的現(xiàn)象。特別是由一般性骨折導(dǎo)致的長(zhǎng)期不愈合性骨折或骨壞死，又實(shí)屬多見(jiàn)，往往造成病員的終生殘疾，這些問(wèn)題是現(xiàn)代骨科學(xué)中的世界性疑難癥之一。目前國(guó)內(nèi)外治療骨折遲緩愈合和不愈合癥的方法主要有手術(shù)植骨和電刺激法兩種，它們均系外科療法即非藥物療法，而且都存在療程長(zhǎng)、治療率低、病人痛苦大、醫(yī)療費(fèi)用高等缺點(diǎn)。我國(guó)中醫(yī)在此方面也作了許多研究，北京同仁堂制藥廠生產(chǎn)的“七厘散”對(duì)骨折愈合有促進(jìn)的作用，但仍存在愈合時(shí)間太長(zhǎng)的缺陷。中國(guó)杭州市第三人民醫(yī)院研制成功了一種“骨折愈合刺激素”的藥物，用于骨折斷端局部注射，對(duì)新鮮骨折，能縮短愈合時(shí)間1/3-1/2，對(duì)陳舊性骨折，包括延遲愈合和不愈合，總治愈率高達(dá)88.97％。雖然該藥物療效顯著，但由于在該制劑中采用了防腐劑抑菌，導(dǎo)致了該藥物的副作用，即引起患者的局部刺激、疼痛，而且該藥物的價(jià)格昂貴。因此人們?nèi)栽诓粩嘌芯亢烷_(kāi)發(fā)更好的藥物來(lái)治療骨折延緩愈合或不愈合癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在研究治療骨折延緩愈合或不愈合癥的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)鹽酸雷洛昔芬能促進(jìn)骨折的快速愈合，對(duì)骨折遲緩愈合和不愈合癥特別有效。
因此，本發(fā)明的目的就是提供鹽酸雷洛昔芬在制備治療骨折遲緩愈合或不愈合癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了包含鹽酸雷洛昔芬的各種藥物組合物，包括片劑、膠囊、懸浮劑、粉劑、顆粒劑，溶液、緩釋劑等。
鹽酸雷洛昔芬，其化學(xué)名稱為2-(4-羥基苯基)-3-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲?；鶀-6-羥基苯并[b]噻吩鹽酸鹽，分子式C28H27NO4S·HCl，分子量510.05，其分子結(jié)構(gòu)式為
鹽酸雷洛昔芬最早是作為雌性激素受體選擇性調(diào)節(jié)劑，可降低吸收，減少代謝的生化指標(biāo)，其于1997年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，1998年1月在美國(guó)上市。
目前，本發(fā)明人對(duì)鹽酸雷洛昔芬能促進(jìn)骨折快速愈合的機(jī)理還不太清楚。據(jù)分析，可能是鹽酸雷洛昔芬促進(jìn)了骨折處及附近骨外膜生發(fā)層內(nèi)前成骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞暴發(fā)性同步增殖；促進(jìn)了軟骨細(xì)胞增殖、分裂、使軟骨細(xì)胞的數(shù)量驟增；促進(jìn)骨髓細(xì)胞DNA合成作用。
鹽酸雷洛昔芬可用已知的方法制備，例如用美國(guó)專利4133814和4418068詳述的方法制備。通常，該方法由帶6-羥基和2-(4-羥苯基)基團(tuán)的苯并噻吩開(kāi)始，該起始化合物被保護(hù)、烷基化和脫保護(hù)，最終形成鹽酸雷洛昔芬。關(guān)于鹽酸雷洛昔芬(1)的合成途徑，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道了以下一種合成路線即以α-溴對(duì)甲氧基苯乙酮和間甲氧基苯硫酚為起始原料，在強(qiáng)堿氫氧化鉀存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮(2)，在多聚磷酸催化下，產(chǎn)品(2)分子內(nèi)環(huán)合為6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(3)。又利用4-羥基苯甲酸甲酯和N-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽為起始原料，在碳酸鉀存在下反應(yīng)，得到4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸甲酯(4)，在氫氧化鈉作用下使(4)水解，得到4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽(5)，后者與氯化亞砜反應(yīng)制備成酰氯后再與中間體(3)反應(yīng)，得到的化合物不需要分離再與乙硫醇反應(yīng)脫去甲基得到最終產(chǎn)品(1)。
本發(fā)明還提供了用于治療骨折延緩愈合和不愈合的包含鹽酸雷洛昔芬的各種藥物組合物。該藥物組合物可用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法配制。例如，將鹽酸雷洛昔芬與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，制成片劑、膠囊、懸浮劑、粉劑等。常用的賦形劑、稀釋劑和載體的例子包括諸如微晶纖維素稀釋劑，填充劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合劑如乙醇、羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；增濕劑如甘油；崩解劑如羧甲淀粉鈉、瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂；吸附載體如高嶺土和膨潤(rùn)土；潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂和固體聚乙二醇。也可將鹽酸雷洛昔芬配制成便于口服的顆粒劑、溶液或持續(xù)釋放的劑型。
本發(fā)明治療骨折遲緩愈合或不愈合癥的藥物，按藥物的總重量計(jì)，包含35％-45％鹽酸雷洛昔芬，50％-60％稀釋劑，2％-4％的崩解劑，0.5％-1％潤(rùn)滑劑和2％-3％的粘合劑。
治療骨折延緩愈合和不愈合癥所用的鹽酸雷洛昔芬的有效劑量可為30-200mg，可給需要治療的患者每日給藥一次。
本發(fā)明采用鹽酸雷洛昔芬治療骨折延緩愈合和不愈合癥，同現(xiàn)有的手術(shù)植骨和電刺激療法相比較，它具有療程短、治愈率高、適用范圍廣、病人無(wú)明顯痛苦、醫(yī)療費(fèi)用低、后遺癥少和使用方便、安全等一系列優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)臨床197例的試用驗(yàn)證，總顯著率達(dá)95％，總有效率達(dá)98％；其中治療骨延緩愈合病人48人次，治愈率達(dá)98％，結(jié)合手術(shù)治療骨不連病人20人次，治愈率達(dá)95％。
具體實(shí)施例方式
以下采用實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1鹽酸雷洛昔芬(1)的制備1)4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮(2)的制備在室溫下向反應(yīng)瓶中依次加入150mL乙醇、60mL水和8.0g氫氧化鉀，冰浴冷卻下滴加3-甲氧基苯硫酚(20.0g，0.142mol)。在內(nèi)溫不超過(guò)25℃的溫度下，滴加4-甲氧基-α-溴代苯乙酮(32.5g，0.142mol)在50mL乙酸乙酯中的溶液。室溫下把該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜后，濃縮至干。將該殘余物溶于水和乙酸乙酯中，分離有機(jī)層，以乙酸乙酯提取水層一次。合并有機(jī)相，以1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液先后洗滌，并用水再次洗滌，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。以無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，得到47.3g黃色的油。以120mL熱的甲醇處理該油狀殘余物，并在攪拌下冷卻至室溫，然后在冰箱中放置過(guò)夜。過(guò)濾收集固體，以20mL冷的甲醇洗滌濾餅。將濾餅在己烷中研磨30分鐘并再次過(guò)濾。真空干燥，得到白色固體(33.7g，82.3％)，m.p.51～52.5℃。
2).6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(3)的制備將配備機(jī)械攪拌器的250mL反應(yīng)瓶置于電熱套上。在反應(yīng)瓶中加入76.0g多聚磷酸。攪拌下將該酸加熱至85℃后，撤除電熱套，然后在不超過(guò)100℃的內(nèi)溫下，小份分批加入化合物4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮(12.84g，0.0446mol)。加入完成后，在85～90℃下將該混合物攪拌1小時(shí)，隨后冷卻至70℃左右，緩慢傾入到劇烈攪拌下的400g冰水中，送入冰箱中冷凍。將結(jié)塊狀固體研碎，濾集沉淀的固體，并用水洗滌。干燥。得到粗品10.8g。然后，把以上粗品在丙酮中回流1小時(shí)，活性炭脫色，抽濾，冷至室溫。濾集得到白色固體，以冷的丙酮洗滌，在60℃下恒溫干燥。得到白色結(jié)晶(7.93g，66.7％)，m.p.193～194℃。
3).4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸甲酯(4)的制備在2L的三口瓶中加入4-羥基苯甲酸甲酯(100g，0.66mol)、800mL甲苯、新炒干燥的無(wú)水碳酸鉀(220g，1.64mol)和N-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(140g，0.75mol)，在100℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。然后濾除固體，將濾液以碳酸鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓下回收溶劑，得到棕色油狀物，TLC檢測(cè)顯示為一個(gè)斑點(diǎn)。該產(chǎn)物無(wú)須純化可進(jìn)行下一步反應(yīng)。
4).4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸(5)鹽酸鹽的制備把上述油狀產(chǎn)物溶于600mL甲醇中，并加入5N氫氧化鈉的水溶液200mL。攪拌回流7小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，除去大部分甲醇，并將該殘余物以水稀釋至1L。在冰浴冷卻下，向該混合物緩慢滴加6N鹽酸至pH 1～2，析出白色沉淀。過(guò)濾，收集沉淀的白色固體，以1.2L甲醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶(146.9g，78.2％)，m.p.235～237℃。
5).鹽酸雷洛昔芬(1)的制備在配備有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器、氮?dú)鈱?dǎo)入管、球形冷凝器(裝有干燥管和尾氣吸收裝置)的四口瓶中加入中間體(5)(48g，0.168mol)、氯苯(500mL)、二氯亞砜(80mL)和1.0mL二甲基甲酰胺，通入氮?dú)?，?5～79℃下把該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。減壓蒸出氯苯和過(guò)量的二氯亞砜，再加入氯苯300mL，繼續(xù)減壓蒸除氯苯和殘余的二氯亞砜。向該殘余物加入二氯甲烷(1000mL)、三氯化鋁(160g，1.2mol)，并分批加入中間體(3)(43.2g，0.16mol)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，加入乙硫醇(51.0mL，0.70mol)，再在32～34℃下攪拌0.5小時(shí)。然后于30℃下加入四氫呋喃(600mL)、20％鹽酸(160mL)和水(600mL)，過(guò)濾，分別以水及四氫呋喃洗滌，得到產(chǎn)物69.0g。
實(shí)施例2制備鹽酸雷洛昔芬片鹽酸雷洛昔芬片芯處方成份 用量鹽酸雷洛昔芬 60g微晶纖維素 80g羧甲淀粉鈉 5g硬脂酸鎂 0.9g
70％乙醇 適量將鹽酸雷洛昔芬、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉，分別粉碎，過(guò)80目篩，硬脂酸鎂過(guò)100目篩，羧甲淀粉鈉預(yù)先105℃，干燥0.5小時(shí)備用；按處方量稱取鹽酸雷洛昔芬，微晶纖維素與半量的羧甲淀粉鈉，混勻均勻，用70％乙醇溶液作粘合劑制軟材，用20目不銹鋼篩，制顆粒，60℃左右通風(fēng)干燥，將顆粒用20目不銹鋼篩整粒，加入另一半羧甲淀粉鈉及硬脂酸鎂，混勻均勻，壓片，制成1000片鹽酸雷洛昔芬片芯。
鹽酸雷洛昔芬包衣液處方成份 量羥丙甲纖維素 20g聚乙二醇4000 5g滑石粉 5g硬脂酸鎂 5g吐溫-80 5g70％乙醇 1000g水 適量包衣液的配制(1)先將羥丙甲纖維素加適量水使溶脹，制成溶液A，(2)按處方量稱取聚乙二醇4000、滑石粉、硬脂酸鎂和吐溫-80，加入部分乙醇，配成混合液B，(3)溶液A與混合液B，混合，加入計(jì)算量的乙醇溶液，投入快速攪拌器中，攪拌均勻。
(4)將配好的包衣液過(guò)100目篩，備用。
然后按常規(guī)薄膜包衣法將鹽酸雷洛昔芬片芯包衣即得，每片含鹽酸雷洛昔芬60mg。
本發(fā)明制備的鹽酸雷洛昔芬經(jīng)毒理、致癌、致畸和致突變?cè)囼?yàn)，結(jié)果表明該藥物無(wú)毒、無(wú)致癌、致畸和致突變的副作用。
鹽酸雷洛昔芬促進(jìn)骨折愈合的實(shí)驗(yàn)研究材料與方法1.動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)選用Wistar種大白鼠，雄性，體重100-160g，共54只，分成實(shí)驗(yàn)組I和對(duì)照組II兩組，每組27只。用定支點(diǎn)手法折骨，造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物左脛腓骨中段閉合性骨折。不用內(nèi)、外固定，任其自由活動(dòng)。實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組在相同條件下，用混合鼠料喂養(yǎng)。
2.藥物實(shí)施例2制備的鹽酸雷洛昔芬片劑。每片含鹽酸雷洛昔芬60mg。用生理鹽水配成濃度為4％的混懸液。實(shí)驗(yàn)組按每只0.4g/kg體重/日用灌胃法給藥。第一次給藥在骨折后6小時(shí)，以后上、下午各給藥一次。對(duì)照組給等量的生理鹽水。連續(xù)給藥21日。
3.兩組分別在1、2、3周時(shí)各處死9只，進(jìn)行組織學(xué)和X線片觀察，結(jié)果如下

兩組對(duì)比，差異顯著，服用鹽酸雷洛昔芬藥物組三周即可形成連續(xù)性骨痂，骨折愈合，總有效率達(dá)100％。
本實(shí)驗(yàn)還觀察到鹽酸雷洛昔芬促進(jìn)骨痂軟骨形成和骨折愈合主要是在用藥的早期。所以，鹽酸雷洛昔芬用于骨折的輔助治療應(yīng)從骨折后、或切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定后立即開(kāi)始。療程一般3周左右較合適。
鹽酸雷洛昔芬在矯形外科中應(yīng)用前景廣闊。而鹽酸雷洛昔芬來(lái)源易得、合成方便、價(jià)格便宜、作用效果可靠、可以口服，在臨床上用于輔助治療骨折，尤其是一些有手術(shù)禁忌證而難愈合的骨折，防冶骨折延遲愈合和不愈合，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨損傷以后的修復(fù)是大有希望的。
權(quán)利要求
1.鹽酸雷洛昔芬在制備治療骨折遲緩愈合或不愈合癥的藥物中的應(yīng)用，所述的鹽酸雷洛昔芬，其化學(xué)名稱為2-(4-羥基苯基)-3-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基}-6-羥基苯并[b]噻吩鹽酸鹽，分子式C28H27NO4S·HCl，分子量510.05，其分子結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的治療骨折遲緩愈合或不愈合癥的藥物可以為片劑、膠囊、懸浮劑、粉劑、顆粒劑、溶液或持續(xù)釋放的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，2所述的用途，其中所述的治療骨折遲緩愈合或不愈合癥的藥物為片劑，按該片劑的總重量計(jì)，其包含35％-45％鹽酸雷洛昔芬，50％-60％稀釋劑，2％-4％的崩解劑，0.5％-1％潤(rùn)滑劑和2％-3％的粘合劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸雷洛昔芬在制備治療骨折遲緩愈合或不愈合癥的藥物中的應(yīng)用。所述的治療骨折遲緩愈合或不愈合癥的藥物可以為片劑、膠囊、懸浮劑、粉劑、顆粒劑、溶液或持續(xù)釋放的劑型。本發(fā)明采用鹽酸雷洛昔芬治療骨折延緩愈合和不愈合癥具有療程短、治愈率高、適用范圍廣、病人無(wú)明顯痛苦、醫(yī)療費(fèi)用低、后遺癥少和使用方便、安全等一系列優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/4436GK1615860SQ20031011325
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2003年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月11日
發(fā)明者張建浩, 黃海波 申請(qǐng)人:張建浩, 黃海波