專利名稱：低劑量液體恩替卡韋制劑和用途的制作方法
本申請要求于2002年4月8日遞交的系列申請?zhí)枮?0/370,674的申請的優(yōu)先權。
背景技術：
恩替卡韋，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，具有如下化學結構 是一種目前正進行臨床評估用于治療乙肝病毒(HBV)感染的抗病毒劑。
授予Zahler等人的美國專利5,206,244公開了恩替卡韋和其治療乙肝病毒的用途。Zahler公開了口服或胃腸外給藥的有效抗病毒劑量為約1.0到50mg/Kg體重，且所需劑量可以在一天以適當的間隔分多次給予。
Bisacchi等人在WO98/09964中公開了改良的合成恩替卡韋的方法。
公開于2001年10月25日的美國專利申請US-2001-0033864-A1和公開于2001年9月7日的PCT申請WO01/64421 A1公開了低劑量恩替卡韋制劑，尤其是片劑和膠囊。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供可安全且有效地治療乙肝病毒感染的含有低劑量恩替卡韋的液體藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供即用型低劑量液體恩替卡韋組合物。
本發(fā)明的再一目的是提供穩(wěn)定且可口的低劑量液體恩替卡韋組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供由在使用時配制成為液體組合物的粉末制得的液體恩替卡韋組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供制備低劑量、即用型液體恩替卡韋組合物的制備方法。
本發(fā)明的另一目的是提供由在使用時配制成為液體組合物的粉末制備低劑量、即用型液體恩替卡韋組合物的制備方法。
本發(fā)明的這些及其它目的和優(yōu)點由含有低劑量恩替卡韋的液體藥物組合物完成。在本發(fā)明的一個實施方案中，該液體恩替卡韋組合物是一種穩(wěn)定且可口的即用型組合物。在本發(fā)明的第二個實施方案中，該液體恩替卡韋組合物由使用時配制成為液體組合物的粉末制得。該低劑量恩替卡韋組合物還含有至少一種附加組分，該組分選自增甜劑、防腐劑、調味劑、緩沖劑、pH調節(jié)劑或其任意混合。該液體恩替卡韋組合物也可以與其它藥學活性劑聯合配制。
發(fā)明詳述恩替卡韋是一種有效的抗病毒劑，它已經顯示了對乙肝病毒的良好功效。由于恩替卡韋非常有效，非常低的劑量就足以達到期望的治療效果。然而，由于該藥物在液體狀態(tài)下比固體狀態(tài)下降解快得多，低劑量制劑，尤其是液體制劑對于配方設計者來說是極大的挑戰(zhàn)。任何輕微的降解都會導致效能極大的降低。
盡管有效，恩替卡韋也是非?？嗟摹榱丝朔辔?，通常會加入增甜劑。然而，恩替卡韋顯示了易于同經常使用的增甜劑例如蔗糖，反應而影響其穩(wěn)定性。恩替卡韋結構上具有一個伯胺基從而傾向于與任何含有醛和/或酮基的增甜劑或調味劑反應。該反應在弱酸pH(pH 3到4)下最顯著，而在pH 5到7下最小。
本發(fā)明涉及含有低劑量活性抗病毒劑恩替卡韋的液體藥物組合物，每日一次給藥用于治療成年人類患者或兒科患者中的乙肝病毒感染。該液體藥物組合物還含有至少一種選自如下的一種或多種附加組分增甜劑、防腐劑、調味劑、緩沖劑、pH調節(jié)劑、其它藥學活性劑尤其是另一種抗病毒劑或其任意組合。
術語成年人類患者是指年齡為約16歲或16歲以上且體重大于或等于約50千克的患者。含有上述范圍中較低劑量恩替卡韋的藥物組合物適合于兒科患者和體重低于50千克的患者的給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，液體恩替卡韋組合物是一種即用型藥物組合物。存在于液體恩替卡韋組合物中每一成分的濃度為重量體積百分含量(％w/v)。抗病毒劑恩替卡韋占以約0.001％到約10％的量存在于液體即用型藥物組合物中。優(yōu)選地，該組合物中恩替卡韋的存在量為約0.003％到約10％，更優(yōu)選約0.005％到約5％，最優(yōu)選約0.005％到約1％。
為了抵消與恩替卡韋相關的苦味，使組合物可口，可以在組合物中加入增甜劑。適合的增甜劑包括，例如，麥芽糖醇(Lycasin)、蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇或它們的任意組合。增甜劑占組合物約10％到約85％的量，優(yōu)選地，增甜劑的存在量為約15％到約70％。
為了進一步增強本發(fā)明恩替卡韋組合物的可口性，可以加入調味劑。合適的調味劑包括，例如櫻桃、巴西可可、桔子、香蕉、草莓、香草、巧克力或其任意組合。調味劑占組合物約0.001％到約2％的量，優(yōu)選地，調味劑的存在量為約0.01％到約0.075％。
本發(fā)明的組合物也可以含有防腐劑。合適的防腐劑包括，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸鈉、山梨酸鉀或其任意組合。防腐劑占組合物約0.01％到約1.0％的量，優(yōu)選地，防腐劑的存在量為約0.1％到約0.75％。
組合物的pH值可以由任何合適的稀酸或稀堿調節(jié)。舉例來說，合適的稀酸是鹽酸，和合適的稀堿是氫氧化鈉。組合物的pH值優(yōu)選約5到約7。
對于混合有增甜劑的恩替卡韋的穩(wěn)定性和防腐劑的穩(wěn)定性來說包含緩沖劑以維持組合物的pH值在約5到約7是重要的。合適的緩沖劑包括，例如枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液或其任意組合。緩沖劑以足夠維持組合物pH值在約5到約7的量存在于組合物中，優(yōu)選地，緩沖劑的摩爾濃度在約5mM到約200mM之間。緩沖劑在組合物中的量為約0.01％到約5％。
液體恩替卡韋組合物的上述成分可以和任何合適的藥學可接受溶劑制成溶液。合適的藥學可接受溶劑包括，例如水，PEG 400、丙二醇、乙醇、甘油或其任意組合。優(yōu)選地，藥學可接受溶劑是水。
下述表1和表2列出了本發(fā)明兩種優(yōu)選的即用型、液體恩替卡韋組合物。
表1即用型(RTU)恩替卡韋(0.2mg/mL)液體制劑

表2即用型(RTU)恩替卡韋(0.05mg/mL)液體制劑

下述表3和表4顯示了本發(fā)明的即用型液體恩替卡韋組合物的穩(wěn)定性。
表3恩替卡韋即用型(RTU)液體制劑的穩(wěn)定性a，0.05mg/mL，在透明玻璃瓶中

a溶液儲存在4盎斯(120mL)的玻璃瓶中，在66mL處有防止兒童的瓶帽。除了耐光性樣品平放外，所有的瓶子均以垂直狀態(tài)儲存。
b HIL/UVA＝紫外線-A(320nm-400nm)和高強度可見熒光。大約4天后達到200watt hours/m2和1.2×106lux hours的ICH導線。
c測得樣品中相對保留時間為1.8(0.61％I.I.)和2.1(0.05％I.I.)的額外降解RH＝相對濕度，RRT＝相對相對保留時間，PROT＝受保護的(帶有瓶帽的瓶)，EXPOS＝未保護的(沒有瓶帽)
表4恩替卡韋即用型(RTU)液體制劑的穩(wěn)定性a，0.2mg/mL，在透明玻璃瓶中

a溶液儲存在4盎斯(120mL)的玻璃瓶中，在66mL處有防止兒童的瓶帽。除了耐光性樣品平放外，所有的瓶子均以垂直狀態(tài)儲存。
b HIL/UVA＝紫外線-A(320nm-400nm)和高強度可見熒光。大約4天后達到200watt hours/m2和1.2×106lux hours的ICH導線c初始樣品中的低防腐劑濃度是由于測定問題。這一點在樣品加速條件儲存下獲得98-100％的結果而得到支持。
d樣品中發(fā)現了相對保留時間1.8(0.19％I.I.)的額外降解成分e相對保留時間2.33的額外降解成分在25℃/60％RH和30℃/60％RH樣品中分別為0.07％和0.08％I.I.的水平。
很明顯，上述數據顯示液體即用型組合物即使包含增甜劑，在很長一段時間內變換溫度的情況下也是極其穩(wěn)定的。
根據下述過程制備每毫升含有約0.001mg到約10mg恩替卡韋的液體制劑確保了該產品高的效能和良好的均勻度。該即用型液體組合物通過首先在水中小心溶解防腐劑和恩替卡韋制得。加熱到約40℃到80℃并攪拌溶液而溶解防腐劑和恩替卡韋。
一旦防腐劑和恩替卡韋溶解，就將增甜劑加入到上述溶液中。用混和器在足以產生渦流的速度下混合溶液直至增甜劑溶解。
冷卻溶液至低于35℃后，加入一種或多種緩沖劑和調味劑。使用任何合適的混合器混合溶液直至緩沖劑和調味劑都溶解。如果需要，使用稀酸或稀堿調節(jié)pH值到約5到約7。調節(jié)pH值后，加入適量的水以補足本批量的最終容積?；旌献罱K溶液至均一。將溶液裝瓶并在室溫下儲存。
在本發(fā)明的另一實施方案中，液體恩替卡韋組合物由使用時配制為液體組合物的粉末制得。用粉末配制時，將粉末與預定量的水混合以形成液體恩替卡韋組合物。使用粉末的一個優(yōu)點是可以在其儲存期限內維持粉末的穩(wěn)定性。本發(fā)明粉末組合物各組分的濃度由基于粉末組合物總重的重量百分比表示(wt.％)。
抗病毒劑恩替卡韋占粉末組合物的量為約0.001％到約20％，優(yōu)選地，恩替卡韋在粉末組合物中的量為約0.003％到約10％，更優(yōu)選約0.005％到約5％，最優(yōu)選約0.005％到約1％。
為了克服與恩替卡韋相關的苦味，使組合物在使用時可口，可以如上述液體恩替卡韋組合物一樣向粉末組合物中加入增甜劑。增甜劑包括，例如蔗糖、葡萄糖、乙酰舒泛、右旋糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇或其任意組合。粉末組合物中增甜劑的量為約30％到約98％，基于粉末組合物的總重。優(yōu)選地，增甜劑在組合物中存在的量為約60％到約95％。
為了進一步增強本發(fā)明粉末組合物的可口性，可以如上述液體恩替卡韋組合物一樣向粉末組合物中加入調味劑。調味劑包括，例如櫻桃、巴西可可、桔子、香蕉、草莓、香草、巧克力或其任意組合。粉末組合物中調味劑的量可以為約0.001wt％到約1wt％。優(yōu)選地，調味劑的量為約0.01wt％到約0.50wt％。
用于制備本發(fā)明組合物的粉末也可以如上述本發(fā)明液體組合物一樣含有防腐劑。防腐劑包括，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、山梨酸鉀或其任意組合。粉末組合物中的防腐劑的存在量為約0.01wt％到約5wt％，優(yōu)選地，防腐劑的存在量為約0.50wt％到約3wt％。
對于含有增甜劑的粉末組合物的穩(wěn)定性和防腐劑的穩(wěn)定性來說，含有緩沖劑以維持其pH值在約5到約7的范圍內是重要的?？梢匀缟鲜鲆后w恩替卡韋組合物一樣使用合適的緩沖劑，這些緩沖劑包括，例如枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液或其任意混合。用于制備組合物的粉末含有足夠量的緩沖劑以維持組合物的pH值在約5到約7。優(yōu)選地，緩沖劑的摩爾濃度為約5mM到約200mM。粉末組合物中緩沖劑的量為約1％到約20％，優(yōu)選地，其存在量約5％到約15％。
下述表5到表7列出了由本發(fā)明粉末制得的三種優(yōu)選的液體恩替卡韋組合物。
表5制備恩替卡韋(0.2mg/mL)液體制劑的粉末

表6制備恩替卡韋(0.05mg/mL)液體制劑的粉末

表7制備恩替卡韋(0.2mg/mL)液體制劑的粉末

下述表8和表9闡述了由粉末制得的液體恩替卡韋組合物的穩(wěn)定性。
保持在40℃、75％RH環(huán)境中的藥片中利塞膦酸鈉活性成分的晶型

實施例43利塞膦酸鹽片劑穩(wěn)定性測試將含利塞膦酸鈉活性成分(占片劑重量的約12％)的片劑置于室溫條件的securitainer中4個月。在各片劑中利塞膦酸鹽活性成分的晶型(X-射線粉末衍射數據確定)顯示于下表中。
保持在室溫環(huán)境中的藥片中利塞膦酸鈉活性成分的晶型

用于此目的合適的其它的藥學活性劑包括一種或多種抗病毒劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、阿巴卡韋、阿德福韋、阿德福韋二匹伏酯、泛昔洛韋、(2R，4R)-4-(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1，3-二氧戊烷(DAPD)、乙肝病毒免疫調節(jié)蛋白(來自Enzo Biochem的EHT899)、恩曲他濱、1-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯糖呋喃糖基)胸腺嘧啶(FMAU)、GLQ-223(化合物A，α-天花粉蛋白)、epavudine(L-dT)、epcitabine(L-dC)、利巴韋林、替諾福韋(PMPA)、2’，3’-二去氧-2’，3’-二去氫-β-L(-)-5-氟胞苷[L(-)Fd4C]和其它氟代L-和D-核苷。
用于此目的合適的藥學活性劑也可以包括一種或多種免疫調節(jié)劑，例如，α干擾素、β干擾素、pegylated干擾素、胸腺肽α和乙肝疫苗諸如HBV/MF59、Hepagene和Theradigm-HBV。
在本發(fā)明的另一實施方案中，可以用上述低劑量液體恩替卡韋組合物治療交叉感染的患者。交叉感染的患者是指除了感染乙肝病毒外還感染了其它病毒或非病毒疾病的病人。尤其，該治療可用于交叉感染丙肝病毒或艾滋病毒的乙肝病毒患者。這些交叉感染患者優(yōu)選使用上述低劑量液體恩替卡韋組合物聯合上述一種或多種其它藥學活性劑治療。例如，交叉感染乙肝病毒和丙肝病毒的患者可以除了用利巴韋林治療方案和干擾素治療外使用低劑量的液體恩替卡韋組合物治療。
上述用于每日給藥的低劑量液體恩替卡韋藥物組合物對于某些病人給藥可以頻率更小。例如，已經通過每天給予低劑量液體恩替卡韋組合物治療以至于乙肝病毒得到控制的病人可以給予維持療法來防止進一步感染。該維持治療可以包括以低于日劑量給予低劑量的液體恩替卡韋組合物。例如，每3天或4天給藥一次或按周給藥就足夠了。
令人驚奇的是，每日一次給予本發(fā)明的低劑量液體恩替卡韋藥物組合物對于治療乙肝病毒有效且不產生美國專利5,206,244描述的高劑量治療方案導致的令人不快的副作用。
這樣已經結合其優(yōu)選組成對本發(fā)明作了描述，很明顯在不脫離如下附加的權利要求定義的本發(fā)明的精神和范圍下，可以對其作出各種改變和調整。
權利要求
1.用于治療乙肝病毒感染的液體藥物組合物，包含藥學可接受溶劑和約0.001％到約20％w/v的恩替卡韋。
2.根據權利要求1的液體藥物組合物，其中所述的恩替卡韋占組合物的量為約0.003％到約10％w/v。
3.根據權利要求2的液體藥物組合物，其中所述的恩替卡韋占組合物的量為約0.005％到約5％w/v。
4.根據權利要求3的液體藥物組合物，其中所述的恩替卡韋占組合物的量為約0.005％到約1％w/v。
5.根據權利要求1的液體藥物組合物，進一步包含至少一種選自下列的組分增甜劑、防腐劑、調味劑、緩沖劑、pH調節(jié)劑、除恩替卡韋外的藥學活性劑，或其任意組合。
6.根據權利要求5的液體藥物組合物，其中所述的增甜劑選自麥芽糖醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和其任意組合，且其存在量為約10％到約85％w/v。
7.根據權利要求5的液體藥物組合物，其中所述的防腐劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、山梨酸鉀和其任意組合，且其存在量為約0.01％到約1.0％w/v。
8.根據權利要求5的液體藥物組合物，其中所述的調味劑存在量為約0.001％到約2％w/v。
9.根據權利要求5的液體藥物組合物，其中所述的緩沖劑選自枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液，和其任意組合，且其存在量為約0.01％到約5％w/v。
10.根據權利要求5的液體藥物組合物，其中所述的pH調節(jié)劑選自稀酸、稀堿和其任意組合，且以調節(jié)所述組合物pH值到約5至約7的量存在。
11.根據權利要求5的液體藥物組合物，其中所述的除恩替卡韋外的藥學活性劑選自地達諾新、拉米夫定、阿巴卡韋、阿德福韋、阿德福韋二叔戊酰氧甲酯、泛昔洛韋、(2R，4R)-4-(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1，3-二氧戊烷(DAPD)、乙肝病毒免疫調節(jié)蛋白(來自Enzo Biochem的EHT899)、恩曲他濱、1-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯糖呋喃糖基)胸腺嘧啶(FMAU)、GLQ-223(化合物A，α-天花粉蛋白)、epavudine(L-dT)、epcitabine(L-dC)、利巴韋林、替諾福韋(PMPA)、2’，3’-二去氧-2’，3’-二去氫-β-L(-)-5-氟胞苷[L(-)Fd4C]，氟代L-和D-核苷、免疫調節(jié)劑，和其任意組合。
12.根據權利要求1的液體藥物組合物，其中所述的藥學可接受溶劑選自水、PEG400、丙二醇、乙醇、甘油及其任意組合。
13.根據權利要求1的液體藥物組合物，其中所述的藥學可接受溶劑是水。
14.使用時配制作為液體藥物組合物治療乙肝病毒感染的粉末，包含占粉末組合物總重約0.001wt.％到約20wt.％的恩替卡韋。
15.根據權利要求14的粉末組合物，其中所述存在于粉末組合物中的恩替卡韋占粉末組合物總重的約0.003wt.％到約10wt.％。
16.根據權利要求15的粉末組合物，其中所述存在于粉末組合物中的恩替卡韋占粉末組合物總重的約0.005wt.％到約5wt.％。
17.根據權利要求16的粉末組合物，其中所述存在于粉末組合物中的恩替卡韋占粉末組合物總重的約0.005wt.％到約1wt.％。
18.根據權利要求14的粉末組合物，還包含至少一種選自如下的組分增甜劑、防腐劑、調味劑、緩沖劑、pH調節(jié)劑、除恩替卡韋之外的藥學活性劑，和其任意組合。
19.根據權利要求18的粉末組合物，其中所述的增甜劑選自蔗糖、葡萄糖、乙酰舒泛、右旋糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇或其任意組合且其存在量為約30wt.％到約98wt.％。
20.根據權利要求18的粉末組合物，其中所述的防腐劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、山梨酸鉀和其任意組合且其存在量為約0.01wt.％到約5wt.％。
21.根據權利要求18的粉末組合物，其中所述的調味劑存在量為約0.001wt.％到約1wt.％。
22.根據權利要求18的粉末組合物，其中所述的緩沖劑選自枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液和其任意組合，且其存在量為約1wt.％到約20wt.％。
23.根據權利要求18的粉末組合物，其中所述的除恩替卡韋之外的藥學活性劑選自地達諾新、拉米夫定、阿巴卡韋、阿德福韋、阿德福韋二叔戊酰氧甲酯、泛昔洛韋、(2R，4R)-4-(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1，3-二氧戊烷(DAPD)、乙肝病毒免疫調節(jié)蛋白(來自Enzo Biochem的EHT899)、恩曲他濱、1-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯糖呋喃糖基)胸腺嘧啶(FMAU)、GLQ-223(化合物A，α-天花粉蛋白)、epavudine(L-dT)、epcitabine(L-dC)、利巴韋林、替諾福韋(PMPA)、2’，3’-二去氧-2’，3’-二去氫-β-L(-)-5-氟胞苷[L(-)Fd4C]，氟代L-和D-核苷、免疫調節(jié)劑和其任意組合。
24.制備口服的含有低劑量恩替卡韋的液體藥物組合物的方法，包括在含有藥學可接受溶劑的溶液中溶解所述恩替卡韋和防腐劑的步驟，其中所述的恩替卡韋占所述溶液約0.001％到約20％的量，基于溶液的重量/體積。
25.根據權利要求24的方法，其中所述的藥學可接受溶劑是水。
26.根據權利要求24的方法，還包括以下步驟(a)溶解增甜劑到所述溶液中；(b)溶解緩沖劑到所述溶液中；和(c)溶解調味劑到所述溶液中。
27.制備使用時再配制為含有低劑量恩替卡韋的口服液體藥物組合物的粉末的方法，包括混合恩替卡韋與至少一種選自如下的組分和其任意組合的附加成分的步驟，所述組分選自增甜劑、防腐劑、調味劑、緩沖劑，其中形成用于調配的粉末，且其中所述恩替卡韋在所述用于調配組合物的粉末中存在的量為約0.001wt.％到約20wt.％。
28.一種液體藥物組合物，包含約0.001％到約20％的恩替卡韋；約10到約85％的增甜劑；約0.001％到約0.1％的調味劑；約0.01％到約1％的防腐劑；約0.01％到約5％的緩沖劑；和適量的藥學可接受溶劑，其中百分含量為重量/體積百分含量。
29.根據權利要求28的液體藥物組合物，其中所述的恩替卡韋存在量為約0.003％到約10％w/v。
30.根據權利要求29的液體藥物組合物，其中所述的恩替卡韋存在量為約0.005％到約5％w/v。
31.根據權利要求30的液體藥物組合物，其中所述的恩替卡韋存在量為約0.005％到約1％w/v。
32.根據權利要求28的液體藥物組合物，其中所述的恩替卡韋存在量為約0.005％w/v。
33.根據權利要求28的液體藥物組合物，其中所述的恩替卡韋存在量為約0.02％w/v。
34.一種使用時配制為液體藥物組合物的粉末，其包含約0.001wt.％到約20wt.％的恩替卡韋；約70wt.％到約90wt.％的增甜劑；約0.001wt.％到約1wt.％的調味劑；約0.01wt.％到約5wt.％的防腐劑；和約1wt.％到約20wt.％的緩沖劑，其中的百分含量基于所述粉末組合物總重。
35.根據權利要求34的粉末組合物，其中所述恩替卡韋占所述粉末組合物總重約0.003wt.％到約10wt.％的量。
36.根據權利要求35的粉末組合物，其中所述恩替卡韋占所述粉末組合物總重約0.005wt.％到約5wt.％的量。
37.根據權利要求36的粉末組合物，其中所述恩替卡韋占所述粉末組合物總重約0.005wt.％到約1wt.％的量。
38.根據權利要求34的粉末組合物，其中所述恩替卡韋占所述粉末組合物總重約0.013wt.％的量。
39.根據權利要求34的粉末組合物，其中所述恩替卡韋占所述粉末組合物總重約0.05wt.％的量。
40.根據權利要求34的粉末組合物，其中所述恩替卡韋占所述粉末組合物總重約0.11wt.％的量。
全文摘要
提供了含有低劑量恩替卡韋的液體藥物組合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，液體恩替卡韋組合物是一種穩(wěn)定且可口的即用型組合物。在本發(fā)明另一實施方案中，在使用時，液體恩替卡韋組合物由粉末組合物在使用時配制而得。該低劑量恩替卡韋組合物也可以含有至少一種選自如下的組分增甜劑、防腐劑、調味劑、緩沖劑或其組合。該液體恩替卡韋組合物也可以與其它藥學活性劑聯合配制。
文檔編號A61K9/14GK1658844SQ03813287
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月3日 優(yōu)先權日2002年4月8日
發(fā)明者D·德賽, D·李 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司