專利名稱：具有糖原異生調(diào)節(jié)活性的酰胺取代的黃嘌呤衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種式(I)的1，3，8取代的黃嘌呤衍生物。
式(I)的化合物及其藥用鹽為糖原異生調(diào)節(jié)劑，并且可以用于治療2型糖尿病。
控制葡萄糖的產(chǎn)生是抗糖尿病治療的關(guān)鍵方面之一。2型糖尿病提高了食后和饑餓性血糖的濃度(Consoli，A.，Nurjhan，N.，Capani，F(xiàn).和Gerich，J.Diabetes 38，550-7，1989；Shulman，GI Am.J.Card.84(Suppl.1A)3J-10J，1999)。過(guò)量肝葡萄糖的產(chǎn)生(HGP)導(dǎo)致在患有2型糖尿病(T2D)的患者中觀察到饑餓性高血糖(Gastadelli，A.，Baldi S.，Pettiti M.，Toschi，E.，Camastra，S.，Natali，A.，Landau，B.R.& Ferranini，E.，Diabetes 491367-1373，2000。認(rèn)為糖原異生是增加葡萄糖產(chǎn)生的主要途徑(Defronzo，R.A.，Bonadonna，R.C.和Ferrannini，E.，Diabetes Care 15318-367，1992)。
在糖原異生途徑中，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(carboxykinase)(PEPCK)是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)酶。認(rèn)為PEPCK是此途徑的通量控制、速度限制酶(Cimbala，A.N.，Lamers，W.H.，Nelson，J.E.，Monahan，J.E.，Yoo-Warren，H.和HansonR.W.，J.Biol.Chem.2577629-7636，1982)，因此，該酶的抑制代表著改善葡萄糖體內(nèi)平衡的新路線。以前，對(duì)于通過(guò)抑制糖原異生控制肝葡萄糖的產(chǎn)生的嘗試限于雙胍類化合物如二甲雙胍(Defronzo，R.A.，DiabetesReviews 689-131，1998)。二甲雙胍抑制HGP的機(jī)理是未知的。此外，它具有副作用，如胃腸(GI)障礙和乳酸酸中毒。PEPCK的抑制提供了優(yōu)良的療效，同時(shí)減少了副作用，代表著用于2型糖尿病的新治療方法。
本發(fā)明涉及一種下式的化合物或其藥用鹽 其中R1選自低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，被鹵素取代的低級(jí)鏈烯基，苯基和被一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，低級(jí)烷氧基，硝基，氨基和含有1、2、3或4個(gè)氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子與苯基連接；R2選自未取代的低級(jí)烷基，被低級(jí)烷氧基或羥基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，苯基，-(CH2)n-未取代的低級(jí)環(huán)烷基，被至少一個(gè)取代基所取代的-(CH2)n-低級(jí)環(huán)烷基，所述的取代基選自羧基，低級(jí)烷基，羧基-低級(jí)烷基和被羥基取代的低級(jí)烷基，-(CH2)n-C(O)Rb，其中Rb選自羥基，低級(jí)烷氧基，-NHRc，其中Rc選自氫，芐基，低級(jí)烷基和-NHRd，其中Rd為氫或羧基-低級(jí)烷基；含有氧或硫原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元雜環(huán)；含有1個(gè)雜原子的-(CH2)n-芳族5-元雜環(huán)，所述的雜原子為氧或硫，所述的環(huán)被羧酸部分所取代；含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元雜環(huán)；含有至少一個(gè)氧原子且不含有氮原子或含有兩個(gè)氮原子的-(CH2)n-非芳族5元或6元雜環(huán)，所述的非芳族雜環(huán)不含有取代基或含有羰基形式的一個(gè)環(huán)碳原子，且其中R3為 其中Q為N或CH，前提條件是當(dāng)Q為N時(shí)，Re為-NH-C(O)-CH3且Rf為H，當(dāng)Q為CH時(shí)，Re為-NRg-C(O)-Rh或 且Rf選自H，-NH2和-NH-C(O)-CH3，Rg選自H，低級(jí)烷基，和-(CH2)n-未取代的低級(jí)環(huán)烷基，Rh選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)未被取代或含有至少一個(gè)取代基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，-NH2，-NH-C(O)-低級(jí)烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基，被至少一個(gè)取代基所取代的低級(jí)烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，-NHRj，其中Rj選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述雜環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)烷基和苯基，-C(O)-Rk，其中Rk為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述芳族雜環(huán)未取代或被至少一個(gè)低級(jí)烷基所取代，未取代的苯基，被至少一個(gè)取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，-(CH2)m-NHR1，其中R1選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，且其中T為NH或CH2，且當(dāng)T為NH時(shí)，Rw和Rx與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry為-(CH2)ORz，其中Rz選自氫和低級(jí)烷基，且當(dāng)T為CH2時(shí)，Rw和Rx都為氫，或與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-；且n為0，1或2，m為0或1。
在糖原異生途徑中，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)酶。如上所述，認(rèn)為PEPCK是此途徑的通量控制、速度限制酶，因此，該酶的抑制代表著改善葡萄糖體內(nèi)平衡的新路線。對(duì)于通過(guò)抑制糖原異生控制肝葡萄糖(HGP)的產(chǎn)生的在先嘗試限于雙胍類化合物如二甲雙胍，其抑制HGP的機(jī)理是未知的。通過(guò)給藥治療有效量的式I的化合物或其藥用鹽來(lái)具體靶向已知在糖原異生途徑中存在的酶PEPCK，達(dá)到對(duì)HGP的抑制是一種備選的治療方案。此外，通過(guò)給藥治療有效量的式I的化合物對(duì)PEPCK的抑制提供了優(yōu)良的療效，同時(shí)減少了副作用，代表著用于2型(非胰島素依賴性)糖尿病的新治療方法。
本發(fā)明還涉及包含治療有效量的一種或多種式I的化合物及藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及一種治療2型糖尿病的方法，該方法包含對(duì)需要這種治療的患者，給藥治療有效量的式I的化合物或其藥用鹽。
采用本說(shuō)明書中使用的普通術(shù)語(yǔ)的下述定義，而與所述的術(shù)語(yǔ)單獨(dú)出現(xiàn)或組合出現(xiàn)無(wú)關(guān)。
“低級(jí)烷基”包括含有1至7個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基等。優(yōu)選的烷基為甲基、乙基、丁基和異丙基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示這樣的基團(tuán)，其中烷基殘基如上所定義，且其通過(guò)氧原子連接。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指含有至少一個(gè)烯式雙鍵的如對(duì)于烷基所定義的烴鏈，如乙烯基，烯丙基，丁烯基等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有至少一個(gè)炔式叁鍵的如對(duì)于烷基所定義的烴鏈，如丙炔基等。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)環(huán)烷基”和“環(huán)烷基”是指含有3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基，其中更優(yōu)選環(huán)丙基。這些環(huán)烷基可以是未取代的，也可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。
術(shù)語(yǔ)“未取代的”表示除了氫原子外，沒(méi)有其它原子連接至鏈或環(huán)上。如在取代的烷基或取代的芳族雜環(huán)中的術(shù)語(yǔ)“取代的”，是指可以在一個(gè)或多個(gè)位置發(fā)生取代，且除非另有說(shuō)明，在每個(gè)位置的取代基獨(dú)立地選自具體的選項(xiàng)。術(shù)語(yǔ)“至少一個(gè)”取代的是指1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基。
如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素是氟和氯。
用于本說(shuō)明書中的其它化學(xué)和結(jié)構(gòu)術(shù)語(yǔ)由有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中它們正常的含義所解釋。術(shù)語(yǔ)“氨基”和式“-NH2”可以互換使用。
術(shù)語(yǔ)“5元或6元雜環(huán)”是指含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的非芳族環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自氮、硫或氧。5元或6元雜環(huán)的實(shí)例是四氫呋喃基(THF)、四氫吡喃基(THP)、四氫噻吩基等。術(shù)語(yǔ)“5元或6元雜芳環(huán)”是指含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的芳族環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自氮、硫和氧。5元或6元芳香雜環(huán)部分的實(shí)例是吡唑、咪唑、噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、三唑、噻吩等。
“藥用鹽”是指保留了式I化合物的生物效力和性質(zhì)，并與合適的非毒性有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括由無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些鹽，和由有機(jī)酸如對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等衍生的那些鹽。堿加成鹽的實(shí)例包括由銨、鉀、鈉和季銨的氫氧化物例如氫氧化四甲銨衍生的那些鹽。為了獲得改善的化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性，藥物化合物(即，藥)形成鹽的化學(xué)修飾是藥物化學(xué)家公知的技術(shù)。參見(jiàn)，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(第6版，1995)第196和1456-1457頁(yè)。
“前藥”是指在生理?xiàng)l件下或通過(guò)溶劑分解可以轉(zhuǎn)變成為藥物活性化合物的化合物。前藥在對(duì)患者給藥時(shí)可以是非活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成為活性化合物。即，前藥在基于體外細(xì)胞的試驗(yàn)中可以是非活性的種類，但在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)變成為活性種類。
“治療有效量”是指對(duì)于防止、減輕或改善疾病癥狀或延長(zhǎng)被治療的患者的生存時(shí)間的有效量。治療有效量的確定在本領(lǐng)域中的技能之內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種下式的化合物或其藥用鹽 其中R1選自低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，被鹵素取代的低級(jí)鏈烯基，苯基和被一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，低級(jí)烷氧基，硝基，氨基和含有1、2、3或4個(gè)氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子與苯基連接；
R2選自低級(jí)烷基，被低級(jí)烷氧基或羥基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，苯基，-(CH2)n-未取代的低級(jí)環(huán)烷基和被至少一個(gè)取代基所取代的-(CH2)n-低級(jí)環(huán)烷基，所述的取代基選自羧基，低級(jí)烷基，羧基-低級(jí)烷基和被羥基取代的低級(jí)烷基，-(CH2)n-C(O)Rb，其中Rb選自羥基，低級(jí)烷氧基，-NHRc，其中Rc選自氫，芐基，低級(jí)烷基和-NHRd，其中Rd為氫或羧基-低級(jí)烷基；含有1個(gè)雜原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元雜環(huán)，所述的雜原子為氧或硫；含有1個(gè)雜原子的-(CH2)n-芳族5-元雜環(huán)，所述的雜原子為氧或硫，所述的環(huán)被羧酸部分所取代；含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元雜環(huán)；含有至少一個(gè)氧原子且不含有氮原子或含有兩個(gè)氮原子的-(CH2)n-非芳族5元或6元雜環(huán)，所述的非芳族雜環(huán)不含有取代基或含有一個(gè)羰基形式的環(huán)碳原子，且其中R3為 其中Q為N或CH，當(dāng)Q為N時(shí)，Re為-NH-C(O)-CH3且Rf為H，當(dāng)Q為CH時(shí)，Re為-NRg-C(O)-Rh或
且Rf選自H，-NH2，和-NH-C(O)-CH3，Rg選自H，低級(jí)烷基，和-(CH2)n-未取代的低級(jí)環(huán)烷基，Rh選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)未被取代或含有至少一個(gè)取代基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，-NH2，-NH-C(O)-低級(jí)烷基，-CN，-C(O)-NH2，和-SO2-低級(jí)烷基，被至少一個(gè)取代基所取代的低級(jí)烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，-NHRj，其中Rj選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述雜環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)烷基和苯基，-C(O)-Rk，其中Rk為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述芳族雜環(huán)未取代或被至少一個(gè)低級(jí)烷基所取代，未取代的苯基，被至少一個(gè)取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，和-(CH2)m-NHR1，其中R1選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，且其中T為NH或CH2，前提條件是當(dāng)T為NH時(shí)，Rw和Rx與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry為H或-(CH2)ORz，其中Rz選自氫和低級(jí)烷基，且當(dāng)T為CH2時(shí)，Rw和Rx都為氫，或與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-；且n為0，1或2，m為0或1。
在式I化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R1選自低級(jí)鏈烯基、被鹵素取代的低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基。式I的該優(yōu)選實(shí)施方案的代表性化合物選自N-{4-[1-烯丙基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-{4-[3-丁基-1-(3-甲基-丁-2-烯基-)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-[4-(1-丁-2-烯基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，N-[4-(1-烯丙基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，N-{4-[1-(3-溴-烯丙基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，和
N-[4-(3-丁基-2，6-二氧代-1-丙-2-炔基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺。
在式I化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R1選自苯基和被至少一個(gè)取代基所取代的苯基，所述的取代基選自鹵素，氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，硝基和含有1、2、3或4個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)，所述的雜環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子與苯基連接。
式I的進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是當(dāng)R1選自下列基團(tuán)時(shí)的化合物 和 這些式1化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的化合物實(shí)例是選自下列的化合物N-[4-(1-芐基-3-甲氧基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，-氨基甲酸叔丁酯，N-[4-(1-芐基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，N-[3-(1-芐基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，N-(4-{3-丁基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-芐基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺，N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，N-[5-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)吡啶2-基]-乙酰胺，N-4-[3-丁基-1-(3-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-{4-[3-丁基-1-(2，6-二氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，5-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-芐基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基甲基]-呋喃-2-羧酸；與三氟乙酸的化合物，N-[4-(1-芐基-2，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，N-[6-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)吡啶3-基]-乙酰胺，N-[4-(1-芐基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，1-芐基-3-丁基-8-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，N-4-[1-(5-氨基-2-氟芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；與三氟乙酸的化合物，N-4-[3-丁基-1-(2-羥基-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
1-芐基-3-丁基-8-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，和N-4-[1-(5-甲氧基-2-氟芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；與三氟乙酸的化合物。
式I的另一優(yōu)選的化合物由下式表示 其中R2和R3的定義同上。
在式Ia的化合物中，特別優(yōu)選的是這樣一種化合物，其中R2選自苯基，含有一個(gè)選自O(shè)和S的雜原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元雜環(huán)，含有一個(gè)選自O(shè)和S的雜原子的-(CH2)n-芳族5-元雜環(huán)，所述的5-元雜環(huán)被羧酸所取代，含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)N-原子的-(CH2)n-未取代的芳族雜環(huán)，和含有至少一個(gè)氧原子且不含有氮原子或含有兩個(gè)氮原子的-(CH2)n-非芳族5元或6元雜環(huán)，所述的非芳族雜環(huán)不含有取代基或含有一個(gè)羰基形式的環(huán)碳原子。
這些式Ia特別優(yōu)選的化合物實(shí)例選自N-{4-[1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；與三氟乙酸的化合物，N-{4-[1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-3-(四氫-吡喃-2-基甲基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-(4-{1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-3-[2-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺，N-(4-{1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-3-[3-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丙基]-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺，N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-苯基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，和N-{4-[1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。
特別優(yōu)選的是式Ia的化合物，其中R2選自低級(jí)烷基，被低級(jí)烷氧基和羥基取代的低級(jí)烷基，和低級(jí)鏈烯基，更特別地選自未取代的低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烯基。這些特別優(yōu)選的化合物實(shí)例選自N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-己基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-3-乙酰氨基-4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，3-氯-4-(丙烷-2-磺?；?-噻吩-2-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，N-{5-氨基-2-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-{6-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-乙酰胺，N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(3，3-二甲基丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-{5-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，N-{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺，N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(3-甲基丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-丁基-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺，N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-異丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-脲，1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；與三氟乙酸的化合物，1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；與三氟乙酸的化合物，N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-丙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺，N-丁基-N-4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-煙酰胺，和N-4-[1-(2-氟芐基)-3-(3-甲基-丁-2-烯基-)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的式Ia的化合物是在R2為被羥基或低級(jí)烷氧基所取代的低級(jí)烷基時(shí)的那些化合物。代表性的化合物選自N-4-[1-(2-氟芐基)-3-(2-羥甲基-丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-4-[1-(2-氟芐基)-3-(4-羥基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，和N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(4-羥基-丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的式Ia的化合物是在R2為-(CH2)n-C(O)Rb時(shí)的那些化合物，其中Rb選自羥基，低級(jí)烷氧基，-NHRc，其中Rc選自氫，芐基，低級(jí)烷基，和-NHRd，其中Rd為氫或羧基-低級(jí)烷基。
這些式Ia的化合物實(shí)例選自下列化合物N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(2-肼基羰基-乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，3-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丙酸甲酯，4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-N-丁基-丁酰胺，4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯，4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酰胺，N’-{4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁?；鶀-肼羧酸乙酯，4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-N-芐基-丁酰胺，4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丙酸，N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(3-肼基羰基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，和4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酸。
另一種優(yōu)選的式Ia的化合物是在R2為-(CH2)n-取代的低級(jí)環(huán)烷基時(shí)的那些化合物。另一種優(yōu)選的式Ia的化合物是在R2為取代的環(huán)烷基時(shí)的那些化合物。這些優(yōu)選的式Ia的化合物實(shí)例選自2-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基甲基]-環(huán)丙烷羧酸，
N-4-[1-(2-氟芐基)-3-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-4-[3-(2，2-雙-羥甲基-環(huán)丙基甲基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(2-羥甲基-環(huán)丙基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，和2-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基甲基]-環(huán)丙烷羧酸甲基。
在R2為-(CH2)n-未取代的環(huán)烷基時(shí)，發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步優(yōu)選的式Ia的化合物。在R2為未取代的環(huán)烷基時(shí)，發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步優(yōu)選的式Ia的化合物。在式Ia的未取代的環(huán)烷基化合物中，優(yōu)選的是其中R2為-CH2-環(huán)戊基的那些。在式Ia的未取代的環(huán)烷基化合物中，優(yōu)選的是其中R2為環(huán)戊基的那些，其由N-{4-[3-環(huán)戊基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺所示例。
進(jìn)一步優(yōu)選的其中R2為-(CH2)n-環(huán)烷基的式Ia化合物是其中R2為-(CH2)-環(huán)丁基的那些。進(jìn)一步優(yōu)選的其中R2為環(huán)烷基的式Ia化合物是其中R2為環(huán)丁基的那些。這些化合物的代表性實(shí)例選自N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺，N-環(huán)丁基甲基-N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-煙酰胺，和N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的其中R2為-(CH2)n-環(huán)烷基的式Ia化合物是其中R2為-(CH2)-環(huán)丙基的那些。
特別優(yōu)選的衍生自式Ia的化合物的化合物，其中R2為未取代的環(huán)烷基，由下式表示
其中R3為 其中Q為N或CH，前提條件是當(dāng)Q為N時(shí)，Re為-NH-C(O)-CH3且Rf為H，當(dāng)Q為CH時(shí)，Re為-NRg-C(O)-Rh或 且Rf選自H，-NH2和-NH-C(O)-CH3，Rg選自H，低級(jí)烷基，和-(CH2)n-未取代的低級(jí)環(huán)烷基，Rh選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)未被取代或含有至少一個(gè)取代基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，-NH2，-NH-C(O)-低級(jí)烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-低級(jí)烷基，
低級(jí)烷基，被至少一個(gè)取代基所取代的低級(jí)烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，-NHRj，其中Rj選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述雜環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)烷基和苯基，-C(O)-Rk，其中Rk為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述芳族雜環(huán)未取代或被至少一個(gè)下列基團(tuán)所取代低級(jí)烷基，未取代的苯基，被取代基所取代的苯環(huán)，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，和-(CH2)m-NHR1，其中R1選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，且其中T為NH或CH2，前提條件是當(dāng)T為NH時(shí)，Rw和Rx與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry為-(CH2)ORz，其中Rz選自氫和低級(jí)烷基，且當(dāng)T為CH2時(shí)，Rw和Rx都為氫，或與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-；且n為0，1或2，m為0或1，或其藥用鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選的式Ib的化合物由下式表示
其中Rg選自H，低級(jí)烷基和-(CH2)n-未取代的低級(jí)環(huán)烷基；且Rh選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)未被取代或含有至少一個(gè)取代基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，-NH2，-NH-C(O)-低級(jí)烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基，被至少一個(gè)取代基所取代的低級(jí)烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，被鹵素取代的低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，-NHRj，其中Rj選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述雜環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)烷基和未取代的6元芳環(huán)，-C(O)-Rk，其中Rk為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O,S，所述芳族雜環(huán)未取代或被至少一個(gè)下列基團(tuán)所取代低級(jí)烷基，未取代的苯基，或被取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，和-(CH2)m-NHR1，其中R1選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)；且n為0，1或2；m為0或1，或其藥用鹽。
特別優(yōu)選的式Ic化合物是其中Rg為低級(jí)烷基的那些。
進(jìn)一步優(yōu)選的Rg為低級(jí)烷基的式Ic化合物由下式表示
其中Rh選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)未被取代或含有至少一個(gè)取代基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，-NH2，-NH-C(O)-低級(jí)烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基，被至少一個(gè)取代基所取代的低級(jí)烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，-NHRj，其中Rj選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述雜環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)烷基和苯基，-C(O)-Rk，其中Rk為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述芳族雜環(huán)未取代或被至少一個(gè)下列基團(tuán)所取代低級(jí)烷基，未取代的苯基，或被取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，和-(CH2)n-NHR1，其中R1選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)；且n為0，1或2；m為0或1，或其藥用鹽。
優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中Rh為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)未被取代或含有至少一個(gè)取代基，所述的取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，氨基，-NH-C(O)-低級(jí)烷基，-CN，-C(O)-NH2，和-SO2-低級(jí)烷基。
更優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中Rh為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的未取代-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S。
更優(yōu)選的式Id的化合物的代表性實(shí)例是一種選自下列的化合物嘧啶-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺，N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，吡嗪-2-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，和[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
另一種優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中Rh為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)被低級(jí)烷基所取代。這些優(yōu)選化合物的實(shí)例是一種選自下列的化合物1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，3-甲基-異噁唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5，N-二甲基-煙酰胺，N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺，4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基-甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，和5-甲基-異噁唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
另一種優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被鹵素和低級(jí)烷基所取代，或被氨基所取代，或被氨基和低級(jí)烷基所取代，或被低級(jí)烷基所取代，或被-CN所取代。
另一種優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被鹵素和低級(jí)烷基所取代。這些優(yōu)選的化合物實(shí)例是
3-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基-甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
另一種優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被羥基所取代。這些優(yōu)選的化合物實(shí)例是一種選自下列的化合物N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-羥基-N-甲基-煙酰胺，和4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-羥基-N-甲基-煙酰胺。
在所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被-NH2所取代時(shí)，發(fā)現(xiàn)更優(yōu)選的式Id的化合物。這些更優(yōu)選的式Id化合物的代表性實(shí)例選自2-氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，和6-氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺。
另一種優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被氨基和烷基所取代。這些優(yōu)選的式Id化合物的代表性實(shí)例選自2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
另一種優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被低級(jí)烷氧基所取代。該化合物的代表性實(shí)例為N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二甲氧基-N-甲基-煙酰胺。
在式Id的一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被-CN所取代。此進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案的代表性實(shí)例是6-氰基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺。
另外優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被-NH-C(O)-低級(jí)烷基所取代。該另外優(yōu)選的化合物的示例化合物選自6-乙酰氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，6-乙酰氨基-吡啶-2-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，和4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸{4-[3-環(huán)丙基-甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
另外優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被低級(jí)烷基和-NH-C(O)-低級(jí)烷基所取代。該另外優(yōu)選的化合物的代表性實(shí)例為2-乙酰氨基-N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4，6，N-三甲基-煙酰胺。
再另外優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被-C(O)-NH2所取代。該再另外優(yōu)選的式Id化合物的示例化合物為噻吩-2，3-二羧酸3-酰胺2-({4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺)。
另外優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中Rh為-C(O)-Rk，其中Rk為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述芳族雜環(huán)未取代或被至少一個(gè)低級(jí)烷基所取代。該另外優(yōu)選的化合物實(shí)例為N-{4-[3-環(huán)丙基-甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺。
另一種優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中Rh為苯基，被取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和-(CH2)n-NHR1，其中R1選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)。該優(yōu)選的式Id化合物的實(shí)例選自[4-({4-[3-環(huán)丙基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-氨基甲?；?-芐基]-氨基甲酸芐酯，4-氨甲基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基-4-乙基氨基甲基-N-甲基苯甲酰胺；與三氟乙酸的化合物，和4-氨甲基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺；與三氟乙酸的化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的式Id的化合物是這樣的化合物，其中Rh為被-(CH2)n-NHRj所取代的低級(jí)烷基，其中Rj獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物的實(shí)例選自2-氨基-N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，和[({4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基}-甲基-氨基甲?；?-苯基-甲基]-氨基甲酸芐酯。
另外優(yōu)選的式Ic的化合物是這樣的化合物，其中Rg為乙基。該化合物的實(shí)例為1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙基-酰胺。
另一種另外優(yōu)選的式Ic的化合物是這樣的化合物，其中Rg為異丙基。該另外優(yōu)選的化合物的化合物實(shí)例選自N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-6-甲基-煙酰胺，和N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-2-吡啶-3-基-乙酰胺。
N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-6-甲基-煙酰胺是特別優(yōu)選的式Ic的實(shí)施方案。
另一特別優(yōu)選的式Ic的化合物是N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-2-吡啶-3-基-乙酰胺。
另一種優(yōu)選的式Ic的化合物是這樣的化合物，其中Rg為H且Rh為被鹵素取代的低級(jí)烷基。該優(yōu)選化合物的實(shí)例為N-{4-[3-環(huán)戊基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺。
再一另外優(yōu)選的式Ic的化合物是這樣的化合物，其中Rg為H且Rh為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)被低級(jí)烷基所取代。該另外優(yōu)選的化合物實(shí)例是1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基-甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一種優(yōu)選的式Ic的化合物是這樣的化合物，其中Rg為H且Rh為-NHRj，其中Rj選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述雜環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)烷基和苯基。
這些優(yōu)選的化合物的實(shí)例是選自下列的化合物1-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-脲，和1-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-脲。
進(jìn)一步優(yōu)選的式Ic的化合物是這樣的化合物，其中Rg為H且Rh為-NH-C(O)-低級(jí)烷基。該優(yōu)選化合物的實(shí)例為N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。
另一種優(yōu)選的式Ic的化合物是這樣的化合物，其中Rg為H且Rh為被至少一個(gè)取代基所取代的低級(jí)烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)。該優(yōu)選的化合物由N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-二甲氨基-乙酰胺；與三氟乙酸的化合物所示例。
進(jìn)一步優(yōu)選的式Ib的化合物是這樣的化合物，其中R3為
其中Q為CH，且Re為 且Rf選自H，-NH2和-NH-C(O)-CH3，其中T為NH或CH2，前提條件是當(dāng)T為NH時(shí)，Rw和Rx與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry為-(CH2)ORz，其中Rz選自氫和低級(jí)烷基。該優(yōu)選的化合物由一種選自下列的化合物所示例8-[4-(4-叔丁氧基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-芐基]-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，和3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-8-[4-(4-(S)-羥甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-芐基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及如上所定義的化合物或其藥用鹽，該化合物選自N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5，N-二甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二甲氧基-N-甲基-煙酰胺，
N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺，6-氰基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，2-氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，6-氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，N-二甲基-煙酰胺，嘧啶-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺，3-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙基-酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-6-甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-2-吡啶-3-基-乙酰胺，和
N-環(huán)丁基甲基-N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-煙酰胺。
本發(fā)明化合物的前藥是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。如上所述，前藥是一種可以在生理?xiàng)l件或通過(guò)溶劑分解轉(zhuǎn)變成為藥物活性化合物的化合物。前藥是本領(lǐng)域所周知的。參見(jiàn)，例如，Design of Prodrugs，Bundgaard，Hans，ed.，Neth(1985)，第360頁(yè)，Elsevier，Amsterdam，Neth。據(jù)此，本發(fā)明的化合物還包括其前藥的形式。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種制備如上所述的式I化合物的方法，該方法包含環(huán)化式II的化合物 其中R1、R2和R3定義同上，得到式I的化合物。
這種環(huán)化的合適的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域所周知的，例如，如下所述，在實(shí)施例或類似例中。如上所述的化合物，當(dāng)由上面所述的方法所制備時(shí)，也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案。
如上所述，可以將本發(fā)明的式(I)的化合物用作治療和/或預(yù)防涉及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，如2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)的疾病的藥物。
本發(fā)明還涉及包含如上所定義的化合物及藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)，特別是用作用于治療和/或預(yù)防涉及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，尤其是2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)的疾病的治療活性物質(zhì)的如上所定義的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防涉及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，如2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)的疾病的方法，該方法包含對(duì)人或動(dòng)物給藥如上所定義的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所定義的化合物用于治療和/或預(yù)防涉及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，如2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)的疾病的用途。
此外，本發(fā)明涉及如上所定義的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防涉及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，如2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)的疾病的藥物中的用途。這種藥物包含如上所定義的化合物。
GST-PEPCK的純化在蛋白酶抑制劑的存在下，將大腸桿菌細(xì)胞表達(dá)的GST-PEPCK懸浮于5倍體積的溶胞緩沖液(50mM三羥甲基氨基甲烷(Tris-hydroxymethylaminomethyl)(TRIS)，150mM氯化鈉(NaCl)，10mM乙二胺四乙酸(EDTA)，5mM二硫蘇糖醇(DTT)，1％諾乃洗滌劑(Nonidet)P-40，pH7.4)中，于室溫用200微克/ml的溶菌酶溫育30分鐘，且在4℃超聲波處理4×30秒。于12,000×g離心20分鐘以除去不溶性物質(zhì)之后，將上清液裝載在谷胱甘肽瓊脂糖(Pharmacia)上，用溶胞緩沖液洗滌，接著用不含NP-40的溶胞緩沖液洗滌。用含有20mM谷胱甘肽的相同緩沖液稀釋GST-PEPCK。濃縮稀釋的蛋白質(zhì)，并且相對(duì)于25mM Hepes(N-[2-羥乙基]哌嗪-N’[2-乙磺酸]，150mM NaCl，2.5mM EDTA，5mM DTT，30％甘油，pH7.4滲透，且于-20℃貯存。
PEPCK酶試驗(yàn)使用由大腸桿菌表達(dá)和純化的重組人胞漿(cytosolic)PEPCK，作為GST融合，來(lái)確定本發(fā)明的化合物對(duì)于PEPCK酶活性的抑制效果。鳥苷三磷酸(GTP)和錳依賴性PEPCK酶活性催化草乙酸酯的脫羧，導(dǎo)致鳥苷二磷酸(GDP)和磷酸烯醇丙酮酸(PEP)的生成。該反應(yīng)與丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶催化反應(yīng)聯(lián)合，且通過(guò)測(cè)量340nM處的吸光率變化，來(lái)確定總的反應(yīng)速率(Chang，H.C.和Lane M.D.，J.Biol.Chem.2412413-2420，1966)。對(duì)該規(guī)程進(jìn)行了下面的修改于室溫將2.5μg重組人胞漿谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)-PEPCK加入反應(yīng)混合物中，所述的反應(yīng)混合物含有0.3mM GTP，0.3mM草酰乙酸鹽(OAA)，3mM氯化鎂(MgCl2)，0.075mM氯化錳(MnCl2)，30mM磷酸鉀(KPO4)，pH7.6，1mM二硫蘇糖醇(DTT)，0.2mM二磷酸腺苷(ADP)，1mM煙酰胺腺嘌呤二核甘酸，還原形式(NADH)，各0.9單位/ml的丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶，以及1mg/ml的牛血清白蛋白(BSA)。加入試驗(yàn)化合物，以便DMSO的最終濃度為10％。反應(yīng)持續(xù)20分鐘?；旧显谌缟纤龅呐己显囼?yàn)條件下，根據(jù)Comish-Bowden(Fundamentals of Enzyme Kinetics，1995)中所述的Michelis-Menton條件，確定GTP和OAA的Km值。為了確定試驗(yàn)化合物在抑制所述的酶50％(IC50)時(shí)的濃度，分別采用含有3倍和10倍于計(jì)算的GTP和OAA的Km值的反應(yīng)混合物。在一定濃度范圍內(nèi)，將試驗(yàn)化合物加入至反應(yīng)混合物中，并且由抑制劑的濃度與酶抑制率的曲線計(jì)算IC50。該確定IC50值的方法同樣可以應(yīng)用于基于PEPCK細(xì)胞試驗(yàn)的計(jì)算中。
在上面所述的PEPCK酶試驗(yàn)中，本發(fā)明幾種代表性的優(yōu)選化合物在體外的生物活性列于表1中。本發(fā)明的化合物顯示的值通常低于10μM，優(yōu)選低于1μM。
表1
可以將式I的化合物和/或它們的藥用鹽用作藥物，例如，以用于經(jīng)腸、腸胃外或局部給藥的形式?？梢詫⑺鼈兝缈诜o藥，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸液的形式，直腸給藥，例如以栓劑的形式，或非胃腸給藥，例如以注射液或輸注液的形式，或局部給藥，例如以軟膏、乳膏或油的形式。優(yōu)選口服給藥。
可以對(duì)于本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員所熟悉的方式，進(jìn)行藥物制劑的生產(chǎn)，即，通過(guò)將所述式I的化合物和/或它們的藥用鹽，任選與其它有治療價(jià)值的物質(zhì)組合，與適宜的、無(wú)毒、惰性、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)，和如果需要，常用的藥物輔劑一起，得到蓋侖制劑的形式。
適宜的載體物質(zhì)不僅可以是無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，而且可以是有機(jī)載體物質(zhì)。因此，例如，可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬酯酸或其鹽用作片劑、包衣片劑、糖丸和硬明膠膠囊的載體物質(zhì)。軟明膠膠囊的合適載體為例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質(zhì)，但是，在軟明膠膠囊的情況下，可以不需要載體)。用于制備溶液劑和糖漿劑的適宜載體物質(zhì)是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。注射液的適宜載體物質(zhì)是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓劑的適宜載體物質(zhì)是例如天然或硬化的油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的適宜載體物質(zhì)是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
作為藥物輔劑，可以考慮通常的穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)濕和乳化劑、稠度改善劑、香味改善劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑、掩蔽劑和抗氧化劑。
根據(jù)將控制的疾病、患者的年齡及個(gè)體條件以及給藥的方式，式I化合物的劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，且當(dāng)然，將適宜于每一種特殊情況的個(gè)體要求。對(duì)于成人患者，考慮的日劑量為約1至1000mg，尤其是約1至約100mg。根據(jù)疾病的嚴(yán)重性及精確的藥物動(dòng)力學(xué)概況，可以用1個(gè)或數(shù)個(gè)日劑量單位，例如，以1至3個(gè)劑量單位給藥該化合物。
藥物制劑合宜地含有約1-500mg，優(yōu)選約1-100mg式I的化合物。
下面的實(shí)施例用來(lái)更詳細(xì)地舉例說(shuō)明本發(fā)明。但是，它們不欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
所購(gòu)的所有試劑都來(lái)自于下列之一Fisher Scientific、Sigma、Pharamacia、Molecular Probes和Roche Mannheim Biochemicals，并且都是可以得到的最高質(zhì)量?？梢愿鶕?jù)下面所給出的方法，或在實(shí)施例或類似的方法制備本發(fā)明的化合物?？梢愿鶕?jù)下面所給出的方法，或在實(shí)施例中，或通過(guò)本領(lǐng)域所周知的方法制備原料。
PEPCK酰胺衍生物-合成路線的一般說(shuō)明路線1中所示為一條用于制備本發(fā)明的某些1，3，8-三取代的黃嘌呤衍生物的路線。根據(jù)在J.Org Chem.1951，16，1879中所述的Papesch和Schroeder方法，在回流的乙醇中的乙醇鈉的存在下，將商購(gòu)的氰基乙酸乙酯和適當(dāng)取代的商購(gòu)單取代的脲縮合，得到1-取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮(路線1中的通式1e的化合物)。
路線1 用在J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等的方法，在3-位烷基化1-取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮。在商購(gòu)的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)中，在催化量的商購(gòu)硫酸銨且在惰性氣氛下，將通式1的化合物加熱回流4小時(shí)，生成全甲硅烷基化衍生物。通過(guò)在高真空下濃縮，離析出通式1化合物的全甲硅烷基化衍生物，且立即在回流下與需要的商購(gòu)?fù)榛噭?典型地為烷基溴、烯丙基溴或芐基溴)和催化量的商購(gòu)元素碘反應(yīng)。當(dāng)向通式2的3-取代的衍生物的轉(zhuǎn)化達(dá)到良好水平時(shí)(根據(jù)薄層色譜(TLC)(EM Science TLC板，目錄號(hào)5719-2))且在顯著量的不需要的副產(chǎn)物生成之前，判斷反應(yīng)完成。在離析和純化之前，通過(guò)用甲醇處理來(lái)除剩余的甲硅烷基。
根據(jù)在J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等的方法，進(jìn)行通式2的1，3-二取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的亞硝基化。在乙酸水溶液中加熱通式2的化合物，并且用商購(gòu)的亞硝酸鈉處理，生成橙色至紅色的通式3的6-氨基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，其冷卻至0℃后，分離為固體。
將6-氨基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮還原為通式4的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮。根據(jù)Müller等在J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的方法，進(jìn)行通用結(jié)構(gòu)3的化合物中的亞硝基的化學(xué)還原。將商購(gòu)的連二亞硫酸鈉分批加入至在90℃的10％氫氧化銨水溶液中的亞硝基衍生物3中。當(dāng)亞硝基化合物的顏色完全消失時(shí)，判斷反應(yīng)完成。通式4的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮相當(dāng)不穩(wěn)定，并且在沒(méi)有另外純化的條件下立即用于合成路徑中的下一步驟。
根據(jù)在J.Med.Chem.1993，36(10)，1333中所述的Jacobson等的方法，進(jìn)行通式4的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的?；?。用商購(gòu)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)處理通式4的二元胺與適當(dāng)取代的乙酸衍生物的混合物，導(dǎo)致在1H-嘧啶-2，4-二酮環(huán)的5-位處酰胺的選擇性生成。通式5的酰胺衍生物是穩(wěn)定的產(chǎn)物，在粗反應(yīng)產(chǎn)物分離后，其通常不被純化。
以類似于在Synthesis 1995，1295中所述的Müller等的方法，將通式5的5-乙酰胺基-6-氨基衍生物在含有10％氫氧化鈉水溶液的甲醇中加熱至約50℃，環(huán)化生成通式6的1，3，8-三取代的黃嘌呤。通過(guò)TLC監(jiān)控反應(yīng)，直到消耗掉所有的起始5-乙酰胺基-6-氨基衍生物5。使用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)純化技術(shù)如色譜或結(jié)晶，得到純產(chǎn)物。
在結(jié)構(gòu)5中的R3是取代的苯基乙酸的情況下，其中取代基對(duì)于用來(lái)進(jìn)行環(huán)化的條件是不穩(wěn)定的，生成的黃嘌呤衍生物含有在苯環(huán)上的取代基，其是堿性水解的產(chǎn)物。對(duì)于其中苯基取代基是2，2，2-三氟乙酰胺的通式7的化合物而言，如路線2所示，酰胺基在用來(lái)進(jìn)行環(huán)化的條件下水解，且在環(huán)化后得到通式8的伯苯胺。由此生成的苯胺進(jìn)一步通過(guò)采用在路線8至13所列的一種或多種方法進(jìn)行衍變(derivatised)。
路線2 路線3中所示為用來(lái)制備本發(fā)明的某些1，3，8-三取代的黃嘌呤衍生物的第二條路線。從商購(gòu)的6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮9開(kāi)始，采用在Tetrahedron Lett.1991，32(45)，6539中所述的Müller等的方法，達(dá)到在位置3的氮的烷基化，得到通用結(jié)構(gòu)10的化合物。使用在路線1中所述相同的條件，并且參考在Synthesis 1995，1295中所述的Müller等的方法，在5位的亞硝基化得到通用結(jié)構(gòu)11的化合物，還原得到通用結(jié)構(gòu)12的5，6-二氨基衍生物，且選擇性地?；?-氨基，得到通用結(jié)構(gòu)13的化合物，在Synthesis 1995，1295中，在類似取代的尿嘧啶衍生物上，進(jìn)行這些轉(zhuǎn)化。用于還原通式11的亞硝基衍生物的備選方法是由類似于在J.Med.Chem.1981，24(8)，954中所述的Wells等的方法的方法，使用在乙醇中的氧化鉑催化劑，用50psi壓力的氫進(jìn)行催化還原。當(dāng)對(duì)于這些條件敏感的官能團(tuán)存在于通式11的化合物的R1和R2取代基中時(shí)，亞硝基的氫化不是一個(gè)可行的備選方案。
路線3
采用在Synthesis 1995，1295中所述的Müller等的方法的類似方法，用在DMF中的適宜的烷基化試劑(一般為烷基溴、烯丙基溴、芐基溴、烷基碘、烯丙基碘或芐基碘)與無(wú)水碳酸鉀，在1H-嘧啶-2，4-二酮的1位選擇性烷基化通式13的5-乙酰胺基-6-氨基尿嘧啶衍生物，得到通用結(jié)構(gòu)14的化合物。由路線1所示的用于將通式5的化合物轉(zhuǎn)化成為通式6的化合物的相同方法，環(huán)化通式14的1-烷基化的-5-乙酰胺基-6-氨基尿嘧啶衍生物，生成通式15的1，3，8-三取代的黃嘌呤。
在路線3中所示的通式14和15的化合物分別相當(dāng)于在路線1中所示的通式5和6的化合物。但是，路線3中所示的路線允許在合成的倒數(shù)第二步驟進(jìn)行R2的變化。在路線1中，在合成的第一步驟引入R2取代基。而且，如果不能通過(guò)烷基化引入在通式14化合物中的R2取代基(即，對(duì)親核取代不反應(yīng))，當(dāng)可以得到用于路線1的第一步驟所需的脲時(shí)，可以生成這種化合物。
如路線4所示，當(dāng)R3取代基是攜帶有2，2，2-三氟乙酰胺基的苯環(huán)時(shí)，烷基化發(fā)生在N-乙酰苯胺的氮上。因此，使用路線3中所述的條件，烷基化通式16的化合物，得到通式17的單烷基化化合物和通式18的二烷基化化合物的混合物。在環(huán)化過(guò)程中，在用來(lái)進(jìn)行環(huán)化的條件下，三氟乙酰胺基水解，并且通過(guò)采用在路線8至13中所列的方法，將得到的苯胺衍生物10及烷基化類似物20離析，分離，且隨后單獨(dú)衍變。
路線4
路線5中所示為用來(lái)制備本發(fā)明的某些1，3，8-三取代的黃嘌呤衍生物的第三條路線。由商購(gòu)的6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮開(kāi)始，使用在Heterocycles1990，31(9)，1641中所述的Ishikawa等的方法相類似的方法，用適宜的烷基化試劑，選擇性烷基化在所述的嘧啶環(huán)的1-位上的氮，得到通式21的化合物。使用相同的反應(yīng)條件和第二種烷基化試劑(或第一種烷基化試劑的第二等價(jià)物)，可以將取代基引入嘧啶環(huán)的3-位，提供通式22的化合物。
路線5 在環(huán)境溫度的二甲亞砜(DMSO)中用含碳酸鉀的適宜取代的苯乙胺，或在80℃的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中用三乙胺從通式22的化合物中置換氯，導(dǎo)致通式23化合物的生成。這些方法實(shí)質(zhì)上類似于先前由Müller等在J.Med.Chem.1993，36，3341和由Shamin等在J.Med.Chem.1989，32(6)，1231中所述的那些方法，其中在N1-未取代的尿嘧啶上進(jìn)行類似的轉(zhuǎn)化。當(dāng)所需要的苯乙胺不能商購(gòu)時(shí)，它們可以容易地由相應(yīng)的芐基鹵化物兩步制備，即用氰化物置換，接著用阮內(nèi)鎳和肼還原。
用在乙酸水溶液中的亞硝酸鈉處理式23的化合物(如上面的路線1所討論的)，或通過(guò)用商購(gòu)的亞硝酸異戊酯處理，導(dǎo)致在尿嘧啶環(huán)的5-位引入亞硝基，如在通式24的化合物中。
如路線5中所示，在回流的正丁醇中，進(jìn)行通式24的5-亞硝基-6-氨基取代的尿嘧啶衍生物向通式25的三取代的黃嘌呤的環(huán)化。通式25的化合物分別相當(dāng)于在路線1和路線3中所示的三取代的黃嘌呤6和15。但是，由于在路線5中所使用的不同反應(yīng)條件以及用于組合通式25的1，3，8-三取代的黃嘌呤的不同組分，可能的結(jié)構(gòu)變化范圍容易得到互補(bǔ)物(complements)，其來(lái)自于路線1和3所示的路線。
在路線5中的R5是4-硝基-取代基的情況下，路線5的最終產(chǎn)物是如路線6中所示的通式26的化合物。在甲醇水溶液中，用鋅粉和氯化銨將通式26的化合物還原為相應(yīng)的通式27的苯胺。由此生成的苯胺進(jìn)一步通過(guò)采用在路線8至13所列的方法進(jìn)行衍變。
路線6 路線7中所示為用來(lái)制備本發(fā)明的某些1，3，8-三取代的黃嘌呤衍生物的第四條路線。類似于路線1的第三、第四、第五和第六步驟，進(jìn)行路線7的第一、第二、第三和第四步驟。在路線7的通式28、29、30和31的化合物中，不存在如在路線1中所示的類似化合物中所示的R1-(CH2)-取代基。
使用如在J.Org.Chem.1980，45(9)，1711中所述的M.W.Hu等的規(guī)程，用2，2-二甲基-丙酸氯甲基酯(親戊酰氧基甲基氯，POM-Cl)和碳酸鈉在N7-位選擇性保護(hù)通式31的化合物。由在N7-位連接的POM-保護(hù)基，可以在強(qiáng)有機(jī)堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下，用適宜的烷基化試劑在N1-位選擇性烷基化通式32的化合物，生成通式33的化合物。N1-烷基化后，以類似于Dhanak等在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1986，2181中所報(bào)道的方法，用氫氧化鈉水溶液處理，從N7-位除去新戊酰氧基甲基保護(hù)基，釋放出通式34的三取代的黃嘌呤。通式34的化合物分別相當(dāng)于路線1、3和5中的通式6、15和25的三取代的黃嘌呤。使用路線7中所示的步驟先后次序，可以在合成路線的倒數(shù)第二步而不是在合成的開(kāi)始，將N1-取代基，R1-(CH2)-引入通式34的化合物中。
在分別來(lái)自于路線1、3或7的通式6、15或34的化合物中的R3取代基是攜帶有保護(hù)胺的苯環(huán)的情況下，可以對(duì)來(lái)自這三條路線的產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)改性。
在R3是通式35的叔丁基羰氧基(Boc)保護(hù)的苯胺的情況下，如路線8所示，可以在酸性條件下釋放相應(yīng)的通式36的伯苯胺。通式36的伯苯胺分別與路線2、4和6中所示的通式8、19和27的伯苯胺相同。有很多方法衍生通式36的伯苯胺。通過(guò)采用路線8中所列的方法，將通式36的伯苯胺轉(zhuǎn)變成為相應(yīng)的通式37的γ-內(nèi)酰胺衍生物。當(dāng)按照如在J.Am.Chem.Soc.1975，97(11)，3239中所述的Danishefsky等的方法，在100℃的DMF中，用6，6-二甲基-5，7-二氧雜-螺[2.5]辛烷-4，8-二酮處理通式36的化合物時(shí)，未分離出所報(bào)道的最初生成的γ-羧酸衍生物。而是在反應(yīng)進(jìn)行的高溫下發(fā)生脫羧，且在延長(zhǎng)加熱之后，分離出通式37的γ-內(nèi)酰胺。
路線8 由路線9所示的2步法，將通式36的伯苯胺轉(zhuǎn)變成為相應(yīng)的琥珀酰亞胺衍生物38。用商購(gòu)的琥珀酸酐處理通式36的伯苯胺，導(dǎo)致生成中間產(chǎn)物琥珀酸單酰胺。此粗的單酰胺與商購(gòu)的乙酰氯反應(yīng)，導(dǎo)致原位生成酸酐，隨后環(huán)化為通式38的琥珀酰亞胺衍生物。
路線9 根據(jù)路線10中所列出的兩條路線之一，將通式36的伯苯胺轉(zhuǎn)變成為通式39的乙酰苯胺衍生物。有效地進(jìn)行該轉(zhuǎn)變的方法是原位生成脂族、取代的脂族、雜環(huán)或取代的雜環(huán)羧酸的酰基氯衍生物的方法，該方法的特征在于，在加入通式36的苯胺之前，用商購(gòu)的三苯膦和N-氯琥珀酰亞胺(NCS)預(yù)處理所述的酸，或用預(yù)先在吡啶中生成的?；扰c苯胺反應(yīng)。如此，制備了通式39的?；桨?。
路線10 如路線11所示，通過(guò)與適宜的異氰酸酯衍生物縮合，將通式36的伯苯胺轉(zhuǎn)變成為相應(yīng)的通式40的脲衍生物。
路線11 采用路線12所示的方法，將通式36的伯苯胺轉(zhuǎn)變成為相應(yīng)的通式41的乙內(nèi)酰脲衍生物。使用標(biāo)準(zhǔn)的肽化學(xué)規(guī)程，通式36的伯苯胺與適宜保護(hù)的氨基酸的偶合導(dǎo)致酰胺的生成。脫保護(hù)，接著生成脲且與商購(gòu)的羰基二咪唑(CDI)環(huán)化，導(dǎo)致通式41的取代的乙內(nèi)酰胺的生成。如果在通式41的乙內(nèi)酰脲中的取代基R9是化學(xué)反應(yīng)性的，采用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)技術(shù)，可以對(duì)此取代基進(jìn)行進(jìn)一步的改性。
路線12 采用路線13中所列出的合成路線，將通式36的伯苯胺分別轉(zhuǎn)變成為相應(yīng)的通式42和通式43的N-烷基化的苯胺和N-烷基化的?；桨?。通過(guò)在大氣壓下使用10％的碳載鈀的催化氫化，進(jìn)行由通式36的伯苯胺與簡(jiǎn)單的烷基醛生成的中間產(chǎn)物亞胺的還原，得到通式42的烷基取代的苯胺衍生物，其中R11是氫或烷基且R10是氫。使用氰基硼氫化鈉作為還原劑，在乙酸的存在下，進(jìn)行由通式36的伯苯胺與簡(jiǎn)單的烷基酮生成的中間產(chǎn)物亞胺的還原，得到通式42的烷基取代的苯胺衍生物，其中R10和R11都為烷基。用氰基硼氫化鈉來(lái)還原簡(jiǎn)單的通式36化合物的烷基醛亞胺衍生物，導(dǎo)致生成顯著量的二烷基化苯胺。由衍生自簡(jiǎn)單烷基酮的36的亞胺衍生物，催化氫化為不能實(shí)施地慢。
通過(guò)采用先前列出的路線10中的用于酰化通式36的伯苯胺的條件，用一系列的脂族、取代的脂族、雜環(huán)或取代的雜環(huán)的羧酸，將通式42的N-烷基化的苯胺轉(zhuǎn)變成為相應(yīng)的通式43的N-烷基化的?；桨贰Ｔ谕ㄊ?3的化合物中，如果取代基R12包含化學(xué)反應(yīng)功能，采用適宜的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)轉(zhuǎn)化技術(shù)，可以對(duì)此取代基進(jìn)行進(jìn)一步的改性。
路線13 下面的實(shí)施例舉例說(shuō)明用于合成本發(fā)明的化合物和配方的優(yōu)選方法。下面所列出的所有化合物，如所報(bào)道的，都是使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)制備和表征的。
實(shí)施例實(shí)施例1N-[4-(1-烯丙基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺 由路線1所示的路線，制備該化合物。
步驟16-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 除了用濃縮代替過(guò)濾步驟之外，該化合物由類似于V.Papesch，E.F.Schroeder在J.Org.Chem.1951，16，1879所述的方法B的方法制備。
在1L的燒瓶中，放入330mL的無(wú)水乙醇，且以小片加入金屬鈉(11.5g，0.5mol)。當(dāng)所有的鈉反應(yīng)后，加入商用的N-丁基脲(34.9g，0.3mol)和商用的氰基乙酸乙酯(33mL，35g，0.31mol)。將得到的混合物于室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，然后加熱回流25小時(shí)。冷卻至室溫后，真空濃縮得到的混合物，得到油狀固體剩余物。將該剩余物取出放入水中，通過(guò)加入6N的鹽酸水溶液酸化(此時(shí)，形成固體)，且將此混合物在0℃的冰箱中冷卻過(guò)夜。過(guò)濾出固體，并且用冰水洗滌，然后在高真空中干燥，提供產(chǎn)物，為米色固體。1H NMR(DMSO-d6)0.85(t，3H)，1.22 & 1.45(2 m，4H)，3.7(m，2H)，4.5(s，1H)，6.79(br s，2H)，10.25(s，1H)。
步驟23-烯丙基-6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 該化合物由類似于C.Müller等在J.Med.Chem.1993，36，3341所述的方法制備。
在氮?dú)鈿夥障?，?50mL燒瓶中，放入6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(5.0g，0.0273mol)和含有催化量的商用硫酸銨(0.1g)的商用1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(70mL)。將得到的混合物在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓?小時(shí)。然后，在高真空中除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷，得到二甲硅烷基化的中間產(chǎn)物，為白色固體。向此固體中，加入商用的烯丙基溴(5mL，7g，0.058mol)和少量的碘晶體，然后將該溫溶液加熱回流16小時(shí)。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，并且小心地加入甲醇，且將得到的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮至褐色油，將其用150mL的氯仿稀釋，并放置于冷凍器中。通過(guò)過(guò)濾離析該產(chǎn)物，通過(guò)硅膠色譜，用95∶5氯仿/甲醇洗脫，得到4.2g的2，為淡黃色固體。1HNMR(CDCl3)0.97(t，3H)，1.42 & 1.65(2m，4H)，3.94(t，2H)，4.40(br s，2H)，4.52(d，2H)，5.0(s，1H)，5.2(m，2H)，5.9(m，1H)。
步驟33-烯丙基-6-氨基-1-丁基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 該化合物由類似于C.Müller等在J.Med.Chem.1993，36，3341所述的方法制備。
將3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.2g，5.37mmol)溶解在乙酸和水1∶1的混合物(40mL總體積)中。在95℃的油浴中加熱得到的黃色溶液，且用40分鐘的時(shí)間按份加入商用亞硝酸鈉(0.76g，11mmol)。一旦加入完成，于0℃冷卻反應(yīng)溶液且過(guò)濾，得到亞硝基衍生物，為紅色固體。1H NMR(DMSO-d6)1.85(t，3H)，1.25 & 1.45(2m，4H)，3.8(t，2H)，4.5(m，2H)，5.15(m，2H)，5.85(m，1H)，9.18(br s，2H)。
步驟43-烯丙基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 該化合物由類似于C.Müller等在J.Med.Chem.1993，36，3341所述的方法制備。
將3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮(410mg，1.63mmol)溶解于10％氫氧化銨水溶液中，在95℃的油浴中加熱得到的紅色溶液，同時(shí)按份加入商用的連二硫酸鈉(1.2g，7.0mmol)，直到玫瑰色消失。在溶液冷卻后，將其用氯仿萃取，干燥且濃縮萃取液，得到二元胺(390mg)，為淡黃色固體(其暴露于空氣迅速變暗)。在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下，將3-烯丙基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮直接用于合成路線的下一步驟。
步驟52-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-乙酰胺的制備
該化合物由類似于K.A.Jacobson等在J.Med.Chem.1993，36，1333所述的方法制備。
在氮?dú)鈿夥障?，?-烯丙基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(360mg，1.51mmol)和N-乙?；?4-氨基苯基乙酸[由類似于K.D.Janda等在J.Amer.Chem.Soc.1991，113，291所述的用于制備[[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-乙酸的方法制備](0.29g，1.5mmol)溶解于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中，然后加入商購(gòu)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.3g，1.58mmol)，接著加入商購(gòu)的4-二甲氨基吡啶(70mg)和商購(gòu)的咪唑(40mg)。于室溫?cái)嚢璧玫降娜芤?2小時(shí)。然后加入飽和的氯化鈉水溶液，且在氯仿和水之間分配混合物。合并氯仿萃取液，干燥且濃縮，得到黃色油(460mg)，其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下被環(huán)化為N-[4-(1-烯丙基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺。LRMS，m/z(M+H)＝414.5。
步驟6N-[4-(1-烯丙基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺 該化合物由類似于Müller等在Synthesis 1995，1295所報(bào)道的方法制備。
將2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-乙酰胺(310mg)取出放入3N氫氧化鈉水溶液(11mL)中，加入甲醇(11mL)，直到固體溶解。在50℃的油浴中加熱得到的溶液，直到TLC顯示反應(yīng)完成。冷卻該溶液，并用6N的鹽酸水溶液酸化，直到pH紙呈酸性，于pH6時(shí)形成沉淀。用氯仿萃取得到的混合物。干燥且濃縮萃取液，得到黃色固體(190mg)。1H NMR(DMSO-d6)0.87(t，3H)，1.26(m，2H)，1.61(m，2H)，2.00(s，3H)，3.94(t，2H)，3.97(s，2H)，4.44(br d，2H)，5.06(m，2H)，5.82(m，1H)，7.17(d，2H)，7.47(d，2H)，9.89(s，1H)和13.4(s，1H)。MS，m/z(M+)＝395.1947。
實(shí)施例2N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺 由類似于用于制備實(shí)施例1中的化合物且如路線1中所示的路線，來(lái)制備該化合物。
步驟16-氨基-3-芐基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 在氮?dú)鈿夥障?，?-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.72g，9.4mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(30mL)和硫酸銨(0.03g，0.2mmol)加熱回流24小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷，得到淡褐色油，向其中加入芐基溴(1.1mL，1.58g，9.2mmol)和碘晶體。于110℃油浴中加熱得到的混合物1小時(shí)。在冰浴中冷卻混合物，并且小心地加入甲醇。在濃縮，用氯仿研磨和在冷凍器中冷卻至-20℃后，通過(guò)過(guò)濾分離出固體產(chǎn)物。使該物質(zhì)通過(guò)硅膠60(35-70目)墊，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，得到1.0g純的6-氨基-3-芐基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮。LRMS，m/z(M+H)＝274.4。
步驟23-芐基-6-氨基-1-丁基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 該化合物由類似于實(shí)施例1的步驟3所述的方法制備，不同之處在于用6-氨基-3-芐基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮代替3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮。得到3-芐基-6-氨基-1-丁基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，為紅色固體。在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下，立即將該物質(zhì)用于合成路線中的下一步驟的條件中。LRMS，m/z(M+H)＝303.4。
步驟33-芐基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 該化合物由類似于實(shí)施例1的步驟4所述的方法制備，不同之處在于用3-芐基-6-氨基-1-丁基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮代替3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮。在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下，立即將3-芐基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮用于合成路線中的下一步驟中。
步驟42-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(6-氨基-3-芐基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-乙酰胺的制備
該化合物由類似于實(shí)施例1的步驟5所述的方法制備，不同之處在于用3-芐基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮代替3-烯丙基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮，且在處理之前，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行24小時(shí)。加入氯化鈉水溶液后，將得到的混合物冷卻至0℃半小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾分離固體產(chǎn)物，且干燥。該粗產(chǎn)物在沒(méi)有純化的條件下使用。1HNMR(DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.28(m，2H)，1.45(m，2H)，2.01(s，3H)，3.49(s，2H)，3.83(t，2H)，4.90(s，2H)，6.66(brs，2H)，7.23(m，7H)，7.47(d，2H)，8.60(s，1H)，9.92(s，1H)。
步驟5N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺的制備該化合物由類似于實(shí)施例1的步驟6所述的方法制備，不同之處在于用2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(6-氨基-3-芐基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-乙酰胺代替2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-乙酰胺。通過(guò)從甲醇/水中結(jié)晶，來(lái)純化該產(chǎn)物。MS，m/z(M+)＝446.2199。
實(shí)施例3N-[5-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-吡啶2-基]-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例2中所述的方法制備，不同之處在于用(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-乙酸的鹽酸鹽代替步驟4中的N-乙酰基-4-氨基苯基乙酸，并且用在N，N-二甲基甲酰胺中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽和二異丙基乙基胺進(jìn)行偶合。MS，m/z(M+)＝446.2067。實(shí)施例4N-[6-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-吡啶3-基]-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例3中所述的方法制備，不同之處在于用(5-乙酰氨基-吡啶-2-基)-乙酸的鹽酸鹽代替(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-乙酸的鹽酸鹽。MS，m/z(M+)＝446.2063。實(shí)施例5N-[4-(1-芐基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺 該化合物由路線3中所示的路線制備。
步驟16-氨基-3-芐基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 該化合物由類似于在Tetrahedron Lett.1991，36(45)，6539所述的Müller等的方法制備。
在250mL的燒瓶中，放入商用的6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮9(10g，0.08mol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(50mL)和硫酸銨(80mg)。
在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒌玫降幕旌衔锛訜峄亓?.5小時(shí)，然后高真空中濃縮，得到三甲硅烷基化的(trisilylated)衍生物，為白色固體。立即向該固體中加入芐基溴(17g，11.8mL，0.1mol)和少量的I2晶體，且將得到混合物加熱回流2小時(shí)。向在冰浴中冷卻的反應(yīng)混合物中小心地加入甲醇(120mL)，然后使其升溫至室溫，且再攪拌2小時(shí)。向其中加入飽和的碳酸鈉水溶液，過(guò)濾出存在的固體，用冰冷的水洗滌，真空中干燥，得到7.8g的粗產(chǎn)物。將其從丙酮-水中結(jié)晶而進(jìn)一步純化，得到6.5g的6-氨基-3-芐基-1H-嘧啶-2，4-二酮，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)4.59(s，1H)，4.82(s，2H)，6.30(brs，2H)，7.23(m，5H)，10.59(brs，1H)。
步驟26-氨基-3-芐基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 該化合物由類似于如在Synthesis 1995，1295所述的Müller等的方法制備。
將6-氨基-3-芐基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.0g，4.6mmol)溶解于冰醋酸(11mL)和水(11mL)中，然后在98℃的油浴中加熱，同時(shí)用40分鐘的時(shí)間以小份加入亞硝酸鈉(0.68g，9.9mmol)。一旦完成加入，繼續(xù)在油浴中攪拌15分鐘，然后將混合物冷卻至0℃過(guò)夜，然后通過(guò)過(guò)濾分離出固體，用水洗滌，并在高真空中干燥，得到6-氨基-3-芐基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，為橙色固體(0.92g)。1HNMR(DMSO-d6-D2O)5.0(s，2H)，7.23(m，5H)。
步驟33-芐基-5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 方法1該化合物由類似于如在Synthesis 1995，1295所述的Müller等的方法制備。所使用的方法類似于在路線1中使用的用于制備3-烯丙基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的方法，不同之處在于將6-氨基-3-芐基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮代替3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮用作反應(yīng)底物，且繼續(xù)濃縮，直到觀察到固體沉積物。然后于0℃冷卻該混合物過(guò)夜，在氮?dú)鈿夥障?，通過(guò)過(guò)濾分離固體，得到3-芐基-5，6-二氨基-1 H-嘧啶-2，4-二酮。
方法2該化合物由類似于如在J.Med.Chem.1981，24(8)，954所述的Wells等的方法制備。用在乙醇中的PtO2，在室溫、50psi氫氣中催化還原6-氨基-3-芐基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮。一旦還原完成，通過(guò)C鹽墊過(guò)濾掉催化劑，濃縮濾出液，得到3-芐基-5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮，為茶色固體。
將由這2種方法之一制備的3-芐基-5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下立即用于合成路線的下一步驟。
步驟42-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(6-氨基-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-乙酰胺的制備 在50mL燒瓶中，放入來(lái)自于步驟3的粗產(chǎn)物(0.252g，1.09mmol)，和溶解在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的N-乙?；?4-氨基苯基乙酸(根據(jù)實(shí)施例1中所述制備)(0.235g，1.22mmol)，然后加入商用的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.24g，1.24mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(28mg)和咪唑(18mg)。于室溫?cái)嚢璧玫降娜芤?9小時(shí)。然后加入水(10mL)，且于室溫?cái)嚢杌旌衔锇胄r(shí)，得到渾濁的混合物。加入氯仿，得到不溶性固體，將其過(guò)濾出，得到粗產(chǎn)物，將其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下使用(0.26g)。MS m/z(M-H)＝406.3。
步驟52-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(6-氨基-3-芐基-1-呋喃-3-基甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-乙酰胺的制備 在10mL的燒瓶中，放入溶解在試劑級(jí)N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的來(lái)自于步驟4的粗產(chǎn)物(75mg，0.18mmol)，并向其加入粉末碳酸鉀(90mg)和商購(gòu)的3-溴甲基呋喃(41mg，0.26mmol)，將此混合物密封(capped)，并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入飽和的氯化鈉水溶液(5mL)，且于室溫繼續(xù)攪拌半小時(shí)。用氯仿萃取得到的渾濁、黃色溶液。合并萃取液，干燥且濃縮，得到粗產(chǎn)物，其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下使用(110mg)。
步驟6N-[4-(1-芐基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺的制備將來(lái)自于步驟5的粗產(chǎn)物(110mg)溶解于甲醇(6mL)中，并且加入10％的氫氧化鈉水溶液(3mL)，然后在55℃油浴中將得到的溶液加熱2.5小時(shí)。用氯仿萃取反應(yīng)溶液，干燥且濃縮合并的萃取液，得到78mg的油狀固體。將其通過(guò)用9∶1氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化，得到N-[4-(1-芐基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，為米色固體(40mg)。MS，m/z(M+)＝469.1748。
實(shí)施例6N-[4-(1-芐基-3-甲氧基甲基-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例5中所述的方法制備，不同之處在于用溴甲基甲基醚代替3-溴甲基呋喃。從甲醇中結(jié)晶。MS，m/z(M+Na)＝456.1656。
實(shí)施例7N-[4-(1-芐基-2，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例5中所述的方法制備，不同之處在于用2-噻吩基甲基溴代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+H)＝486.1593。實(shí)施例85-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-芐基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基甲基]-呋喃-2-羧酸；與三氟乙酸的化合物 該化合物由類似于實(shí)施例5中所述的方法制備，不同之處在于用5-氯甲基-呋喃-2-羧酸甲酯代替3-溴甲基呋喃。該甲基酯在環(huán)化的過(guò)程中水解為羧酸，生成所述的黃嘌呤。MS，m/z(M+H)＝513.1654。
實(shí)施例9N-[3-(1-芐基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例5中所述的方法制備，不同之處在于用N-乙?；?3-氨基苯基乙酸代替N-乙酰基-4-氨基苯基乙酸。MS，m/z(M+H)＝470.1832。實(shí)施例10N-4-[1-(2-氟芐基)-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例5中所述的方法制備，不同之處在于用2-氟芐基溴(Aldrich)代替步驟1中的芐基溴。MS，m/z(M+)＝488.1748。
實(shí)施例11N-4-[1-(2-氟芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由下列2種方法之一制備。
方法1使用的方法如路線3所示。該化合物由類似于實(shí)施例5中所述的方法制備，不同之處在于使用正丁基溴(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝464.2086。
方法2使用的方法如路線5所示。
步驟11-丁基-6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 該化合物由如在Heterocycles 1990，31(9)，1641中所述的Ishikawa等的方法制備。
將4-氯-尿嘧啶(Lancaster)(23.36g，0.16mol)溶解在二甲亞砜(100mL)中，并且用碳酸鉀(11.2g，0.08mol)和1-碘丁烷(Aldrich)(52.8mL，0.48mol)處理。于23℃攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)物與水混合，并用乙酸乙酯(3×)萃取。然后用稀氯化鈉水溶液和鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，干燥(硫酸鈉)且濃縮至干，提供粗產(chǎn)物，為米色固體(27.34g，85％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δH0.95(t，3H)，1.40(m，2H)，1.58(m，2H)，4.02(t，2H)，5.80(s，1H)，8.93(br s，1H)。
步驟21-丁基-6-氯-3-(2-氟芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 將來(lái)自于步驟1的粗產(chǎn)物(3.0g，14.8mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，并且用碳酸鉀(4.08g，29.6mmol)和2-氟芐基溴(Aldrich)(1.8ml，14.8mmol)處理。于23℃攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，然后于48℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物與稀鹽水混合，并且用乙酸乙酯(3×)萃取。然后用稀氯化鈉水溶液和鹽水洗滌合并的乙酸乙酯萃取液，干燥(硫酸鈉)且濃縮至干，提供1-丁基-6-氯-3-(2-氟芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，為黃色油(4.07g，89％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δH0.96(t，3H)，1.25-1.48(m，2H)，1.58-1.76(m，2H)，4.03(t，2H)，5.20(s，2H)，5.97(s，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.17-7.30(m，2H)。
步驟3N-(4-{2-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯基)-乙酰胺的制備 將在N-甲基-吡咯烷-2-酮(2.5mL)中的N-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙酰胺(53mg，0.3mmol)、來(lái)自于步驟2的粗產(chǎn)物(77mg，0.25mmol)和三乙胺(90μL，0.5mmol)的混合物于75℃攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)物加入至離子交換柱(CUBCX12M6，United Chemical Technologies，Inc.，Bristol，Pennsylvania)上，并且用甲醇洗脫，以除去過(guò)量的胺。減壓下濃縮甲醇洗脫液，得到粗產(chǎn)物，將其直接用于下一步驟。[通過(guò)如在J.Med.Chem.1977，20(3)，405中所述的Komet等的方法，由N-(4-氰基甲基-苯基)-乙酰胺(Transworld)，制備N-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙酰胺。]步驟4N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺的制備
將來(lái)自于步驟3的粗產(chǎn)物溶解于乙醇(2mL)中，且用亞硝酸異戊酯(170μl，1.25mmol)處理。將濃鹽酸水溶液(2滴)加入至反應(yīng)混合物中，且于23℃攪拌反應(yīng)物40分鐘。減壓下除去乙醇，且用Et2O洗滌剩余物。然后，將固體剩余物溶解于正丁醇(2mL)中，且將混合物回流30分鐘。冷卻至室溫后，減壓下除去溶劑。然后，通過(guò)反相HPLC純化剩余物，提供所述的產(chǎn)物。LCMS，m/z(M+H)＝464.17。
實(shí)施例12N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例11中所述的方法(方法1)制備，不同之處在于用4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-乙酸[由在J.Amer.Chem.Soc.1991，113，291中所述的K.D.Janda等的方法制備]代替(4-乙酰氨基-苯基)-乙酸。三氟乙酸在用來(lái)進(jìn)行環(huán)化成為黃嘌呤的條件下水解。因此，根據(jù)在J.Org.Chem.1988，53，3108中所述的Bergeron等的一般方法，用N-(三氟乙酰氧基)琥珀酰亞胺重新引入三氟乙?；?。MS，m/z(M+)＝517.1737。
實(shí)施例13N-{5-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-2-基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例11中所述的方法(方法1)制備，不同之處在于用(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-乙酸的鹽酸鹽代替N-乙?；?4-氨基苯基乙酸，且用在N，N-二甲基甲酰胺中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽和二異丙基乙基胺進(jìn)行與5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的偶合。MS，m/z(M+)＝464.1971。實(shí)施例14N-{6-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例11中所述的方法(方法1)制備，不同之處在于用(5-乙酰氨基-吡啶-2-基)-乙酸的鹽酸鹽代替(6-乙酰氨基-吡啶-2-基)-乙酸的鹽酸鹽。MS，m/z(M+)＝464.1975。實(shí)施例15N-{4-[1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-3-(四氫-吡喃-2-基甲基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于用2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝506.2211。
實(shí)施例16N-{4-[1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于用2-溴甲基噻吩代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝503.1436。實(shí)施例17N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于用四氫糠基溴(Lancaster)代替3-溴甲基呋喃。MS，n/z(M+)＝492.2054。
實(shí)施例18N-{4-[1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；與三氟乙酸的化合物 步驟11-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯的制備 用三苯基甲基氯(7.2g，0.23mol)和三乙胺(6.41mL，0.23mol)處理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺(76mL)中的1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(3.0g，0.23mol)的溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物4天，然后用乙酸乙酯稀釋。然后用稀鹽酸水溶液洗滌混合物。此時(shí)，向有機(jī)層加入甲醇。生成沉淀物，并且通過(guò)過(guò)濾除去。用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)一步洗滌有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮。用二乙醚研磨得到的固體。通過(guò)過(guò)濾收集固體，再用二乙醚洗滌，得到1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯，為白色固體(2.45g，84％)，其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下使用LR-FABC23H19N3O2(M+)在m/z＝369。
步驟2(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇的制備 將在四氫呋喃中的1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(4.7g，0.12mol)的溶液滴加至冷卻至0℃的四氫呋喃(63mL)中的氫化鋁鋰(724mg，0.12mol)的懸浮液中。使反應(yīng)混合物逐漸地升溫至25℃。然后于25℃攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。此時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并且用乙酸乙酯(140mL)稀釋。然后，相繼用水(0.925mL)，15％氫氧化鈉水溶液(0.925mL)和水(2.8mL)處理反應(yīng)混合物。于0℃攪拌該混合物15分鐘。此時(shí)，加入硫酸鎂。過(guò)濾得到的混合物，以除去固體。用四氫呋喃和二氯甲烷洗滌固體。真空中濃縮濾出液，得到(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(2.2g，51％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.02(s，1H)，7.37(m，9H)，7.04(m，6H)，5.30(寬s，1H)，4.41(s，2H)。
步驟32-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-乙酰胺的制備 用二乙基偶氮二羧酸酯(0.82mL，0.47mmol)處理在冷卻至0℃的四氫呋喃(9.4mL)中的(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(320mg，0.47mmol)和三苯膦(136mg，0.47mmol)的混合物。使該溶液升溫至25℃5分鐘，然后再冷卻至0℃，在該溫度再攪拌10分鐘。此時(shí)，用2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]乙酰胺(200mg，0.47mmol)處理反應(yīng)混合物。然后，使反應(yīng)混合物慢慢地升溫至25℃。通過(guò)過(guò)濾除去得到的固體。用乙酸乙酯稀釋濾出液，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目)，得到2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-乙酰胺(55mg，15.6％)，為黃色泡沫LR-APCIC43H37FN8O4(M+H)+在m/z＝749。
步驟4N-{4-[1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-3-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺的制備 用10％氫氧化鈉水溶液(0.8mL)處理在甲醇(2.0mL)中的2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-乙酰胺(50mg，0.06mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃8小時(shí)。此時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用3N鹽酸水溶液酸化，過(guò)濾，并且用水洗滌，得到N-{4-[1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-3-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺(36mg，75％)，為米色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.45(寬s，1H)，9.87(s，1H)，7.94(s，1H)，7.47-6.89(m，23H)，5.21(s，2H)，5.07(s，2H)，3.95(s，2H)，2.48(s，3H)。
步驟5N-{4-[1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺的制備用三氟乙酸(1.0mL)處理在25℃的二氯甲烷(1.0mL)中的N-{4-[1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-3-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺(47mg，0.06mmol)的懸浮液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。此時(shí)，用三乙基硅烷(0.01mL，0.06mmol)處理反應(yīng)混合物，然后真空中濃縮。由HPLC(15-60％乙腈/水(在兩種溶劑中0.075％的三氟乙酸)40分鐘內(nèi))純化得到的剩余物。合并含有所需產(chǎn)物的部分，且真空中濃縮。用二氯甲烷(100mL)稀釋得到的剩余物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾，并在真空中濃縮。在真空中干燥得到的固體24小時(shí)，得到N-{4-[1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺(12mg，26％)，為白色固體LR-MSC24H21FN8O3(M+H)+在m/z＝489。
S，m/z(離子)＝503.1436。
實(shí)施例194-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丙酸 該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于用3-溴丙酸乙酯(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。在用來(lái)進(jìn)行環(huán)化生成黃嘌呤(步驟6)的條件下，將所述的乙基酯水解為羧酸。MS，m/z(M+H)＝480.1684。
實(shí)施例204-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酸
該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于用4-溴丁酸乙酯(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。在用來(lái)進(jìn)行環(huán)化生成黃嘌呤(步驟6)的條件下，將所述的乙基酯水解為羧酸。MS，m/z(M+)＝494.1823。
實(shí)施例213-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丙酸甲酯 該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于用3-溴丙酸乙酯(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。在步驟6(環(huán)化為黃嘌呤)之后，將粗產(chǎn)物在含有催化量的鹽酸水溶液的甲醇中回流，生成所述的甲基酯。MS，m/z(M+)＝493。
實(shí)施例224-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯
通過(guò)在室溫的二氯甲烷/四氫呋喃中的4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酸與亞硫酰氯反應(yīng)，然后與過(guò)量的甲醇反應(yīng)來(lái)制備。從甲醇中結(jié)晶，得到所述的產(chǎn)物，為無(wú)色固體。MS，m/z(M+H)＝508.1986。
實(shí)施例23N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(4-羥基-丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 由4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯與在四氫呋喃中的硼氫化鋰反應(yīng)來(lái)制備。通過(guò)硅膠色譜純物該產(chǎn)物，用9∶1氯仿/甲醇洗脫。MS，m/z(M+)＝479.1967。
實(shí)施例24N-4-[1-(2-氟芐基)-3-(4-羥基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例23中所述的方法制備，不同之處在于，用3-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丙酸甲酯代替4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯。通過(guò)從甲醇/二乙醚中結(jié)晶，來(lái)純化該產(chǎn)物。MS，m/z(M+)＝465.1813。
實(shí)施例254-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-N-芐基-丁酰胺 使用在Synthesis 1995，162中所述的Back等的方法，將4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酸轉(zhuǎn)變成為N-芐基酰胺。具體地，于室溫用在四氫呋喃中的4當(dāng)量亞硫酰氯處理所述的原料丁酸2小時(shí)，然后用4當(dāng)量的芐胺(Aldrich)處理由此生成的酰基氯。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，分離該產(chǎn)物，并且用9∶1氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+H)＝583.2480。
實(shí)施例264-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-N-丁基-丁酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例25所述的方法制備，不同之處在于，用丁胺(Aldrich)代替芐胺。MS，m/z(M+H)＝549.2628。
實(shí)施例274-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例25所述的方法制備，不同之處在于，用濃氫氧化銨水溶液代替芐胺。MS，m/z(M+H)＝493.1979。
實(shí)施例28N-{4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酰基}-肼羧酸乙酯
該化合物由類似于實(shí)施例25所述的方法制備，不同之處在于，在加入在四氫呋喃中的肼羧酸乙酯之前，除去過(guò)量的亞硫酰氯。MS，m/z(M+H)＝580.2293。
實(shí)施例29N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(3-肼基羰基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 根據(jù)如在J.Heterocyclic Chem.1994，31，1439中所述的Kramer等的一般方法，在甲醇/四氫呋喃中，由4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯與肼(10當(dāng)量)反應(yīng)來(lái)制備。MS，m/z(M+H)＝508.2111。
實(shí)施例30N-(4-{1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-3-[3-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丙基]-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺 根據(jù)如在J.Heterocyclic Chem.1994，31，1439中所述的Kramer等的一般方法，由N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(3-肼基羰基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺與光氣反應(yīng)來(lái)制備。MS，m/z(M+H)＝533.1821。
實(shí)施例31N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(2-肼基羰基-乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例29中所述的方法制備，不同之處在于，用3-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丙酸甲酯代替4-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯。MS，m/z(M+H)＝494.1975。
實(shí)施例32N-(4-{1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-3-[2-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例31中所述的方法制備，不同之處在于，用N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(2-肼基羰基-乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺代替N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(3-肼基羰基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。MS，m/z(M+H)＝519.1668。
實(shí)施例33N-[4-(1-芐基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例5中所述的方法制備，不同之處在于，用商購(gòu)的甲基碘代替3-溴甲基呋喃。該產(chǎn)物由用95∶5氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+H)＝404。
實(shí)施例34N-4-[1-(2-氟芐基)-3-丙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用商購(gòu)的丙基溴(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝449.1868。
實(shí)施例35N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-己基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用1-碘己烷(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝491.2332。
實(shí)施例36N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-異丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用異丁基溴(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝463.2029。
實(shí)施例37N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(3-甲基丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用1-碘-3-甲基丁烷(Lancaster)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝477.2179。
實(shí)施例38N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(3，3-甲基丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用1-溴-3，3-二甲基丁烷(Wiley)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝491.2335。
實(shí)施例39N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(2-羥甲基-丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用(2-溴甲基-丁氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝493.2133。
實(shí)施例40N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用1-溴-3-甲基-2-丁烯(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝475.2021。
實(shí)施例41N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-苯基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例1中所述的方法制備，不同之處在于，用商購(gòu)的苯脲代替正丁基脲，且用2-氟芐基溴(Aldrich)代替烯丙基溴。MS，m/z(M+)＝484。
實(shí)施例42N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用環(huán)丙基甲基溴(Lancaster)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝461.1863。
實(shí)施例43N-{4-[3-環(huán)戊基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例42中所述的方法制備，不同之處在于，用[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-乙酸代替(4-乙酰氨基-苯基)-乙酸。三氟乙酰基在用來(lái)進(jìn)行環(huán)化成為黃嘌呤的條件下水解。因此，根據(jù)如在J.Org.Chem.1988，53，3108中所述的Bergeron等的一般方法，用N-(三氟乙酰氧基)琥珀酰亞胺重新引入三氟乙?；S，m/z(M+)＝516.1656。-乙酸。]實(shí)施例44N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用環(huán)丁基甲基溴(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝475.2028。
實(shí)施例45N-{4-[3-環(huán)戊基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用環(huán)戊基甲基碘代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝489.2170。實(shí)施例46N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-IH-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用2-甲基環(huán)丙基甲基溴代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝475.2025。實(shí)施例472-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基甲基]-環(huán)丙烷羧酸 該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用2-羧甲基環(huán)丙基甲基溴代替3-溴甲基呋喃。在用來(lái)環(huán)化成為黃嘌呤(步驟6)的條件下，該甲基酯水解為羧酸。MS，m/z(M+)＝506.1826。己烷-2，4-二酮(Aldrich)，通過(guò)用甲醇開(kāi)環(huán)酸酐，接著用硼烷-四氫呋喃還原所述的羧酸，制備2-羧甲基環(huán)丙基甲基溴。然后，使用在J.Med.Chem.1992，35，1853中所述的B.Hulin等方法，將所述的醇轉(zhuǎn)化為溴化物。]
實(shí)施例482-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基甲基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯 由2-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基甲基]-環(huán)丙烷羧酸與亞硫酰氯反應(yīng)，生成?；龋缓髮⑵渑c甲醇反應(yīng)，制備該化合物。MS，m/z(M+)＝519.1916。
實(shí)施例49N-{4-[1-(2-氟芐基)-3-(2-羥甲基-環(huán)丙基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物通過(guò)用在四氫呋喃中的硼氫化鋰還原2-[8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-嘌呤-3-基甲基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯制備。MS，m/z(M+)＝491.1966。
實(shí)施例50N-{4-[3-(2，2-雙-羥甲基-環(huán)丙基甲基)-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例10中所述的方法制備，不同之處在于，用2，2-雙-羥甲基-環(huán)丙基甲基溴的二苯甲酸酯代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝543.1973。實(shí)施例51N-{4-[1-烯丙基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例5中所述的方法制備，不同之處在于，用烯丙基溴(Aldrich)代替芐基溴，且用甲氧基乙基溴(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+H)＝398.1834。
實(shí)施例52
N-[4-(1-丁-2-烯基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例11(方法2)中所述的方法制備，不同之處在于，用1-溴-丁-2-烯(Aldrich)代替2-氟芐基溴。LCMS，m/z(M+H)＝410.23。
實(shí)施例53N-{4-[1-(3-溴-烯丙基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例11(方法2)中所述的方法制備，不同之處在于，用1，3-二溴-1-丙烯(Aldrich)代替2-氟芐基溴。LCMS，m/z(M+H)＝474.09。
實(shí)施例54N-{4-[3-丁基-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例11(方法2)中所述的方法制備，不同之處在于，用1-溴-3-甲基-2-丁烯(Aldrich)代替2-氟芐基溴。LCMS，m/z(M+H)＝424.17。
實(shí)施例55N-[4-(3-丁基-2，6-二氧代-1-丙-2-炔基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例11(方法2)中所述的方法制備，不同之處在于，用炔丙基溴(Aldrich)代替2-氟芐基溴。LCMS，m/z(M+H)＝394.20。
實(shí)施例56N-{4-[3-丁基-1-(3-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例1中所述的方法制備，不同之處在于，用3-氟芐基溴代替烯丙基溴。MS，m/z(M+)＝463.2018。
實(shí)施例57N-{4-[3-丁基-1-(2，6-二氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例11(方法2)中所述的方法制備，不同之處在于，用2，6-二氟芐基溴(Aldrich)代替2-氟芐基溴。LCMS，m/z(M+H)＝482.14。
實(shí)施例58N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-6-硝基-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例11(方法2)中所述的方法制備，不同之處在于，用2-氟-6-硝基芐基溴(Lancaster)代替2-氟芐基溴。LCMS，m/z(M+H)＝509.15。
實(shí)施例59N-(4-{3-丁基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-芐基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例11(方法2)中所述的方法制備，不同之處在于，用5-(4-氯甲基-苯基)-1-甲基-1H-四唑代替2-氟芐基溴。LCMS，m/z(M+H)＝528.13。
實(shí)施例60N-{4-[1-(5-氨基-2-氟芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；與三氟乙酸的化合物
該化合物由路線7中所示的路線制備。
步驟16-氨基-1-丁基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 用亞硝酸鈉(1.47g，21.32mmol)按份處理在25℃的1N鹽酸水溶液(33mL)的6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(3.0g，16.4mmol)的懸浮液。通過(guò)加入氫氧化銨(22mL)，將pH調(diào)節(jié)至pH＝5。于25℃攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。此時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集得到的固體，用pH＝5的緩沖水溶液洗滌，然后真空干燥，得到6-氨基-1-丁基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，為紫色固體。LR-MSC8H12N4O3(M+H)+在m/z＝213。
步驟25，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 用硫酸氫鈉(1.23g，7.08mmol)處理在85℃的水(8.3mL)中的6-氨基-1-丁基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮(500mg，2.36mmol)的懸浮液。于85℃攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。此時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。通過(guò)過(guò)濾收集得到綠色固體，用水洗滌，且空氣干燥30分鐘，得到5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(304mg，65％)，為淡綠色固體。LR-MSC8H14N4O2(M+H)+在m/z＝199。
步驟32-(4-乙酰氨基-苯基)-N(6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-乙酰胺的制備 用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(316mg，1.80mmol)處理在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的(4-乙酰氨基-苯基)-乙酸(348mg，1.65mmol)溶液。于25℃攪拌得到的混合物20分鐘。此時(shí)，用5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(300mg，1.5mmol)、然后用4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol)處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。用水(5.0mL)稀釋剩余物，用1N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH＝5。通過(guò)過(guò)濾收集得到的固體，用水洗滌，且真空干燥，得到2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-乙酰胺(330mg，59％)，為淡茶色固體。LR-MSC18H23N5O4(M+H)+在m/z＝374步驟4N-[4-(3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺的制備 用10％氫氧化鈉水溶液(3.54mL)處理在甲醇(7.0mL)中的2-(4-乙酰氨基-苯基)-N(6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-乙酰胺(330mg，0.88mmol)的溶液。于25℃攪拌得到的溶液5分鐘，然后加熱至50℃3小時(shí)。此時(shí)，加入另一份的10％氫氧化鈉水溶液(3.54mL)。再將反應(yīng)混合物加熱至50℃4小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物冷卻至0℃，然后用1N鹽酸水溶液處理。通過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀物，用水洗滌，且真空干燥，得到N-[4-(3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺(196mg，62％)，為橙黃色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.32(寬s，1H)，10.96(寬s，1H)，9.94(寬s，1H)，7.48(d，J＝8.42Hz，2H)，7.17(d，J＝8.42Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.86(m，2H)，1.99(s，3H)，1.59(m，2H)，1.27(m，2H)，0.87(t，J＝7.32Hz，3H)。
步驟52，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基酯的制備 用碳酸鈉(117mg，0.55mmol)和2，2-二甲基-丙酸氯甲酯(0.10mL，0.55mmol)處理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的N-[4-(3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺(196mg，0.55mmol)的混合物。使得到的混合物升溫至50℃8小時(shí)。此時(shí)，將反應(yīng)混合物傾倒入含有1N鹽酸水溶液(1.65mL)的水(2.5mL)中。用乙酸乙酯萃取該溶液。用水(1×100mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，3∶2乙酸乙酯/石油醚)，得到2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(107mg，41.4％)，為黃色泡沫FAB-HRMS m/e，C24H31N5O5(M+H)+的計(jì)算值為470.2403，實(shí)測(cè)值為470.2408。
步驟62，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-5-硝基-芐基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯的制備
用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.03mL，0.24mmol)和2-溴甲基-1-氟-4-硝基-苯(56.6mg，0.24mmol)處理在乙腈(2.0mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(104mg，0.22mmol)溶液。將得到的溶液加熱至50℃6小時(shí)。此時(shí)，加入另一份1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.03mL，0.24mmol)。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此外，將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(200mL)中，并且用1N鹽酸水溶液(1×50mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×50mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1∶1乙酸乙酯/石油醚)，得到2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-5-硝基-芐基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(45.3mg，33％)，為茶色固體。FAB-HRMS m/eC31H35N6O7F(M+H)+的計(jì)算值為623.2630，實(shí)測(cè)值為623.2631。
步驟82，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(5-氨基-2-氟-芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯的制備 用10％碳載鈀(45mg)處理在甲醇(30mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-5-硝基-芐基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(45mg，0.07mmol)的混合物。在Parr裝置中，將反應(yīng)混合物用48psi壓力的氫氣處理2小時(shí)。此時(shí)，通過(guò)C鹽墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，且用甲醇洗滌。真空濃縮濾出液，得到2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(5-氨基-2-氟-芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(39.8mg，92.9％)，為米色固體。LR-MSC31H37FN6O5(M-H)+在m/z＝591。
步驟9N-{4-[1-(5-氨基-2-氟芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；與三氟乙酸的化合物的制備用1N氫氧化鈉水溶液(0.33mL)處理在25℃的甲醇中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-1-(5-氨基-2-氟-芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(39.7mg，0.06mmol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)HPLC(20-70％乙腈/水(兩種溶劑中都含有0.075％三氟乙酸)20分鐘)純化得到的剩余物。合并含所需要的產(chǎn)物的部分且真空濃縮。用乙腈和水稀釋得到的剩余物，冷凍干燥，得到N-{4-[1-(5-氨基-2-氟-芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺三氟-乙酸(25mg，78％)，為白色固體。EI-HRMSm/e，C25H27N6O3F(M+)的計(jì)算值為478.2129，實(shí)測(cè)值為478.2139。
實(shí)施例61N-{4-[1-(5-甲氧基-2-氟芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；與三氟乙酸的化合物 步驟12，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-5-甲氧基-芐基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯的制備
用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.06mL，0.45mmol)處理在乙腈(2.0mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(100mg，0.21mmol)和2-溴甲基-1.氟-4-甲氧基-苯(56mg，0.25mmol)的溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，且用1N的鹽酸水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1∶1乙酸乙酯/石油醚)，得到2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-5-甲氧基-芐基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(26mg，20％)，為黃色固體。在沒(méi)有進(jìn)一步純化或表征的條件下使用該物質(zhì)。
步驟2N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-5-甲氧基-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺三氟-乙酸的制備用1N的氫氧化鈉水溶液(0.12mL，0.12mmol)處理在甲醇(1.0mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-5-甲氧基-芐基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(25mg，0.04mmol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。用乙腈和水稀釋剩余物，然后用三氟乙酸酸化。通過(guò)HPLC(20-70％乙腈/水(兩種溶劑中都含有0.075％三氟乙酸)20分鐘)純化得到的剩余物。合并含所需要的產(chǎn)物的部分且真空濃縮。用乙腈和水稀釋得到的剩余物，冷凍干燥，得到N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-5-甲氧基-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺三氟-乙酸(9.0mg，36％)，為淡紫色固體。EI-HRMSm/e，C26H28N5O4F(M+)的計(jì)算值為493.2125，實(shí)測(cè)值為493.2121。
實(shí)施例62N-{4-[3-丁基-1-(2-羥基-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 步驟12，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基-芐基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯 用碳酸鈉(68mg，0.64mmol)、在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的(2-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(70.6mg，0.23mmol)和碘化四丁銨(24mg，0.06mmol)處理在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(100mg，0.21mmol)的溶液。于50℃加熱反應(yīng)混合物4小時(shí)。此時(shí)，將反應(yīng)混合物傾倒入水(125mL)和1N鹽酸水溶液(1.28mL)的溶液中。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用水(1×100mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮。經(jīng)過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1∶4乙酸乙酯/石油醚)，得到2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-芐基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(91.9mg，63％)，為米色泡沫。FAB-HRMS m/e，C37H51N5O6Si(M+H)+的計(jì)算值為690.3687，實(shí)測(cè)值為690.3685。
步驟2N-(4-{3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-芐基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺鈉鹽的制備
用1N氫氧化鈉水溶液(0.39mL，0.39mmol)處理在25℃甲醇(5.0mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-芐基)-3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-芐基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲酯(91mg，0.13mmol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到N-(4-{3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-芐基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺鈉鹽(75mg，95％)。在沒(méi)有進(jìn)一步純化或表征的條件下使用該物質(zhì)。
步驟3N-{4-[3-丁基-1-(2-羥基-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺的制備用氟化四丁銨處理在冷卻至0℃的四氫呋喃中的N-(4-{3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-芐基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺鈉鹽(75mg，0.12mmol)的懸浮液。于0℃攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。此時(shí)，用飽和氯化銨水溶液(1.0mL)處理反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋。用水和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。用乙腈稀釋得到的剩余物。收集不溶物，用乙腈洗滌，且真空干燥24小時(shí)，得到N-{4-[3-丁基-1-(2-羥基-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺(11.4mg，19％)，為白色固體。EI-HRMS m/e，C25H27N5O4(M+)的計(jì)算值為461.2063，實(shí)測(cè)值為461.2073。
實(shí)施例63[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
該化合物由類似于實(shí)施例2中所述的方法制備，不同之處在于用(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸代替N-乙酰基-4-氨基苯基乙酸。MS，m/z(M+H)＝504.2599。實(shí)施例641-芐基-3-丁基-8-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 該化合物由路線8所示制備。
步驟18-(4-氨基-芐基)-1-芐基-3-丁基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備
將[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(303mg)懸浮在對(duì)-二噁烷(3mL)中，并且加入在對(duì)-二噁烷(Aldrich，5mL)中的4M HCl。17小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地中和混合物。向混合物中加入鹽水，然后用二氯甲烷充分地萃取混合物。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)萃取物，且真空濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，為橙色固體(241mg)。
步驟21-芐基-3-丁基-8-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備向在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的8-(4-氨基-芐基)-1-芐基-3-丁基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(60mg)溶液中，加入6，6-二甲基-5，7-二氧雜-螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(Lancaster)(34mg)，并且在氬氣氣氛下，將混合物加熱至100℃16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒入飽和氯化銨水溶液中，用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鈉)且真空濃縮。通過(guò)使用用95∶5氯仿/甲醇洗脫的2mm二氧化硅板的chromatotron的純化，得到所需要的產(chǎn)物，為淡黃色固體(36mg)。MS，m/z(M+)＝471.2272。
實(shí)施例651-芐基-3-丁基-8-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
向在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的8-(4-氨基-芐基)-1-芐基-3-丁基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(60mg)(根據(jù)實(shí)施例64所述制備)的溶液中，加入琥珀酸酐(Aldrich)(20mg)，然后在氬氣氣氛下，于室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，向剩余物中加入乙酰氯(Aldrich)(2mL)。再于室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中小心地加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)。將混合物傾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鈉)且真空濃縮，通過(guò)從甲醇/水中結(jié)晶而純化，得到所需要的產(chǎn)物，為淡黃色固體(36％)。Mp＝208-212℃。MS，m/z(M+)＝485.2064。
實(shí)施例661H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，與三氟-乙酸的化合物 步驟11-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯的制備
用三苯基甲基氯(7.2g，0.025mol)和三乙胺(6.41mL，0.046mol)處理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺中的1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(3.0g，0.023mol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物4天。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯稀釋剩余物、然后用稀1N鹽酸水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌剩余物。通過(guò)硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。用乙醚稀釋得到的固體，通過(guò)過(guò)濾收集，用乙醚洗滌，真空干燥，得到1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(2.45g，84％)，為白色固體。LR-FABC23H19N3O2(M+H)+在 m/z＝370。
步驟21-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸的制備 用1N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)處理在25℃的甲醇中的1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(500mg，1.35mmol)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。此時(shí)，將反應(yīng)混合物傾倒入水(100mL)中，并且用1N的鹽酸水溶液酸化。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取反應(yīng)混合物。用飽和氯化鈉水溶液(1×150mL)洗滌有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮，得到1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(326mg，67％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.37(s，1H)，7.39(m，9H)，7.05(m，6H)，3.82(s，3H)。
步驟31-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-酰胺的制備
用1-羥基苯并三唑水合物(19.3mg，0.14mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(54mg，0.14mmol)處理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(51mg，0.65mmol)的溶液。將得到的混合物冷卻至0℃，然后用N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺的鹽酸鹽(62mg，0.13mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.65mmol)處理。于0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后于25℃攪拌4.5小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×15mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×20mL)洗滌。通過(guò)硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，93∶7二氯甲烷/甲醇)，得到1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸-4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-酰胺(67.9mg，68％)，為淡黃色固體FAB-HRMS m/e，C45H41N8O4F(M+Na)+的計(jì)算值為799.3133，實(shí)測(cè)值為799.3113。
步驟41-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制備
用10％氫氧化鈉水溶液(1.08mL)處理在加熱至50℃的甲醇(3.0mL)中的1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-酰胺(70mg，0.09mmol)的溶液。在50℃加熱反應(yīng)混合物4小時(shí)。此時(shí)，用3N鹽酸水溶液(0.9mL)處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌該溶液30分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集得到的固體，用水洗滌，且真空干燥，得到1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(41.3mg，60.5％)，為淡黃色固體EI-HRMS m/e，C45H39N8O3F(M+Na)+的計(jì)算值為781.3027，實(shí)測(cè)值為781.3039。
步驟51H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；與三氟乙酸的化合物的制備用三氟乙酸處理在25℃的二氯甲烷(1.0mL)中的1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(15mg，0.02mmol)溶液。于25℃攪拌得到的溶液45分鐘。此時(shí)，用三乙基硅烷(0.003mL，0.02mmol)處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌該溶液5分鐘，然后真空濃縮。得到的剩余物通過(guò)HPLC(20-90％乙腈/水(在兩種溶劑中，0.075％三氟乙酸)30分鐘)純化。冷凍干燥含有所需要產(chǎn)物的部分，得到1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；與三氟.乙酸的化合物(4.5mg，40％)，為白色，松軟的固體EI-HRMSm/e，C26H25N8O3F(M+)的計(jì)算值為516.2033，實(shí)測(cè)值為516.2027。
實(shí)施例671H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；與三氟乙酸的化合物
步驟11-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯的制備 用三乙胺(2.2mL，15.86mmol)和三苯基甲基氯(2.43g，8.72mmol)處理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺中的1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1.0g，7.93mmol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物8小時(shí)，然后真空濃縮。用乙酸乙酯稀釋剩余物，然后用水、1N鹽酸水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，50∶50乙酸乙酯/石油醚)，得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(2.88g，98.6％)，為白色泡沫1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.56(s，1H)，7.47(m，10H)，7.09(m，6H)，3.69(s，3H)。
步驟21-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸的制備 用1N氫氧化鈉水溶液(13.8mL，13.8mmol)處理在25℃的甲醇(50mL)中的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1.75g，4.60mmol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后加熱至50℃1.5小時(shí)。此時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，且用水(150mL)稀釋。用1N的鹽酸水溶液處理，使水層為pH＝1，然后用乙酸乙酯(250mL)稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀產(chǎn)品用乙酸乙酯(1×150mL)萃取濾出液。然后，用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌合并的有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮。合并兩批產(chǎn)物，得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(1.55g，95.1％)，為白色固體。LR-MSC23H18N2O2(M+H)+在m/z＝355。
步驟31-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-酰胺的制備 用1-羥基苯并三唑水合物(25.4mg，0.19mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(71mg，0.19mmol)處理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(67mg，0.19mmol)的溶液。將該溶液冷卻至0℃，然后用N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽(81.5mg，0.17mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.15mL，0.85mmol)處理。于0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后于25℃攪拌4小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×25mL)洗滌。然后，通過(guò)過(guò)濾除去一些殘余的固體。用飽和氯化鈉水溶液洗滌濾出液。通過(guò)硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮，得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-酰胺(147mg，定量)，為淡黃色泡沫。LR-MSC23H18N2O2(M-H)+在m/z＝353。
步驟41-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制備
用10％氫氧化鈉水溶液(1.06mL，0.26mmol)處理在25℃的甲醇(2.0mL)中的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-酰胺(68.5mg，0.09mmol)溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至50℃1小時(shí)。此時(shí)，加入另外的甲醇(1.0mL)。使反應(yīng)物在50℃繼續(xù)反應(yīng)2.5小時(shí)。此時(shí)，用3N鹽酸水溶液(0.88mL)處理反應(yīng)混合物，且攪拌10分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集得到的固體，用水洗滌，且真空干燥，得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(46.6mg，69.6％)EI-HRMS m/e，C46H40N7O3F(M+)的計(jì)算值為757.3177，實(shí)測(cè)值為757.3160。
步驟51H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；與三氟乙酸的化合物的制備用三氟乙酸(1.0mL)處理在25℃的二氯甲烷(1.0mL)中的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(46mg，0.06mmol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)物30分鐘。此時(shí)，用三乙基硅烷(20μL，0.12mmol)處理反應(yīng)混合物，然后真空濃縮。得到的剩余物通過(guò)HPLC(20-95％乙腈/水(在兩種溶劑中，0.075％三氟乙酸)20分鐘)純化。冷凍干燥含有所需要產(chǎn)物的部分，得到1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；與三氟乙酸的化合物(27.8mg，74％)，為白色固體EI-HRMS m/e，C27H26N7O3F(M+)的計(jì)算值為515.2081，實(shí)測(cè)值為515.2083。
實(shí)施例68N-{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺 向在吡啶(1mL)中的8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(如實(shí)施例72中所述制備)溶液中，加入3，4-二甲氧基-苯甲酰氯(Aldrich)(13mg，0.06mmol)。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，然后在減壓下濃縮。通過(guò)反相HPLC純化剩余物，得到所述的產(chǎn)物。LCMS，m/z(M+H)＝586.33。
實(shí)施例693-氯-4-(丙烷-2-磺?；?-噻吩-2-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例68中所述的方法制備，不同之處在于用3-氯-4-(丙烷-2-磺?；?-噻吩-2-碳酰氯(Maybridge International)代替3，4-二甲氧基-苯甲酰氯。LCMS，m/z(M+H)＝671.99。
實(shí)施例701-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 步驟11-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制備 用在四氫呋喃(10mL)中的1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，10.7mmol)溶液處理在冷卻至0℃的四氫呋喃(35mL)中的氫化鈉(3.24g，12.84mmol)的混合物。將反應(yīng)混合物升溫至25℃且于25℃攪拌1小時(shí)。此時(shí)，用甲基碘(1.0mL，16.05mmol)處理反應(yīng)混合物，然后于25℃攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，且用飽和氯化銨水溶液處理。用乙酸乙酯(150mL)稀釋得到的混合物。用水(1×50mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×50mL)洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮，得到1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.48g，89.7％)，為黃色油1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.27(s，1H)，7.80(s，1H)，4.18(q，J＝7.32Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.24(t，J＝6.96Hz，3H)。
步驟21-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備
用1N氫氧化鈉水溶液(9.3mL，9.3mmol)處理在冷卻至0℃的乙醇中的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(480mg，3.1mmol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物，然后用1N鹽酸水溶液酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取產(chǎn)物。用飽和氯化鈉水溶液(1×25mL)洗滌有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮，得到1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(293mg，74.6％)，為白色固體EI-HRMS m/e，C5H6N2O2(M+)的計(jì)算值為126.0429，實(shí)測(cè)值為126.0429。
步驟31-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制備用1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(15mg，0.12mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(49.7mg，0.13mmol)和N，N-二異丙基乙胺(62μL，0.36mmol)的溶液處理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺中的8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.12mmol)溶液。于25℃攪拌得到的溶液18小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物溶解于氯仿中，然后用1N的鹽酸水溶液(1×10mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌。通過(guò)硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，5∶95甲醇/二氯甲烷)，得到1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(13.5mg，21.5％)，為茶色固體EI-HRMS m/e，C28H26N7O3(M+)的計(jì)算值為527.2081，實(shí)測(cè)值為527.2083。
實(shí)施例71N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-二甲基氨基-乙酰胺；與三氟乙酸的化合物
用二甲基氨基-乙酸(11mg，0.11mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(25mg，0.12mmol)和N，N-二異丙基乙胺(56μL，0.32mmol)處理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(45mg，0.11mmol)溶液。于25℃攪拌得到的溶液48小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物溶解于氯仿中，然后用飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。得到的剩余物通過(guò)HPLC(15-60％乙腈/水/0.075％三氟乙酸)30分鐘)純化。合并含有所需要產(chǎn)物的部分，且真空濃縮。用二氯甲烷(100mL)稀釋得到的剩余物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。真空干燥得到的固體24小時(shí)，得到N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-二甲基氨基-乙酰胺(24mg，44.3％)，為米色固體。LR-MSC27H29FN6O3(M+H)+在m/z＝505。
實(shí)施例72{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-脲
該化合物根據(jù)路線5、6和11所示的路線制備。
步驟11-丁基-3-(2-氟芐基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 該化合物由1-丁基-6-氯-3-(2-氟芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，根據(jù)類似于實(shí)施例11(方法2)中所述的方法制備，不同之處在于，用2-(4-硝基-苯基)-乙胺鹽酸鹽代替N-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙酰胺。
于75℃，將在N-甲基-吡咯烷-2-酮(200mL)中的2-(4-硝基-苯基)-乙胺鹽酸鹽(Fluka)(7.85g，38.7mmol)、1-丁基-6-氯-3-(2-氟芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8.0g，25.8mmol)和三乙胺(10.7mL，77mmol)混合物攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物與水混合，且用乙酸乙酯(3×)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的乙酸乙酯層，且濃縮。通過(guò)柱色譜，得到1-丁基-3-(2-氟芐基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(4.7g，41％)，為固體。1NMR(CDCl3，200MHz)δH0.84(t，3H)，1.11-1.50(m，4H)，3.10(t，2H)，3.48(m，2H)，3.70(t，2H)，4.36(t，1H)，4.94(t，1H)，5.20(s，2H)，6.95-7.10(m，2H)，7.17-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，8.20(d，2H)。
步驟23-丁基-1-(2-氟芐基)-8-(4-硝基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備
將1-丁基-3-(2-氟芐基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.3g，5.2mmol)溶解于乙醇(20mL)中，且用亞硝酸異戊酯(Aldrich)(3.6ml，26mmol)處理。向反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸水溶液(1mL)。于23℃攪拌反應(yīng)混合物40分鐘。減壓下除去乙醇，且用二乙醚洗滌剩余物。然后，將固體剩余物溶解于正丁醇(15mL)中，且回流混合物30分鐘，冷卻至室溫后，通過(guò)過(guò)濾收集，分離出1-丁基-3-(2-氟芐基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮，為淡黃色晶體(1.91g，81％)。LCMS，m/z(M+H)＝452.24。
步驟38-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 將1-丁基-3-(2-氟芐基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.0g，4.46mmol)溶解于甲醇(100mL)中，并且用鋅粉(＜10μm，Aldrich；2.91g)處理，然后加入在水(50mL)中的氯化銨(5.96g，112mmol)溶液。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。然后通過(guò)C鹽墊過(guò)濾反應(yīng)混合物。濃縮濾出液，以除去甲醇，并且用乙酸乙酯(3×)萃取剩余的水溶液。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鈉)且真空濃縮，得到8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，為淡黃色固體(1.64g，87％)。LCMS，m/z(M+H)＝422.18。
步驟4{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-脲的制備將8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(25mg，0.06mmol)溶解于95∶5二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并且用異氰酸三甲基甲硅烷基酯(Aldrich)(47μL，0.3mmol)處理。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。然后在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且通過(guò)反相HPLC純化剩余物，提供所需要的產(chǎn)物。LCMS，m/z(M+H)＝464.98。
實(shí)施例731-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲 該化合物由類似于實(shí)施例72中所述的方法制備，不同之處在于用環(huán)丙基甲基溴(Lancaster)代替1-碘丁烷和2，6-二氯-4-異氰酸根合-吡啶(Maybridge International)，且在用二異丙基乙胺(1.3當(dāng)量)代替異氰酸三甲基甲硅烷基酯的存在下。LCMS，m/z(M+H)＝608.08。
實(shí)施例741-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-脲
該化合物由類似于實(shí)施例72中所述的方法制備，不同之處在于用4-異氰酸根合-3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑(Chembridge)代替2，6-二氯-4-異氰酸根合-吡啶。LCMS，m/z(M+H)＝633.22。
實(shí)施例758-[4-(4-叔丁氧基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-芐基]-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 該化合物由路線12所示的方法制備。
將8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.24mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，且用2S-3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸(Bachem)(96mg，0.25mmol)、苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷子基(pyrrolidino)鏻六氟磷酸鹽(Advanced Chemtech)(248mg，0.48mmol)和二異丙基乙胺(131μL，0.75mmol)處理。于23℃攪拌反應(yīng)物3小時(shí)，然后與水混合，且用乙酸乙酯(3×)萃取。然后，干燥(硫酸鈉)合并的乙酸乙酯層，且真空濃縮至干燥。將得到的剩余物溶解于在二氯甲烷(5mL)中的20％哌嗪中，且于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物與水混合，且用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)且濃縮有機(jī)溶液。通過(guò)硅膠色譜，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到純的α-氨基酰胺中間產(chǎn)物，將其加入至在二氯甲烷(2mL)中的二-咪唑-1-基-甲酮(Aldrich)(40mg，0.24mmol)和二異丙基乙胺(76μl，0.44mmol)的溶液中。于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物3小時(shí)，然后在氮?dú)獾恼魵庵袧饪s。通過(guò)反相HPLC純化干燥的混合物，得到產(chǎn)物。LCMS，m/z(M+H)＝589.20。實(shí)施例763-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-8-[4-(4-(S)-羥甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-芐基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 用三氟乙酸(2mL)處理8-[4-(4-叔丁氧基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-芐基]-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，且通過(guò)反相HPLC純化剩余物。LCMS，m/z(M+H)＝533.12。
實(shí)施例77N-{3-乙酰氨基-4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例11中所述的方法制備，不同之處在于用(2，4-雙-乙酰氨基-苯基)-乙酸代替4-乙酰氨基-苯基乙酸。MS，m/z(M+H)＝521.2307。實(shí)施例78N-{5-氨基-2-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺 由N-{3-乙酰氨基-4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺與20％氫氧化鉀水溶液通過(guò)回流來(lái)制備。該產(chǎn)物用92∶8氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+)＝478.2132。
實(shí)施例796-乙酰氨基-吡啶-2-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺 該化合物根據(jù)路線13中所示的路線制備。
步驟13-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 向在四氫呋喃(四氫呋喃)(500mL)中的10％碳載鈀(0.50g)的懸浮液中，加入3-環(huán)丙基甲基-8-[4-氨基芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(根據(jù)實(shí)施例63中所述制備)(2.10g，5.00mmol)和37％甲醛水溶液(237μL，8.5mmol)。在1大氣壓和室溫的氫氣氣氛下，將該混合物振蕩63小時(shí)。通過(guò)C鹽過(guò)濾除去催化劑，用四氫呋喃和甲醇洗滌過(guò)濾器墊。真空濃縮合并的濾出液，且通過(guò)用1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜純化剩余物。濃縮適宜的部分，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體(1.40g，65％)。MS，m/z(M+H)＝434。
步驟26-乙酰氨基-吡啶-2-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制備將N-乙?；?6-氨基-吡啶-2-羧酸(12.4mg，0.069mmol)放置入燒瓶中，且加入無(wú)水二氯甲烷(1mL)。在冰-水浴中攪拌得到的懸浮液，且加入PPh3(18.5mg，0.071mmol)，接著加入N-氯琥珀酰亞胺(8.9mg，0.067mmol)。在冷卻浴中攪拌該混合物半小時(shí)，然后移走冷卻浴。于室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(57.7mg，0.131mmol)。然后，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物48小時(shí)。過(guò)濾出固體，用二氯甲烷洗滌，用二氯甲烷(20mL)稀釋濾出液，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，干燥且濃縮，得到55.6mg黃色泡沫。通過(guò)用96∶4氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化產(chǎn)物，得到回收的原料和所示的產(chǎn)物(6.6mg)。MS，m/z(M+)＝618.2237。實(shí)施例80[4-({4-[3-環(huán)丙基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-氨基甲酰基)-芐基]-氨基甲酸芐酯 該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用N-芐氧基羰基(carbobenzyloxycarbonyl)-4-氨基甲基苯甲酸代替N-乙?；?6-氨基-2-吡啶羧酸，加入0.62當(dāng)量3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮和0.68當(dāng)量的4-二甲氨基吡啶作為最終試劑。使用95∶5氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化產(chǎn)物，接著從乙腈中結(jié)晶。MS，觀察m/z(M+H)＝701.3且m/z(M-H)＝699.4。實(shí)施例814-氨甲基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺；與三氟乙酸的化合物 該化合物通過(guò)在53psi氫氣氣氛中，使用在無(wú)水乙醇中的10％碳載鈀，由[4-({4-[3-環(huán)丙基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-氨基甲?；?-芐基]-氨基甲酸芐酯氫解制備。通過(guò)反相HPLC分離出兩種產(chǎn)物。洗脫的第一種產(chǎn)物是4-氨甲基-N-{4-[3環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基}-N-甲基苯甲酰胺，其作為三氟乙酸鹽而被離析出來(lái)。MS，m/z(M+H)＝567.3。
實(shí)施例824-氨甲基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基-4-乙基氨基甲基-N-甲基苯甲酰胺；與三氟乙酸的化合物
該化合物根據(jù)實(shí)施例81中所述的方法制備。通過(guò)反相HPLC分離出兩種產(chǎn)物。洗脫的第二種產(chǎn)物是4-氨甲基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基-4-乙基氨甲基-N-甲基苯甲酰胺，其作為三氟乙酸鹽而被離析出來(lái)。MS，m/z(M+H)＝595.3。
實(shí)施例83[({4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基}-甲基-氨基甲?；?-苯基-甲基]-氨基甲酸芐酯 該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用商購(gòu)的N-芐氧基羰基-D，L-苯基甘氨酸代替N-乙?；?6-氨基-2-吡啶羧酸。只用0.67當(dāng)量的3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮進(jìn)行反應(yīng)，并且加入0.74當(dāng)量的4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。該產(chǎn)物通過(guò)用97∶3氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+H)＝701.4。
實(shí)施例84
2-氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例81所述的方法制備，不同之處在于，用({4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基}-甲基-氨基甲?；?-苯基-甲基]-氨基甲酸芐酯代替[4-({4-[3-環(huán)丙基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-氨基甲酰基)-芐基]-氨基甲酸芐酯。該產(chǎn)物用92∶8氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+)＝567.2496。
實(shí)施例85N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5，N-二甲基-煙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用5-甲基煙酸(Lancaster)代替N-乙?；?6-氨基-2-吡啶羧酸，并且使用2當(dāng)量的3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮。該產(chǎn)物用96∶4氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+)＝553.2365。
實(shí)施例86N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用商購(gòu)的6-甲基煙酸代替N-乙?；?6-氨基-2-吡啶羧酸。用0.54當(dāng)量的3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮進(jìn)行反應(yīng)，并且向反應(yīng)混合物中加入1.2當(dāng)量的三乙胺作為最終試劑。該產(chǎn)物用95∶5氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化，接著用乙腈結(jié)晶。MS，m/z(M+)＝553.2365。
實(shí)施例87N-{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺 該化合物由路線4和13所示的方法制備。
步驟18-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 該化合物由類似于實(shí)施例11(方法1)中所述的方法制備，不同之處在于，用[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-乙酸(采用如在J.Amer.Chem.Soc.1991，113，291中所述的K.D.Janda等的方法制備)代替(4-乙酰氨基-苯基)-乙酸。得到來(lái)自于1H-嘧啶-2，4-二酮的1位單烷基化和1H-嘧啶-2，4-二酮的1位雙烷基化的產(chǎn)物與乙酰苯氨氮的混合物。當(dāng)將該化合物的混合物在用來(lái)進(jìn)行環(huán)化轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤的條件下直接處理時(shí)，所述的三氟乙酰基通過(guò)水解除去。得到8-(氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-丁基-8-(4-丁氨基-芐基)-1-(2氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的2∶1混合物，其通過(guò)硅膠色譜，用96∶4氯仿/甲醇洗脫而分離。MS，m/z(M+)＝421.1914。
步驟23-丁基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮的制備 該化合物由類似于實(shí)施例79(步驟1)中所述的方法制備，不同之處在于，用3-丁基-8-[4-氨基芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮代替3-環(huán)丙基甲基-8-[4-氨基芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。通過(guò)硅膠色譜，用98∶2氯仿/甲醇洗脫，從大量的二甲基副產(chǎn)物中分離出單甲基產(chǎn)物。該物質(zhì)在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下使用。
步驟3N-{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺的制備該化合物由類似于實(shí)施例86中所述的方法制備，不同之處在于，用3-丁基-8-[4-(甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮代替3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，并且向反應(yīng)混合物中加入過(guò)量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。該產(chǎn)物用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+)＝553.3。
實(shí)施例88N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺 該化合物由路線4和13所示的方法制備。
步驟18-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 該化合物由類似于實(shí)施例87(步驟1)中所述的方法制備，不同之處在于，用環(huán)丁基甲基溴(Aldrich)代替丁基溴。得到來(lái)自于1H-嘧啶-2，4-二酮的1位單烷基化和1H-嘧啶-2，4-二酮的1位雙烷基化的產(chǎn)物與乙酰苯氨氮的混合物。當(dāng)將該化合物的混合物在用來(lái)進(jìn)行環(huán)化轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤的條件下直接進(jìn)行處理時(shí)，所述的三氟乙酰基通過(guò)水解除去。得到8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-環(huán)丁基甲基-8-[4-(環(huán)丁基甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的4∶1混合物，其通過(guò)硅膠色譜，用5∶2乙酸乙酯/己烷洗脫而分離。MS，m/z(M+)＝434.1990。
步驟23-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 該化合物由類似于實(shí)施例87(步驟2)中所述的方法制備，不同之處在于，用8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮代替3-丁基-8-[4-氨基芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。通過(guò)硅膠色譜，用98∶2氯仿/甲醇洗脫，從大量的二甲基副產(chǎn)物中分離出單甲基產(chǎn)物。該物質(zhì)在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下使用。1H NMR(DMSO-d6)δH1.70-1.91(m，6H)，2.61(d，3H)，2.73(m，1H)，3.86(s，2H)，4.01(d，2H)，5.09(s，2H)，5.49(q，1H ex)，6.45(d，2H)，7.01(d，2H)，6.95-7.29(m，4H)，13.33(s，1H ex)。
步驟3N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺的制備該化合物由類似于實(shí)施例86中所述的方法制備，不同之處在于，用3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮代替3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，并且向反應(yīng)混合物中加入過(guò)量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。該產(chǎn)物用96∶4氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+)＝567.2511。
實(shí)施例892-乙酰氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4，6，N-三甲基-煙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用2-乙酰氨基-4，6-二甲基煙酸代替N-乙?；?6-氨基-2-吡啶羧酸，用1當(dāng)量的3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮進(jìn)行反應(yīng)，并且向反應(yīng)混合物中加入過(guò)量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。該產(chǎn)物用93∶7氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+)＝624.4且m/z(M-)＝622.5。實(shí)施例90N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二甲氧基-N-甲基-煙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用2，6-二甲氧基煙酸(Aldrich)代替N-乙?；?6-氨基-2-吡啶羧酸，用1當(dāng)量的3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮進(jìn)行反應(yīng)，并且向反應(yīng)混合物中加入過(guò)量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。該產(chǎn)物用9∶1乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠色譜純化，接著從乙腈中結(jié)晶。MS，m/z(M+)＝599.2417。
實(shí)施例91N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用商購(gòu)的3-吡啶基乙酸代替N-乙?；?6-氨基-2-吡啶羧酸，用0.69當(dāng)量的3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮進(jìn)行反應(yīng)，并且向反應(yīng)混合物中加入0.78當(dāng)量的三乙胺作為最終試劑。該產(chǎn)物用93∶7氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化，接著從乙腈中結(jié)晶。MS，m/z(M+)＝553.2364。
實(shí)施例926-氰基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用6-氰基煙酸(Lancaster)代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸，用0.66當(dāng)量的3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮進(jìn)行反應(yīng)，并且向反應(yīng)混合物中加入0.68當(dāng)量的4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。該產(chǎn)物用5∶95己烷/乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜純化，接著從乙腈中結(jié)晶。MS，m/z(M+)＝564.2161。
實(shí)施例932-氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用2-乙酰氨基-煙酸代替N-乙?；?6-氨基-吡啶-2-羧酸。未得到所期望的2-乙酰氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺。該反應(yīng)混合物用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脫的硅膠色譜純化，從乙腈/水(4％)中冷凍干燥后，得到所述的產(chǎn)物，為淡黃色固體。MS，m/z(M+H)＝554.2317。實(shí)施例946-氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用6-叔丁氧基羰基氨基-煙酸代替N-乙?；?6-氨基-2-吡啶羧酸。在采用標(biāo)準(zhǔn)的后處理方法后，Boc-衍生物用98∶2乙酸乙酯/甲醇(95％)洗脫的硅膠色譜純化。在氬氣氣氛下，將Boc-衍生物在對(duì)-二噁烷中的4M氯化氫中回流3小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度且真空濃縮至干燥。用0.1M的氫氧化鈉水溶液中和剩余物，且用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)萃取液且真空濃縮。通過(guò)用97∶3二氯甲烷/甲醇洗脫的二氧化硅色譜純化，得到所述的產(chǎn)物，為無(wú)色固體(53％)。MS，m/z(M+H)＝554.2313。實(shí)施例95N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，N-二甲基-煙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用2-甲基煙酸(Aldrich)代替N-乙?；?6-氨基-2-吡啶羧酸，用N-溴琥珀酰亞胺代替N-氯琥珀酰亞胺，用0.66當(dāng)量的3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮進(jìn)行反應(yīng)，且向反應(yīng)混合物中加入1當(dāng)量三乙胺作為最終試劑。通過(guò)用95∶5乙酸乙酯/甲醇洗脫的二氧化硅色譜純化，得到產(chǎn)物，為淡褐色固體(34％)。MS，M+H)＝553.2361。
實(shí)施例96嘧啶-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例79中所述的方法制備，不同之處在于，用嘧啶-5-羧酸代替N-乙?；?6-氨基-2-吡啶羧酸，用0.75當(dāng)量3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮進(jìn)行反應(yīng)，且向反應(yīng)混合物中加入1.5當(dāng)量4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。通過(guò)用94∶6乙酸乙酯/甲醇洗脫的二氧化硅色譜純化，接著用熱乙腈研磨，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體(72％)。MS，m/z(M+H)＝540.2161。實(shí)施例97N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例95中所述的方法制備，不同之處在于，用煙酸(Aldrich)代替2-甲基煙酸。通過(guò)用97∶3乙酸乙酯/甲醇洗脫的二氧化硅色譜純化，得到產(chǎn)物，為淡褐色固體(79％)。MS，m/z(M+H)＝539.2199。
實(shí)施例986-乙酰氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例95中所述的方法制備，不同之處在于，用6-乙酰氨基-煙酸代替2-甲基煙酸，且使用1.2當(dāng)量黃嘌呤進(jìn)行反應(yīng)，其中向反應(yīng)混合物中加入1.5當(dāng)量三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。通過(guò)用97∶3乙酸乙酯/甲醇洗脫的二氧化硅色譜純化，得到該產(chǎn)物，為無(wú)色固體(70％)。MS，m/z(M+H)＝596.2423。
實(shí)施例99吡嗪-2-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例95中所述的方法制備，不同之處在于，用吡嗪-2-羧酸(Aldrich)代替2-甲基煙酸，且使用1.2當(dāng)量黃嘌呤進(jìn)行反應(yīng)，其中向反應(yīng)混合物中加入1.5當(dāng)量三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。通過(guò)用97∶3乙酸乙酯/甲醇洗脫的二氧化硅色譜純化，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體(83％)。MS，m/z(M+Na)＝562.1980。
實(shí)施例100N-4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-羥基-N-甲基-煙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例95中所述的方法制備，不同之處在于，用6-羥基煙酸(Aldrich)代替2-甲基煙酸，且用N-溴琥珀酰亞胺代替N-氯琥珀酰亞胺。通過(guò)用9∶1氯仿/甲醇洗脫的二氧化硅色譜純化，得到產(chǎn)物，為淡綠色固體(23％)。MS，m/z(M+H)＝555.2155。
實(shí)施例101N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-羥基-N-甲基-煙酰胺
該化合物由類似于實(shí)施例95中所述的方法制備，不同之處在于，用2-羥基煙酸(Aldrich)代替2-甲基煙酸，且用N-溴琥珀酰亞胺代替N-氯琥珀酰亞胺，且使用0.67當(dāng)量黃嘌呤進(jìn)行反應(yīng)，其中向反應(yīng)混合物中加入1當(dāng)量三乙胺作為最終試劑。通過(guò)用9∶1氯仿/甲醇洗脫的二氧化硅色譜純化，得到產(chǎn)物，為米色固體(51％)。
MS，m/z(M+H)＝555.2158。
實(shí)施例1021，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺 用三苯膦(145mg，0.55mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(74mg，0.55mmol)處理在0℃的二氯甲烷(2.5mL)中的1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸(71mg，0.46mmol)的混合物。于0℃攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至25℃10分鐘。此時(shí)，用在二氯甲烷(2.5mL)中的3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(400mg，0.92mmol)溶液處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50mL)洗滌。用二氯甲烷(2×50mL)再次萃取水層。通過(guò)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，3∶97甲醇/二氯甲烷)，得到不純的產(chǎn)物。通過(guò)HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在兩種溶劑中)40分鐘)純化得到的剩余物。合并含有所需要產(chǎn)物的部分，且真空濃縮。用二氯甲烷(50mL)稀釋得到的剩余物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。用二氯甲烷(2×50mL)再次萃取水層。合并有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且減壓下濃縮。真空干燥得到的固體24小時(shí)，得到1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(169mg，65％)，為白色固體(ES)+-HRMS m/e，C31H32N7O3F(M+H)+的計(jì)算值為570.2623，實(shí)測(cè)值為570.2619。
實(shí)施例103N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺 步驟1氧代-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸的制備 用草酰氯(7.0mL)處理冷卻至0℃的1，3，5-三甲基-1H-吡唑(630mg，5.71mmol)。然后，將反應(yīng)混合物升溫至25℃，再加熱回流4小時(shí)。此時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，且于25℃攪拌24小時(shí)。此時(shí)，通過(guò)蒸餾除去過(guò)量的草酰氯。將得到的剩余物冷卻至0℃，且用冰/水(15mL)處理。用4小時(shí)的時(shí)間將混合物慢慢地升溫至25℃。此時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集得到的固體，用水洗滌，且真空干燥，得到氧代-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸(700mg，70％)，為褐色固體。LR-MSC8H10N2O3(M-H)+在m/z＝181。
步驟2N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺的制備用三苯膦(145mg，0.55mmol)處理在25℃二氯甲烷(4.0mL)中的氧代-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-乙酸(134mg，0.87mmol)的混合物。將反應(yīng)冷卻至0℃，且用N-氯琥珀酰亞胺(74mg，0.55mmol)處理。于0℃攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至25℃20分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(290mg，0.69mmol)和三乙胺(0.23mL，1.67mmol)處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后用1N鹽酸水溶液(2×50mL)、接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，2∶98甲醇/二氯甲烷)，得到不純的產(chǎn)物。通過(guò)HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在兩種溶劑中)40分鐘)純化得到的剩余物。合并含有所需要產(chǎn)物的部分，且真空濃縮。用二氯甲烷(50mL)稀釋得到的剩余物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。真空干燥得到的固體24小時(shí)，得到N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺(183mg，45.8％)，為白色固體(ES)+-HRMS m/e，C32H32N7O4F(M+H)+的計(jì)算值為598.2573，實(shí)測(cè)值為598.2578。
實(shí)施例1043-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(72mg，0.28mmol)處理在25℃二氯甲烷(2.0mL)中的5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.231mmol)混合物。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后用N-氯琥珀酰亞胺(37mg，0.28mmol)處理。于0℃攪拌該混合物5分鐘，然后升溫至25℃15分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.23mmol)和三乙胺(0.04mL，0.28mmol)處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌該混合物24小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后用1N鹽酸水溶液(1×50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1∶99甲醇/二氯甲烷)，得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(54mg，48％)，為白色固體。LR-MSC30H29ClFN7O3(M+H)+在m/z＝590。
實(shí)施例1052，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺 用三苯膦(33mg，0.13mmol)處理在25℃二氯甲烷(3.0mL)中的2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸(18.1mg，0.11mmol)混合物。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，且用N-氯琥珀酰亞胺(19.9mg，0.15mmol)處理。于0℃攪拌該混合物20分鐘，然后升溫至25℃20分鐘。此時(shí)，用N-氯琥珀酰亞胺(5.0mg，0.04mmol)和3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.23mmol)處理反應(yīng)混合物，且于25℃攪拌2天。此時(shí)，用二氯甲烷(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×20mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，5∶95甲醇/二氯甲烷)，得到不純的產(chǎn)物。通過(guò)HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在兩種溶劑中)40分鐘)純化得到的剩余物。合并含有所需要產(chǎn)物的部分，且真空濃縮。用氯仿(100mL)稀釋得到的剩余物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌。用氯仿(1×50mL)再次萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。真空干燥得到的固體24小時(shí)，得到2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(30.2mg，45.8％)，為白色固體EI-HRMS m/e，C30H29N6O3FS(M+H)+的計(jì)算值為573.2079，實(shí)測(cè)值為573.2083。
實(shí)施例1062-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺 步驟14-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸乙酯的制備 用三乙胺(1.89mL，13.5mmol)和三苯基甲基氯(1.66g，5.94mmol)處理在25℃N，N-二甲基甲酰胺中的2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(1.0g，5.4mmol)混合物。于2℃攪拌反應(yīng)混合物2天。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，且用1N鹽酸水溶液(1×20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×20mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×20mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮，得到4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸乙酯(2.3g，.定量)。該產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的條件下使用。LR-MSC26H24N2O2S(M-H)+在m/z＝427。
步驟24-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸的制備 用1N氫氧化鈉水溶液(3.51mL，3.51mmol)處理在25℃乙醇(10mL)中的4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸乙酯(500mg，1.17mmol)混合物。將得到的混合物加熱至50℃18小時(shí)。此時(shí)，用另外量的1N氫氧化鈉水溶液(3.6mL，3.6mmol)處理反應(yīng)混合物。于50℃加熱該混合物另外8天。此時(shí)，用水(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，酸化至pH＝5，且用乙酸乙酯處理。通過(guò)過(guò)濾收集得到的白色固體，且真空干燥。用乙酸乙酯萃取濾出液。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮，得到4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸(55.7mg，11.9％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.09(寬s，1H)，7.22(m，15H)，2.22(s，3H)。
步驟34-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制備 用三苯膦(36mg，0.14mmol)處理在25℃二氯甲烷(1.0mL)中的4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸(46mg，0.11mmol)混合物。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，且用N-氯琥珀酰亞胺(18mg，0.14mmol)處理。于0℃攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至25℃20分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.23mmol)和二氯甲烷(2.5mL)處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，用另一份三苯膦(36mg，0.14mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(18mg，0.14mmol)處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×25mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，80∶20乙酸乙酯/石油醚)，得到4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(75.1mg，80.0％)。該產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化或表征的條件下使用。
步驟42-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制備用三氟乙酸(1.0mL)處理在25℃二氯甲烷(1.0mL)中的4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(74.0mg，0.09mmol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。此時(shí)，用三乙基硅烷(16μL，0.10mmol)處理反應(yīng)混合物。真空濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在兩種溶劑中)40分鐘)純化得到的剩余物。合并含有所需要產(chǎn)物的部分，且真空濃縮。用二氯甲烷(100mL)稀釋得到的剩余物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。真空干燥得到的固體24小時(shí)，得到2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(3.0mg，5.8％)，為白色固體(ES)+-HRMS m/e，C29H28N7O3SF(M+H)+的計(jì)算值為574.2031，實(shí)測(cè)值為574.2035。
實(shí)施例1071，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
在Parr裝置中，在50psi下，將在二氯甲烷(25mL)和甲醇(25mL)中的5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(81.5mg，0.14mmol)(根據(jù)實(shí)施例104中所述制備)、10％碳載鈀(313mg)和乙酸鈉(28.3mg，0.35mmol)的混合物氫化8天。此時(shí)，通過(guò)C鹽墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，且用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(100mL)洗滌。真空濃縮濾出液。通過(guò)HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在兩種溶劑中)40分鐘)純化得到的剩余物。合并含有所需要產(chǎn)物的部分，且真空濃縮。用二氯甲烷(100mL)稀釋得到的剩余物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。真空干燥得到的固體24小時(shí)，得到1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(7.0mg，9.1％)，為白色固體1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.122(寬s，1H)，6.79(m，9H)，6.33(s，1H)，4.76(s，2H)，3.70(s，2H)，3.47(d，J＝6.96Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.87(s，3H)，1.75(s，3H)，0.85(寬s，1H)，0.026(m，4H)。
實(shí)施例1084-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(27mg，0.10mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(14mg，0.10mmol)處理在冷卻至0℃的二氯甲烷(2.0mL)中的4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(12mg，0.08mmol)混合物。于0℃攪拌該混合物30分鐘，且于25℃攪拌10分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(75mg，0.17mmol)處理反應(yīng)混合物。然后，于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)物。用90/10二氯甲烷/甲醇溶液萃取該溶液。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在兩種溶劑中)40分鐘)純化得到的剩余物。合并含有所需要產(chǎn)物的部分，且真空濃縮。用二氯甲烷(100mL)稀釋得到的剩余物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水層。通過(guò)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。真空干燥得到的固體24小時(shí)，得到4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(7.0mg，14.5％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.14(寬s，1H)，6.92-6.67(m，8H)，4.75(s，2H)，3.70(s，2H)，3.47(d，J＝7.32Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.26(s，3H)，0.82(m，1H)，0.03(m，4H)。
實(shí)施例1093-甲基-異噁唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(17mg，0.063mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(10mg，0.074mmol)處理在冷卻至0℃的二氯甲烷(1.0mL)中的3-甲基-異噁唑-4-羧酸(7.3mg，0.057mmol)混合物。于0℃攪拌該混合物15分鐘，且于25℃攪拌20分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.11mmol)處理反應(yīng)混合物。然后，于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷(25mL)稀釋反應(yīng)混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×10mL)洗滌有機(jī)物。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在兩種溶劑中)40分鐘)純化得到的剩余物。合并含有所需要產(chǎn)物的部分，且真空濃縮。用二氯甲烷(100mL)稀釋得到的剩余物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水層。通過(guò)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。真空干燥得到的固體24小時(shí)，得到3-甲基-異噁唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(6.8mg，21.8％)，為米色固體EI-HRMSm/e，C29H27N6O4(M+)的計(jì)算值為542.2078，實(shí)測(cè)值為542.2077。
實(shí)施例1103，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(17mg，0.063mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(10mg，0.074mmol)處理在冷卻至0℃的二氯甲烷(1.5mL)中的3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸(8.1mg，0.057mmol)混合物。于0℃攪拌該混合物15分鐘，且于25℃攪拌20分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.11mmol)處理反應(yīng)混合物。然后，于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×10mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，2∶98甲醇/二氯甲烷)，得到3，5-二甲基-異噁唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(7.4mg，23.2％)，為米色固體。EI-HRMS m/e，C30H29N6O4F(M+)的計(jì)算值為556.2234，實(shí)測(cè)值為556.2229。
實(shí)施例111[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦-聚苯乙烯100-200目(372mg，0.46mmol)處理在25℃二氯甲烷(6mL)中的[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(29mg，0.30mmol)混合物。將該混合物冷卻至0℃，然后用N-氯琥珀酰亞胺(49mg，0.37mmol)處理。于0℃攪拌該混合物15分鐘，且于25℃攪拌15分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(55mg，0.12mmol)和三乙胺(96μL，0.69mmol)處理反應(yīng)混合物。然后，于25℃攪拌反應(yīng)混合物3天。此時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去固體，且用二氯甲烷漂洗。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌濾出液。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1∶99甲醇/二氯甲烷)，得到[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(17mg，24.7％)。LR-MSC27H24FN7O3S(M+H)+在m/z＝546。
實(shí)施例1121-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺 步驟11-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制備 用在四氫呋喃(10mL)中的1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g，7.14mmol)溶液處理在冷卻至0℃四氫呋喃(10mL)中的氫化鈉(216mg，8.57mmol)混合物。將反應(yīng)混合物升溫至25℃，且于25℃攪拌45分鐘。此時(shí)，用甲基碘(0.67mL，10.71mmol)處理反應(yīng)混合物。然后，于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，且通過(guò)滴加飽和氯化銨溶液使反應(yīng)熄滅。用乙酸乙酯(150mL)稀釋該混合物。用水(1×50mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×50mL)洗滌有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，40∶60乙酸乙酯/石油醚)，提供1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(897mg，81.5％)，為清澈油1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.27(s，1H)，7.80(s，1H)，4.18(q，J＝7.32Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.24(t，J＝7.32Hz，3H)。
步驟21-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備 用1N氫氧化鈉水溶液處理在冷卻至0℃乙醇中的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(300mg，1.95mmol)溶液。然后，將反應(yīng)混合物升溫至25℃，且于25℃攪拌18小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物，并且用1N鹽酸水溶液酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取該溶液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮，提供1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(193mg，78.5％)，為白色固體。LR-MSC5H6N2O2(M-H)+在m/z＝125。
步驟31-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制備用三苯膦(54mg，0.21mmol)處理在25℃二氯甲烷(2.0mL)中的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(22mg，0.17mmol)混合物。將該混合物冷卻至0℃，然后用N-氯琥珀酰亞胺(28mg，0.21mmol)處理。于0℃攪拌該混合物30分鐘，且于25℃攪拌15分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.34mmol)處理反應(yīng)混合物。然后，于于25℃攪拌反應(yīng)混合物2天。此時(shí)，二氯甲烷漂洗稀釋反應(yīng)混合物，然后飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，3∶97甲醇/二氯甲烷)，提供1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(87mg，92.8％)，為米色固體。LR-MSC29H28FN7O3(M+H)+在m/z＝542。
實(shí)施例1134-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺 步驟14-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸的制備 用1N氫氧化鈉水溶液(3.5mL，3.51mmol)處理在25℃甲醇(4.0mL)中的4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸甲酯(250mg，1.17mmol)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物28小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。用水(15mL)稀釋，然后通過(guò)加入1N鹽酸水溶液酸化至pH＝2。將得到的漿液冷卻至0℃。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用水洗滌，真空干燥，提供4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸(212mg，90.9％)，為茶色固體。LR-MSC8H9NO3(M-H)+在m/z＝198。
步驟24-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制備用三苯膦(71mg，0.22mmol)處理在25℃二氯甲烷(3mL)中的4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸(45mg，0.17mmol)混合物。將該混合物冷卻至0℃，并用N-氯琥珀酰亞胺(36mg，0.22mmol)處理。于0℃攪拌該混合物15分鐘，且于25℃攪拌15分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(75mg，0.17mmol)處理反應(yīng)混合物。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，且用三乙胺(38μL，0.22mmol)處理。將反應(yīng)混合物升溫至25℃，且于25℃攪拌18小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50mL)洗滌有機(jī)物。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在兩種溶劑中)40分鐘內(nèi))純化得到的剩余物。合并含有所需要產(chǎn)物的部分，且真空濃縮。用二氯甲烷(100mL)稀釋得到的剩余物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×25mL)洗滌。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水層。通過(guò)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。真空干燥得到的固體24小時(shí)，提供4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(27.8mg，26.1％)EI-HRMS m/e，計(jì)算為C32H31N6O4SF(M+Na)+637.2004，發(fā)現(xiàn)為637.2018。
實(shí)施例1145-甲基-異噁唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺 用三苯膦(17mg，0.06mmol)處理在25℃二氯甲烷(1.0mL)中的5-甲基-異噁唑-4-羧酸(7.3mg，0.05mmol)混合物。將該混合物冷卻至0℃，且與N-氯琥珀酰亞胺(10mg，0.07mmol)反應(yīng)。于0℃攪拌該混合物15分鐘，然后升溫至25℃20分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.11mmol)處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×10mL)洗滌有機(jī)物。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，3∶97甲醇/二氯甲烷)，提供不純的產(chǎn)物。通過(guò)HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在兩種溶劑中)40分鐘內(nèi))純化得到的剩余物。合并含有所需要產(chǎn)物的部分，且真空濃縮。用二氯甲烷(100mL)稀釋得到的剩余物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水層。通過(guò)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。真空干燥得到的固體24小時(shí)，提供5-甲基-異噁唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(7.6mg，24.4％)，為米色固體EI-HRMS m/e，計(jì)算為C29H27N6O4F(M+)542.2078，發(fā)現(xiàn)為542.2083。
實(shí)施例115噻吩-2，3-二羧酸3-酰胺2-({4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺) 步驟13-氨基甲酰基-噻吩-2-羧酸的制備
用1N氫氧化鈉水溶液(2.0ml，2.02mmol)處理在25℃甲醇(2.0mL)中的3-氨基甲酰基-噻吩-2-羧酸甲酯(125mg，0.67mmol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。用水(10mL)稀釋，然后用1N鹽酸水溶液酸化至pH＝2。將得到的漿液冷卻至0℃。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用水洗滌，真空干燥，提供3-氨基甲?；?噻吩-2-羧酸(102mg，88.3％)，為米色固體。LR-MSC6H5NO3S(M-H)+在m/z＝170。
步驟2噻吩-2，3-二羧酸3-酰胺2-({4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺)的制備用三苯膦(71mg，0.27mmol)處理在25℃二氯甲烷(3.0mL)中的3-氨基甲?；?噻吩-2-羧酸(38mg，0.22mmol)混合物。將該混合物冷卻至0℃，并用N-氯琥珀酰亞胺(36mg，0.27mmol)處理。于0℃攪拌該混合物15分鐘，然后升溫至25℃15分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(75mg，0.17mmol)處理反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，且用三乙胺(38μL，0.27mmol)處理。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×25mL)洗滌有機(jī)物。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1∶99甲醇/二氯甲烷)，提供噻吩-2，3-二羧酸3-酰胺2-({4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺)(37mg，36.5％)，為白色固體EI-HRMS m/e，計(jì)算為C30H27N6O4SF(M+Na)+609.1691，發(fā)現(xiàn)為609.1698。
實(shí)施例1164-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
步驟14-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制備 用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.68g，14.0mmol)、甲醇(8.2mL)和4-二甲基氨基吡啶(155mg，1.27mmol)處理在25℃二氯甲烷中的4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(2.0g，12.7mmol)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，且用1N鹽酸水溶液(1×50mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，45∶55乙酸乙酯/石油醚)，提供4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.06g，48.8％)，為白色固體。LR-MSC5H5N3O4(M-H)+在m/z＝170。
步驟21-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制備 用在四氫呋喃(10mL)中的4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.0g，5.8mmol)處理在冷卻至0℃四氫呋喃(15mL)中的氫化鈉(167mg，6.96mmol)的混合物。于0℃攪拌該混合物1小時(shí)。用甲基碘(0.54mL，8.7mmol)處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，且通過(guò)滴加飽和氯化銨溶液使反應(yīng)熄滅。用乙酸乙酯(200mL)稀釋該混合物。用水(1×100mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌該溶液。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。將得到的固體在40％乙酸乙酯/石油醚中漿液化，并且在冷凍箱中冷卻15分鐘。此時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集固體，提供1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(889mg，82.8％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.93(s，1H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)。
步驟34-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制備 在Parr裝置中，在60psi的氫氣氣氛下，將甲醇(25mL)中的1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(500mg，2.7mmol)和10％碳載鈀(50mg)的混合物處理24小時(shí)。此時(shí)，通過(guò)C鹽墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，且用甲醇洗滌。真空濃縮濾出液，提供4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(402mg，96％)，為米色固體1H NMR(DMSOd6，300MHz)δ7.10(s，1H)，4.65(broad s，2H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)。
步驟41-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制備 用三乙胺(0.35ml，2.6mmol)和三苯基甲基氯(316mg，1.13mmol)處理在25℃N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(160mg，1.03mmol)溶液。向反應(yīng)混合物中加入另外的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，幫助攪拌。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，然后用1N鹽酸水溶液(1×10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×10mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮，得到1-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(373mg，91.1％)，為米色固體1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.25(m，16H)，3.74(s，3H)，3.53(s，3H)。
步驟51-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸的制備 用1N氫氧化鈉水溶液(0.7mL，0.70mmol)處理在冷卻至0℃的甲醇(2.0mL)中的1-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(70mg，0.18mmol)溶液。于25℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。此時(shí)，用另一份1N氫氧化鈉水溶液(0.7mL，0.70mmol)處理反應(yīng)混合物。攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。此時(shí)，將反應(yīng)混合物升溫至50℃5天。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物溶解于二氯甲烷和甲醇中，然后通過(guò)加入1N鹽酸水溶液，使其pH＝4。真空濃縮得到的混合物。在冷水中漿液化固體，通過(guò)過(guò)濾收集，用水洗滌，且真空干燥，得到1-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸(60mg，88.9％)，為米色固體EI-HRMS m/e，C24H21N3O2(M+Na)+的計(jì)算值為406.1526，實(shí)測(cè)值為406.1526。
步驟64-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制備用三苯膦(40mg，0.30mmol)處理在25℃二氯甲烷(1.0mL)中的1-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸(44mg，0.46mmol)混合物。將該混合物冷卻至0℃，然后用N-氯琥珀酰亞胺(20mg，0.30mmol)處理。于0℃攪拌該混合物15分鐘，然后升溫至25℃15分鐘。此時(shí)，用3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-8-(4-甲氨基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.23mmol)處理反應(yīng)混合物。于25℃攪拌反應(yīng)混合物4天。此時(shí)，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×25mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，2∶98甲醇/二氯甲烷)，得到4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(17mg，13.3％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.11(寬s，1H)，7.29(寬s，1H)，6.73(m，9H)，4.71(s，2H)，4.15(寬s，2H)，3.65(s，2H)，3.45(d，J＝6.59Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.04(s，3H)，0.45(m，1H)，0.03(m，4H)。
實(shí)施例1171，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙基-酰胺 該化合物由路線13中所示的方法制備。
步驟13-環(huán)丙基甲基-8-[4-(乙基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 向在四氫呋喃(50mL)中的10％碳載鈀(0.10g)的懸浮液中，加入3-環(huán)丙基甲基-8-[4-氨基芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(根據(jù)實(shí)施例64，步驟1中所述制備)(0.21g，0.50mmol)和乙醛(72.6μL，1.3mmol)。在1個(gè)大氣壓和環(huán)境溫度的氫氣氣氛下振蕩混合物3天。通過(guò)C鹽過(guò)濾除去催化劑，用四氫呋喃和甲醇洗滌過(guò)濾器墊。真空濃縮合并的濾出液，且通過(guò)用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫的二氧化硅色譜純化剩余物。濃縮適宜的部分，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體(0.14g，62％)。MS，m/z(M+H)＝553。
步驟21，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙基-酰胺的制備將在二氯甲烷中的三苯膦(59.3mg，0.226mmol)和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸(SALOR)(26.8mg，0.174mmol)的懸浮液冷卻至0℃，且加入N-氯琥珀酰亞胺。于0℃攪拌該混合物0.5小時(shí)，然后于環(huán)境溫度再攪拌0.5小時(shí)。加入3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(乙基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(93.4mg，0.209mmol)，接著加入三乙胺(30.2mg，0.226mmol)和4-二甲基氨基吡啶(數(shù)顆晶體)。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)有機(jī)萃取液，并真空濃縮。通過(guò)用5∶9甲醇/二氯甲烷洗脫的二氧化硅色譜純化，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體(83.5mg，69％)。MS，m/z(M+H)＝584.2787。
實(shí)施例118N-丁基-N-{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-煙酰胺 該化合物由路線4和13所示的方法制備。
步驟13-丁基-8-(4-丁氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備
該化合物作為實(shí)施例87(步驟1)中的副產(chǎn)物被分離出來(lái)。得到8-(氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-丁基-8-(4-丁氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的2∶1混合物。其通過(guò)用96∶4氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜分離。MS，m/z(M+H)＝478.2。
步驟2N-丁基-N-{4-[3-丁基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-煙酰胺的制備該化合物由類似于實(shí)施例86中所述的方法制備，不同之處在于，用3-丁基-8-(4-丁氨基-芐基)-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮代替3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，且向反應(yīng)混合物中加入過(guò)量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。該產(chǎn)物通過(guò)用96∶4氯仿/甲醇洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+)＝597.2990。
實(shí)施例119N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-6-甲基-煙酰胺
該化合物由路線13中所示的方法制備。
步驟13-環(huán)丙基甲基-8-[4-((1-甲基)-乙基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 向在四氫呋喃(四氫呋喃)(5mL)中的3-環(huán)丙基甲基-8-[4-氨基芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(0.21g，0.50mmol)溶液中，加入丙酮(36.7μL，5.0mmol)和氰基硼氫化鈉(Aldrich，目錄號(hào)15，615-9)(94.3mg，1.5mmol)。于環(huán)境溫度強(qiáng)力攪拌，且加入冰醋酸(J.T.Baker，目錄號(hào)9508-5)(50μL，0.87mmol)。3小時(shí)后，加入另外的冰醋酸(50μL，0.87mmol)，且于環(huán)境溫度再攪拌混合物1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并且用1M氫氧化鈉水溶液(2×)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)且真空濃縮。通過(guò)用1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫的二氧化硅色譜純化。濃縮適宜的部分，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體(0.055g，23％)。1H NMR，δH(DMSO-d6，300MHz)13.29(br s，1H)，7.30-6.85(m，6H)，6.40(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.78(s，2H)，3.42(sept，J＝6.4Hz，1H)，1.25-1.10(m，1H)，1.01(d，J＝6.2Hz，6H)和0.45-0.30(m，4H).
步驟2N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-6-甲基-煙酰胺的制備該化合物由類似于實(shí)施例86中所述的方法制備，不同之處在于，用3-環(huán)丙基甲基-8-[4-((1-甲基)-乙基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮代替3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。向反應(yīng)混合物中加入苯胺，接著加入1.5當(dāng)量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶，且使反應(yīng)在環(huán)境溫度進(jìn)行96小時(shí)，然后采用標(biāo)準(zhǔn)的處理程序。通過(guò)用4∶96甲醇/二氯甲烷洗脫的二氧化硅色譜純化后，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體(14％)。MS，m/z(M+H)＝581.2673。
實(shí)施例120N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-2-吡啶-3-基-乙酰胺 該化合物由類似于實(shí)施例91中所述的方法制備，不同之處在于，用3-環(huán)丙基甲基-8-[4-((1-甲基)-乙基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮代替3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。省去三乙胺，且向反應(yīng)混合物中加入苯胺，接著加入1.5當(dāng)量的4-二甲基氨基吡啶。使反應(yīng)在環(huán)境溫度進(jìn)行24小時(shí)，然后采用標(biāo)準(zhǔn)的處理程序。該產(chǎn)物用6∶94甲醇/二氯甲烷洗脫的二氧化硅色譜純化。該產(chǎn)物進(jìn)一步用配備有2mm二氧化硅板的、用9∶12-丙醇/二氯甲烷洗脫的Chromatotron純化。從乙腈/水中冷凍干燥后，得到所述的產(chǎn)物，為無(wú)色固體(8％)。MS，m/z(M+H)＝581.2666。
實(shí)施例121N-環(huán)丁基甲基-N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-煙酰胺
該化合物由路線4和13中所示的方法制備。
步驟13-環(huán)丁基甲基-8-[4-(環(huán)丁基甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 該化合物作為來(lái)自于實(shí)施例88(步驟1)中的副產(chǎn)物而被分離出來(lái)。得到8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-環(huán)丁基甲基-8-[4-(環(huán)丁基甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的4∶1混合物。通過(guò)用5∶2乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠色譜分離3-環(huán)丁基甲基-8-[4-(環(huán)丁基甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。MS，m/z(M+H)＝502.2。
步驟2N-環(huán)丁基甲基-N-4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-煙酰胺的制備該化合物由類似于實(shí)施例86中所述的方法制備，不同之處在于，用3-環(huán)丁基甲基-8-[4-(環(huán)丁基甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮代替3-環(huán)丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-芐基]-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，且向反應(yīng)混合物中加入過(guò)量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作為最終試劑。該產(chǎn)物用7∶3乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠色譜純化。MS，m/z(M+)＝621.2981。
按照本發(fā)明的化合物的治療有效量可以在很寬的限制內(nèi)變化，并可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法確定。根據(jù)各具體病例的個(gè)體需要調(diào)節(jié)該劑量，包括給藥的一種或多種具體化合物，給藥途徑，治療的疾病狀況，以及治療的患者。一般說(shuō)來(lái)，在對(duì)體重約70kg的成人腸胃外給藥的情況下，日劑量約10mg至約10,000mg，優(yōu)選約200mg至約1,000mg將是合適的，盡管當(dāng)指示時(shí)上限可以被超過(guò)。日劑量可以分單劑量或多劑量給藥，或者對(duì)于腸胃外給藥，可以連續(xù)灌注。以下的實(shí)施例是示例性的，但不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例A片劑配方
*化合物A代表本發(fā)明化合物。
制備方法將項(xiàng)目1，2和3在合適的混合器中混合15分鐘。
將步驟1的粉末混合物用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(項(xiàng)目4)制粒。
在50℃干燥步驟2的顆粒。
將步驟3的顆粒通過(guò)合適的整粒(milling)裝置。
將項(xiàng)目5加入整粒后的步驟4的顆粒中，并混合3分鐘。
將步驟5的顆粒在合適的壓片機(jī)上壓片。
實(shí)施例B膠囊配方
化合物A代表本發(fā)明的化合物。
制備方法將項(xiàng)目1、2和3在合適的混合器中混合15分鐘。
加入項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。
填充到合適的膠囊內(nèi)。
實(shí)施例C注射液/乳劑
化合物A代表本發(fā)明的化合物。
制備方法將項(xiàng)目1溶于項(xiàng)目2中。
將項(xiàng)目3、4和5加入項(xiàng)目6并混合至分散，然后均化。
將步驟1的溶液加入步驟2的混合物中，并均化至分散液透明。
無(wú)菌濾過(guò)0.2μm濾器并填充到小瓶?jī)?nèi)。
實(shí)施例D注射液/乳劑的制備
化合物A代表本發(fā)明化合物。
制備方法將項(xiàng)目1溶于項(xiàng)目2中。
將項(xiàng)目3、4和5加入項(xiàng)目6并混合至分散，然后均化。
將步驟1的溶液加入步驟2的混合物中，并均化至分散液澄清。
無(wú)菌濾過(guò)0.2μm濾器并填充到小瓶?jī)?nèi)。
盡管通過(guò)參考特定的和優(yōu)選的實(shí)施方案舉例說(shuō)明了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)和本發(fā)明的實(shí)踐可以進(jìn)行各種變化和改進(jìn)。因此，本發(fā)明不限于前面的說(shuō)明，而由后附權(quán)利要求書及其等同來(lái)限定。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物或其藥用鹽 其中R1選自低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，被鹵素取代的低級(jí)鏈烯基，苯基和被一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，低級(jí)烷氧基，硝基，氨基和含有1、2、3或4個(gè)氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子與苯基連接；R2選自未取代的低級(jí)烷基，被低級(jí)烷氧基或羥基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，苯基，-(CH2)n-未取代的低級(jí)環(huán)烷基，和被至少一個(gè)取代基所取代的-(CH2)n-低級(jí)環(huán)烷基，所述的取代基選自羧基，低級(jí)烷基，羧基-低級(jí)烷基和被羥基取代的低級(jí)烷基，-(CH2)n-C(O)Rb，其中Rb選自羥基，低級(jí)烷氧基，-NHRc，其中Rc選自氫，芐基，低級(jí)烷基和-NHRd，其中Rd選自氫和羧基-低級(jí)烷基；含有1個(gè)氧或硫原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元雜環(huán)；含有1個(gè)氧或硫原子的-(CH2)n-芳族5-元雜環(huán)，所述的環(huán)被羧酸部分所取代；含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元雜環(huán)；含有至少一個(gè)氧原子且不含有氮原子或含有兩個(gè)氮原子的-(CH2)n-非芳族5元或6元雜環(huán)，所述的非芳族雜環(huán)不含有取代基或含有一個(gè)羰基形式的環(huán)碳原子，且其中R3為 其中Q為N或CH，前提條件是當(dāng)Q為N時(shí)，Re為-NH-C(O)-CH3且Rf為H，當(dāng)Q為CH時(shí)，Re為-NRg-C(O)-Rh或 且Rf選自H，-NH2和-NH-C(O)-CH3，Rg選自H，低級(jí)烷基和-(CH2)n-未取代的低級(jí)環(huán)烷基，Rh選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)未被取代或含有至少一個(gè)取代基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，-NH2，-NH-C(O)-低級(jí)烷基，-CN，-C(O)-NH2和SO2-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基，被至少一個(gè)取代基所取代的低級(jí)烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，-NHRj，其中Rj選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述雜環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)烷基和苯基，-C(O)-Rk，其中Rk為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述芳族雜環(huán)未取代或被至少一個(gè)低級(jí)烷基所取代，苯基，被至少一個(gè)取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，-(CH2)m-NHR1，其中R1選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，且其中T為NH或CH2，前提條件是當(dāng)T為NH時(shí)，Rw和Rx與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry選自H和-(CH2)ORz，其中Rz選自氫和低級(jí)烷基，且當(dāng)T為CH2時(shí)，Rw和Rx都為氫，或與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-；且n為0，1或2，m為0或1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為未取代的苯基或被至少一個(gè)取代基所取代的苯基，所述的取代基選自鹵素，氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，硝基和含有1、2、3或4個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)，所述的雜環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子與苯基連接。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自 和
4.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2選自苯基，含有一個(gè)選自O(shè)或S的雜原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元雜環(huán)，含有一個(gè)選自O(shè)和S的雜原子的-(CH2)n-芳族5-元雜環(huán)，所述的5-元雜環(huán)被羧酸所取代，含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)N-原子的-(CH2)n-未取代的芳族雜環(huán)，和含有至少一個(gè)氧原子且不含有氮原子或含有兩個(gè)氮原子的-(CH2)n-非芳族雜環(huán)，所述的非芳族雜環(huán)不含有取代基或含有羰基形式的一個(gè)環(huán)碳原子。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R2選自低級(jí)烷基，被低級(jí)烷氧基或羥基取代的低級(jí)烷基，和低級(jí)鏈烯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2為未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中R2為被羥基或低級(jí)烷氧基所取代的低級(jí)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的式Ia的化合物，其中R2為-(CH2)n-C(O)Rb，其中Rb選自羥基，低級(jí)烷氧基，和-NHRc，其中Rc選自氫，芐基，低級(jí)烷基和-NHRd，且其中Rd為氫或羧基-低級(jí)烷基。
10.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為-(CH2)n-未取代的環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R2為-CH2-環(huán)丁基。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R2為-CH2-環(huán)丙基。
13.權(quán)利要求10的化合物或其藥用鹽，該化合物由下式表示 其中R3為 其中Q為N或CH，前提條件是當(dāng)Q為N時(shí)，Re為-NH-C(O)-CH3且Rf為H，當(dāng)Q為CH時(shí)，Re為-NRg-C(O)-Rh或 且Rf選自H，-NH2和-NH-C(O)-CH3，Rg選自H，低級(jí)烷基和-(CH2)n-未取代的低級(jí)環(huán)烷基，Rh選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)未被取代或含有至少一個(gè)取代基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，-NH2，-NH-C(O)-低級(jí)烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基，被至少一個(gè)取代基所取代的低級(jí)烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，-NHRj，其中Rj選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述雜環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)烷基和苯基，-C(O)-Rk，其中Rk為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述芳族雜環(huán)未取代或被至少一個(gè)低級(jí)烷基所取代，未取代的苯基，被取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，-(CH2)m-NHR1，其中R1選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，且其中T為NH或CH2，前提條件是當(dāng)T為NH時(shí)，Rw和Rx與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry為-(CH2)ORz，其中Rz選自氫和低級(jí)烷基，且當(dāng)T為CH2時(shí)，Rw和Rx都為氫，或與它們連接的碳原子一起形成-C(O)-；且n為0，1或2，m為0或1。
14.權(quán)利要求13的化合物或其藥用鹽，該化合物由下式表示 其中Rg選自H，低級(jí)烷基和-(CH2)n-未取代的低級(jí)環(huán)烷基；且Rh選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)未被取代或含有至少一個(gè)取代基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，-NH2，-NH-C(O)-低級(jí)烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基，被至少一個(gè)取代基所取代的低級(jí)烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，被鹵素取代的低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)，-NHRj，其中Rj選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述雜環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)烷基和未取代的6-元芳環(huán)，-C(O)-Rk，其中Rk選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述芳族雜環(huán)未取代或被至少一個(gè)低級(jí)烷基所取代，苯基，被取代基所取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，-(CH2)m-NHR1，其中R1選自H，低級(jí)烷基和羰氧基芐基(CBZ)；且n為0，1或2；m為0或1。
15.權(quán)利要求14的式Ic的化合物，其中Rg為低級(jí)烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Rg為乙基。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中Rg為異丙基。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中Rh為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)未被取代或含有至少一個(gè)取代基，所述的取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，氨基，-NH-C(O)-低級(jí)烷基，-CN，-C(O)-NH2和SO2-低級(jí)烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Rh為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的未取代的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S。
20.權(quán)利要求15的化合物，其中Rh為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述的芳族雜環(huán)被低級(jí)烷基所取代。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中所述的5-或6-元芳族雜環(huán)被鹵素和低級(jí)烷基所取代，或被氨基所取代，或被氨基和低級(jí)烷基所取代，或被低級(jí)烷基所取代，或被-CN所取代。
22.權(quán)利要求15的化合物，其中Rh為-C(O)-Rk，其中Rk為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述芳族雜環(huán)未取代或被至少一個(gè)低級(jí)烷基所取代。
23.權(quán)利要求14的化合物，其中Rg為H且Rh為被鹵素取代的低級(jí)烷基。
24.權(quán)利要求14的化合物，其中Rg為H且Rh為-NHRj，其中Rj選自含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的雜原子獨(dú)立地選自N，O和S，所述雜環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)烷基和苯基。
25.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，該化合物選自N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5，N-二甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二甲氧基-N-甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2吡啶-3-基-乙酰胺，6-氰基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，2-氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，6-氨基-N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，N-二甲基-煙酰胺，嘧啶-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺，3-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，2-氨基4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙基-酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-6-甲基-煙酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-異丙基-2-吡啶-3-基-乙酰胺，和N-環(huán)丁基甲基-N-{4-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-煙酰胺。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求1至25任何一項(xiàng)所述的化合物的前藥。
27.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至26任何一項(xiàng)所述的化合物的方法，該方法包含環(huán)化式II的化合物 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1至25任何一項(xiàng)所定義，得到式I的化合物。
28.由根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至26任何一項(xiàng)所述的化合物。
29.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至26任何一項(xiàng)所述的化合物及藥用載體和/或輔劑。
30.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1至26任何一項(xiàng)所述的化合物。
31.權(quán)利要求1至26任何一項(xiàng)所述的化合物在治療和/或預(yù)防與磷酸烯醇丙酮酸羧激酶有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
32.權(quán)利要求1至26任何一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與磷酸烯醇丙酮酸羧激酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
33.一種治療2型糖尿病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物，或其藥用鹽或前藥。
34.基本上如上所述的新型化合物，這種化合物的制備方法和使用方法，以及應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明是一種式(I)的1，3，8取代的黃嘌呤衍生物或其藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1659168SQ03813318
公開(kāi)日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月12日
發(fā)明者皮特·威廉·鄧坦, 路易絲·海倫·福利, 尼古拉斯·約翰·西爾韋爾斯托夫·于比, 謝里·林恩·彼得拉尼科-科爾, 惲唯雅 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司