專利名稱：：多糖膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及外表面上有多糖凝膠膜的含油無縫膠囊，以及這些膠囊的制備方法。本發(fā)明的膠囊適合于藥物、營養(yǎng)藥、獸藥、食品、農(nóng)業(yè)和特殊應(yīng)用，比如彩彈。
背景技術(shù)：
：眾所周知，明膠已廣泛應(yīng)用在食品中，比如，含明膠的一道菜、壓縮的肉、糕點等。還知道，明膠以膠囊的形式應(yīng)用在藥物釋放中已一百多年了。明膠具有有用的物理和化學(xué)性質(zhì)，這睦性質(zhì)保證了該廣泛的應(yīng)用。明膠的主要來源是來自各種牛畜和豬。由于宗教信仰，或由于飲食要求或偏愛，世界上有許多種族的人不能吃源自這睦動物的產(chǎn)品。另外，由于最近據(jù)說至少有一例牛-人交叉物種污染(據(jù)說在英國至少一例有牛海綿狀腦病，BSE，或“瘋牛病”)，來自動物的非控制副產(chǎn)物的使用已失去一些商業(yè)上的認(rèn)可。很明顯，最好有一些明膠的替代組合物，而它們不是源自動物。例如，美國專利5942266(‘266專利)提出用藻酸鹽形成膠囊的一種方法，它包括使至少部分是榅桲(marmelo)粘液的水溶性大分子物質(zhì)(如瓜耳膠)、油質(zhì)物質(zhì)(如動物或植物油)、水溶性多價金屬鹽(如氯化鈣)的水溶液組合物的液滴，與藻酸水溶性鹽的水溶液接觸，由此在液滴的外表面上形成不溶水的藻酸鹽薄膜。如‘266專利中報道的，包膠的油質(zhì)物質(zhì)的量在液滴重量的10％-95％。為了包膠相對大量的這些油質(zhì)物質(zhì)(優(yōu)選30-85％的重量液滴)，在‘266專利中液滴的組合物是非常復(fù)雜的；需要確切量大分子物質(zhì)、油質(zhì)材料、多價金屬和其他鹽；的存在；和基本要求的榅桲粘液。使用榅桲粘液截留油導(dǎo)致制劑僅在30分鐘后分就離，參看第6欄，27-30行。日本專利申請59166916描述了由雙噴嘴技術(shù)得到的腸溶軟膠囊。這些技術(shù)限于提供球形膠囊。這些技術(shù)制備的膠囊經(jīng)常出現(xiàn)的另一問題是由于制備中不同相的密度差異，膠囊壁的厚度不均勻。JP6055060和JP6079165涉及用多噴嘴技術(shù)得到的、含表面活性劑和洗滌劑制劑的無縫涂膜膠囊。因此，可以看到，需要改進的、更簡單的制備穩(wěn)定的、增強的、包含相對大量活性物質(zhì)的無縫膠囊方法。其他參考，如US4702921，揭示了含藻酸鹽凝膠膜膠囊的制備，但看來使用的水量使膠囊不易干燥。本發(fā)明的發(fā)明者克服了現(xiàn)有技術(shù)膠囊含太多水的相關(guān)問題。本發(fā)明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可制備含相對大量活性物質(zhì)(如油)、或加入了其他組分的乳液，這樣可提供活性物質(zhì)、水，和眾多其他組分復(fù)雜組合的可選擇方法。所以，本發(fā)明的目的包括1)用含相對大量油的水乳液，制備高穩(wěn)定性無縫膠囊的方法，2)制備高穩(wěn)定性無縫膠囊的簡單方法，它將前述的油和其他固體的水乳液，或加入的液態(tài)或氣態(tài)組分，包膠在多糖凝膠膜中，和3)任選地，干燥和涂敷乳液的多糖膠囊，供隨后使用。而且，本發(fā)明的膠囊形狀可在制備前確定，按照本發(fā)明的方法制備的球形、卵形、長橢圓形或圓柱形的膠囊具有均勻的壁厚。本發(fā)明的膠囊在長的時間內(nèi)具有極佳的完整性和儲存穩(wěn)定性。發(fā)明的概述具體地說，本發(fā)明涉及外表面上有多糖凝膠膜的無縫膠囊的制備方法，該方法包括下列步驟(a)制備油、水、乳化劑、以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的乳液；其中以乳液的至少50重量％的量存在；其條件是乳液不含有榅桲粘液，(b)把乳液各部分加入包含至少一種離子多糖的含水凝膠浴中，由此在多糖凝膠膜中包膠乳液部分并任選地(c)通過除去水，干燥形成的膠囊。本發(fā)明還涉及用這種方法得到的無縫膠囊。在發(fā)明的較佳實例中，制備無縫膠囊的方法還包括把另外的固體，或液體或氣態(tài)組分在步驟(b)前，在形成乳液前或后，加入到所述油，水，乳化劑中的至少一種和水溶性單價金屬鹽，多價金屬鹽和酸中的至少一種中，并混合到分散體中的步驟。本發(fā)明還包括由此得到的無縫膠囊。本發(fā)明的膠囊可制成許多形狀。發(fā)明的詳細(xì)說明現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)含相對大量油的相對簡單的水乳液，可包膠在多糖凝膠膠囊中。制備外表面上有多糖凝膠膜的無縫膠囊的方法包括下列步驟(a)制備包括油、水、乳化劑、水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的乳液；其中油以乳液的至少50重量％的；其條件是乳液不含有榅桲粘液，(b)把乳液各部分加入到包括至少一種離子多糖的含水膠凝浴中，由此在多糖凝膠膜中包膠乳液各部分，并任選地(c)干燥形成的膠囊。本發(fā)明要求存在的油量是乳液總重量的至少50％。這意味著油含量是根據(jù)油、水、乳化劑和水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸的總重量計算。如下面所討論的，本發(fā)明的乳液可用作許多成分的載體或媒介物。但是，應(yīng)清楚，至少50％油含量，不考慮乳液形成前或后加入的任何其他組分的量。本發(fā)明范圍內(nèi)可被包膠的油和水的乳液，是乳液，其中，油選自任何油，或油的組合，發(fā)現(xiàn)包膠的形式的效用，例如，用在藥物(這里藥物包括獸藥和營養(yǎng)藥)，食物，營養(yǎng)藥，化妝，農(nóng)業(yè)等行業(yè)。適合的油包括(不限制)從動物、植物、微生物，或它們提取物得到的油；合成或其他方式得到的化學(xué)化合物及其制劑的油；脂肪酸，酯及其衍生物的油；或者，可以是藥物活性劑，營養(yǎng)補充劑，香料油或食物的油。本發(fā)明范圍內(nèi)的油還包括用于油溶性活性物質(zhì)如油溶性藥物活性劑、營養(yǎng)劑、香料、日用香料、增補劑或食物的起載體或溶劑作用的油。本發(fā)明范圍中的其他油包括天然存在的乳化劑。一種這樣的油是大豆油，它含有卵磷脂。卵磷脂在制造高脂肪和油的食品中作為乳化劑是有用的。本發(fā)明范圍中優(yōu)選的油是液體的油，或者在溫度例如20-95℃下可成為液體的油。油和水的乳液被定義為非均相體系，其中，油和水是不溶混的，并且，1)水均質(zhì)地分散在油中，或者，2)油均質(zhì)地分散在水中，其中分散的材料呈小滴的形式。如果放置不管，分散的小滴將結(jié)合，形成越來越大的液滴，直至所有分散相結(jié)合。乳化試劑，或乳化劑，用于保持分散液滴的完整，并防止兩相分離。為了使乳化劑能防止油相和水相分離，乳化劑優(yōu)選具有獨特的化學(xué)特性。在乳化劑優(yōu)選的特性中，在它們的分子結(jié)構(gòu)中擁有1)親水的(水溶的)和2)親油的(油溶的)基團。乳化劑的效用取決于親水和親油基團的重均分子量的平衡。平衡，即親水-親油平衡(此后稱為“HLB”)有1以上的值。一般，HLB值較低的乳化劑，如3-9，更適合于制備水包油的乳液，而HLB值較高的乳化劑，如9-18，更適合于制備油在水中的乳液；然而，有一些乳化劑，它們對兩種類型的乳液都是有用的。適合于本發(fā)明的乳化劑是具有親水基團和親油基團的、HLB值1-19的化學(xué)化合物。HLB值1-19乳化劑的例子包括，但不限于，甘油脂肪酸酯，單甘油酯的乳酸酯，卵磷脂，聚蓖麻酸聚甘油酯，脂肪酸的脫水山梨醇酯，單甘油酯的琥珀酸酯，硬脂酰二乳酸鈣，單甘油酯的檸檬酸酯，單甘油酯的二乙?；剖狨?，脂肪酸的聚氧乙烯脫水山梨醇酯，脂肪酸的蔗糖酯，以及其他乳化劑。乳化試劑也可包括一些特殊材料，例如，如一般知道的，煙灰(油包水乳液穩(wěn)定劑)或硅石粉(水包油乳液穩(wěn)定劑)。本發(fā)明優(yōu)選的乳化劑選自聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(以名稱TWEEN20銷售)，聚蓖麻酸聚甘油酯(以名稱和商標(biāo)PGPR90銷售，Danisco，Copenhagen，Denmark)，硬脂酰-2-乳酸鈣，(以名稱和商標(biāo)VERVK銷售，AmericanIngredientsCompany，KansasCity.MOUSA)，脫水山梨醇單油酸酯(以名稱和商標(biāo)SPAN80銷售，AldrichChemicalMilwaukee，WI，USA)，及其混合物。更優(yōu)選的乳化劑是聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯，聚蓖麻酸聚甘油酯，或其混合物。本發(fā)明的油和水的乳液含有水溶性單價金屬鹽，多價金屬鹽，或酸中的至少一種。例如，多糖類，如在低PH的藻酸鹽凝膠，這樣這些酸，例如解離的氫離子，可在本發(fā)明中用作膠凝劑。適合用在本發(fā)明中的水溶性單價金屬鹽，多價金屬鹽或酸，包括任何能在水中離解成自由離子狀態(tài)的無機或有機鹽或酸，而離子能與離子的多糖形成凝膠。適合的鹽包括，但不限于，鈉、鉀、鈣、鍶、鋇、鋁、鎂的鹽，其他鹽及其混合物，優(yōu)選的鹽是氯化鈣，以含水或無水的形式。增加油和水的乳液中的鹽含量，在形成膠囊時特別增加多糖凝膠膜的厚度，從而使膠囊強度更大。油和水的乳液中的鹽，應(yīng)至少以足以充分形成包裹油和水乳液部分的多糖凝膠膜的量存在。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，油和水的乳液中的鹽的量最多為乳液的25重量％，更優(yōu)選為乳液的2％-15重量％。在本發(fā)明的第一個實施例中，乳液是水包油乳液?？赏ㄟ^把單價或多價金屬鹽(如上面討論的)如氯化鈣二水合物，和至少一種乳化劑(如上面討論的)如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯溶解在水中制備乳液。然后所得溶液在慢慢加入例如魚油，大豆油，油酸或礦物油的油期間，可以被均化，形成高粘度水包油乳液。水包油乳液中，油的優(yōu)選量是油、水、乳化劑和水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸重量的70-98％，更優(yōu)選，85-95％。在本發(fā)明的第二實例中，乳液是油包水乳液。通過把單價或多價金屬鹽(如上面討論的)和至少一種乳化劑(如上面討論的)例如聚蓖麻酸聚甘油酯的水溶液加入油(如上面討論的)中，該期間混合物可被均質(zhì)化，形成油包水乳液。油包水乳液中油的量優(yōu)選是油、水、乳化劑和水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸的重量的65-85％，更優(yōu)選，70-80％。如上面提出的，大豆油含天然存在的乳化劑卵磷脂。大豆油的油包水乳液在足夠長的時間內(nèi)是穩(wěn)定的，這樣，乳液可被包膠而不包含另外的乳化劑。在本發(fā)明的第三實例中，乳液是水包油包水乳液。水包油包水乳液提供不僅包膠油或油溶性物質(zhì)，而且包膠水溶性物質(zhì)，或水溶性活性成分的手段。所以，內(nèi)相包括可加到中間油相的水溶性物質(zhì)在水中的溶液(如上面討論的)，而中間相包括油(如上面討論的)和乳化劑(如上面討論的)，例如，聚蓖麻酸聚甘油酯，該加入期間，混合物可被均化，形成油包水乳液。然后將這樣形成的油包水乳液加到單價或多價金屬鹽(如上面討論的)和乳化劑(如上面討論的，如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯)水溶液的外相中，該期間混合物可均化，形成高粘度水包油包水乳液。水油包水乳液中的油的優(yōu)選量，是油、水、乳化劑和水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸的重量的60-90％，更優(yōu)選70-80％。本發(fā)明范圍中優(yōu)選的乳液是水包油乳液，如上面第一實例中所述。如果希望膠囊呈干的形式，升溫下的干燥過程，例如約60℃，在包膠前從水包油乳液除去水，可從包膠步驟消除大部分水，由此，以相對于的形式提供膠囊。因此分開的膠囊-干燥步驟的時間可縮短。另外，如果縮短膠囊-干燥步驟時間的目標(biāo)是人們所希望，乳液中的一些水可用水混溶的溶劑取代，例如，C1-C4直鏈或支鏈的醇，如乙醇取代。在優(yōu)選的實例中，本發(fā)明涉及外表面上有多糖凝膠膜的無縫膠囊的制備方法，該方法包括制備含油，水，乳化劑和水溶性單價金屬鹽，多價金屬鹽和酸中的至少一種的乳液的步驟，其中，所述油以所述乳液的至少50重量％的量存在；其條件是所述乳液不含榅桲粘液；還包括把另外的固體，或液體或氣體組分在步驟(b)前，在形成所述乳液前或后，加入到所述油，水，乳化劑中的至少一種和水溶性單價金屬鹽，多價金屬鹽和酸中的至少一種中，并混合到分散體中的步驟；把所述分散體部分逐漸加入包含至少一種離子多糖的含水膠凝浴中，由此把所述分散體各部分包膠在多糖凝膠膜中，并任選地通過除去水，干燥形成的膠囊。在乳化前或后，加入的組分可加入到乳液的油、水、乳化劑中的至少一種和水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種中。這些更多的組分可包括藥物試劑，獸藥試劑，營養(yǎng)補充劑，農(nóng)業(yè)試劑，食品，化妝成分或賦形劑中的一種或多種。而且，活的物質(zhì)，如細(xì)胞系和微生物；益生菌和酶可包括在發(fā)明的膠囊中。適合的藥物活性劑包括，但不限于，油溶性或油不溶性藥物，和具有高水溶性的藥物，如4-乙酰氨基酚(Paracetamol)，和VerapamilHCl。適合的營養(yǎng)補充劑包括草藥，根，葉，果實，花，草，樹皮，果皮，離子或元素形式的礦物或微量礦物，如鈣，鎂，鋅，硒和鐵。適合的農(nóng)業(yè)活性劑包括除草劑和殺蟲劑。其他適合的組分包括，但不限于，染料；著色劑和顏料，如二氧化鈦和碳酸鈣；增塑劑，如甘油，山梨醇，麥芽糖醇和聚乙二醇；穩(wěn)定聚合物，如脫乙酰殼多糖；羥甲基纖維素，角叉菜聚糖，藻酸鹽，藻酸丙二醇酯，結(jié)冷膠，黃原膠，刺槐豆膠，瓜果膠，果膠，阿拉伯樹膠，黃蓍膠，-羧甲基纖維素鈉，烷基纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素和瓊脂；防腐劑，如低級烷基對羥基苯甲酸酯，苯甲酸，苯甲酸鈉，和芐醇；抗氧化劑，如抗壞血酸，抗壞血酸棕櫚酸酯，亞硫酸鹽，L-生育酚，丁基化的羥基茴香醚和棓酸丙酯；崩解化合物，以及其他組分?？梢砸后w的形式，如simethihicone或維生素E(α-生育酚)；以氣體形式，如二氧化碳和其他氣體，以固體，如碳酸鈣和不溶性藥物加入更多的組分。固體組分可以是結(jié)晶或非結(jié)晶，并可以呈粉末，纖維，顆粒，納米顆?；蚣?xì)粒的形式。把組分加入到乳液的優(yōu)點包括例如就在凝膠過程前加入大量活性成分的能力，使之與高溫、水和高剪切環(huán)境接觸最小，因為這種環(huán)境可例如由分解，氧化和重結(jié)晶破壞一些組分。結(jié)果，本發(fā)明的無縫膠囊可以是藥物，獸藥，農(nóng)業(yè)或營養(yǎng)的固體劑量形式，并可用在特殊應(yīng)用中，如彩彈，或作為化妝品，如浴油等。根據(jù)使用的乳液和加入的組分，在其最終用途中可用無縫膠囊，按要求控制活性成分的釋放，例如，在體內(nèi)膠囊可以呈立即釋放或延遲釋放的形式。在油、水、乳化劑、以及水溶性單價金屬，多價金屬鹽和酸中的至少一種乳化之前或之后混合加入的固體、液體或氣體組分以形成分散體，這些組分的量將最高為85重量％干膠囊的混合加入的固體、液體或氣體組分量。加入到乳液中的組分的量，優(yōu)選為干膠囊的30-85重量％。把上述油和水的乳液或其分散部分的任何一種，加入到包含至少一種離子多糖的含水膠凝浴，從而在多糖凝膠膜中包膠乳液，或分散體各部分，形成外表面上有多糖凝膠膜的膠囊。圍著乳液或分散體各部分形成的多糖凝膠膜，是乳液中水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽或酸的離子，與膠凝浴中離子多糖的反應(yīng)產(chǎn)物。膠凝浴中離子多糖的優(yōu)選濃度，是膠凝浴溶液總重量的0.1-10％，更優(yōu)選0.5-7％。本發(fā)明中適合的多糖包括角叉菜聚糖，如kappa，kappaII和iota角叉菜聚糖，藻酸鹽，脫乙酰殼多糖，果膠，如低級甲氧基和酰胺化的低級甲氧基果膠，羧甲基纖維素鈉，藻酸丙二醇酯，或其混合物，但是，優(yōu)選的多糖是藻酸鹽。藻酸鹽，特別是來自棕色海草(phaeoplyceaesp)的藻酸鹽，是線形無支qlp化學(xué)聚合物，adw含(1-4)連接的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-guluronicacid(古洛糖酸)殘余。藻酸鹽不是無規(guī)共聚物，而是由類似和交替的殘基，例如，MMMM，GGGG和GMGM的嵌段組成，通常以藻酸及其鹽的形式使用。膠凝浴中適合的藻酸鹽是重均分子量20000-500000道爾頓、G-含量至少30％，優(yōu)選40-80％，或50-90％的藻酸鹽。道篇使用的重均分子量，通過首先確定特性粘度，然后用Mark-HouwinkSakuradaEquation(等式)，如Martinsen等；“確定藻酸鹽分子量和分子量分布的不同方法比較”(Carbohydr.Polym.15171-193)。已發(fā)現(xiàn)膠凝浴中低和高重均分子量的藻酸鹽混合物，賦予包圍乳液的藻酸鹽凝膠膜很好的性質(zhì)。例如，優(yōu)選的藻酸鹽混合物包括(i)低重均分子量30,000-40,000道爾頓的藻酸鹽(ii)高重均分子量150,000-500,000道爾頓的藻酸鹽。增加高重均分子量藻酸鹽的比例，形式更有彈性的藻酸鹽凝膠膠囊。增加低重均分子量藻酸鹽的比例，形成不太粘稠的膠凝浴并提供更好的膠囊形成速率。根據(jù)包圍乳液形成的藻酸鹽凝膠膜要求特性，在膠凝浴中低重均分子量藻酸鹽(i)對高重均分子量藻酸鹽(ii)的適合比例，分別在0.1-20(i)∶1(ii)(0.1-20∶1)。低重均分子量藻酸鹽(i)對高重均分子量藻酸鹽(ii)的優(yōu)選比例分別在1-16(i)∶1(ii)(1-16∶1)。膠凝浴可包含其它組分，包括但不限于，染料，著色劑，第二成膜劑，增塑劑；如甘油，山梨醇，麥芽糖醇和聚乙二醇；乳液去穩(wěn)定劑，密度調(diào)節(jié)劑，防腐劑，抗氧化劑，固體，崩解劑，消泡劑和其他組分。油和水的乳液或分散體加入到膠凝浴的方法特別控制形成膠囊的大小。乳液或分散體，可以厚漿的形式或以低粘度液體的形式，在加入膠凝浴前或加入的同時，可被粉碎，或以某種方式，成形成多個部分。把乳液或分散體加入到膠凝浴的適合方法，包括但不限于，從吸移管或噴嘴滴乳液，通過剁碎機械擠出乳液，在鑄模中模塑乳液及其他方法。本發(fā)明的無縫膠囊可制成許多形狀。形成膠囊的形狀，可由乳液或分散體加入到膠凝浴的方法及所述乳液或分散體的具體組合物確定。從吸移管滴低粘度組合物時，最終膠囊的形狀是球形，而滴高粘度組合物，可得到卵形膠囊。高粘度組合物可有利地模塑或擠出。在使用模具時，可選擇給出球形、卵形和長橢圓形膠囊形狀的模具。在通過噴嘴擠出并用切割器件，例如刀，金屬絲，水噴，激光或像光圈快門的器件切割時，膠囊的形狀由孔的直徑和切割乳液碎塊的長度決定。如果孔的直徑在碎塊長度的范圍內(nèi)，膠襄的形狀是球形，如果碎塊的長度超過孔的直徑，膠囊的形狀是卵形，長橢圓形或圓柱形。由于凝膠過程，加入到膠凝浴的、碎塊表面上形成的膠凝膜，會經(jīng)受一定量的收縮，而使銳利邊緣會變園。收縮量受乳液粘度或加入到乳液媒介物中的組分的量影響。加入到膠凝浴中的乳液部分的表面粘性，可在加入到膠凝浴前被降低。乳液部分表面粘性的降低，有助于(a)保證乳液各部分從用于成形的器件完全釋放，成形(例如模具)，或把乳液各部分傳送到膠凝浴中；(b)使乳液部分的操作更容易，速度更快；和/或(c)在各乳液部分最初加入到膠凝浴時，避免這們凝結(jié)或粘合。一旦將它們加入到膠凝浴中，可用適當(dāng)?shù)姆椒ń档腿橐翰糠值谋砻嬲承?，而該方法不影響包圍乳液各部分的多糖凝膠膜的形成。降低乳液各部分表面粘性的適合方法包括，但不限于，i)表面干燥，或ii)表面硬化每個乳液部分，或iii)至少部分的每一乳液部分，涂敷表面涂層。適合的表面涂層，如剝離劑，抗粘劑和潤滑劑，包括但不限于，多糖，如藻酸鹽和其他多糖；C10-C15乳部分酸烷酯，如乳酸月桂酯；硅酸鈣，蘋果酸二辛酯，碳酸鎂，D-甘露醇，硅石，硅酸，滑石；油和含水油，如蓖麻油，椰子油，棉籽油，棕櫚油，大豆油，霍霍巴(jojoba)油，杏仁油，核油，礦物油，橄欖油，芝麻油，胡桃油，小麥胚芽油和其他油；蠟，如羊毛脂蠟，和其他蠟；微晶纖維素；硬脂酸酯，如硬脂酸異棕櫚酯，異棕櫚基硬脂酰硬脂酸酯，硬脂酸異丙酯，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅和其他硬脂酸酯；甘油衍生物，如山萮酸甘油酯，椰油酸甘油酯(glycerolcocoate)，二油酸甘油酯，二油酸甘油酯SE，二硬脂酸甘油酯，二硬脂酸甘油酯SE，月桂酸甘油酯SE，油酸甘油酯SE，多甲基丙烯酸甘油酯，蓖麻酸甘油酯SE和其他甘油衍生物；脂肪酸，如棕櫚酸，月桂酸，硬脂酸和其他脂肪酸；聚乙二醇(PEG)及其衍生物，如PEG-6，PEG-100，PEG-200，PEG-40硬脂酸酯和其他聚乙二醇衍生物；它們的組合和其他表面涂層。更優(yōu)選地，藻酸鹽可用作表面涂層。在優(yōu)選的方法中，乳液或分散體部分可例如在模具中成型，其中，至少部分模具，用合適的表面涂層如藻酸鹽處理，在模塑乳液或分散體部分前，把表面涂層給予至少部分的乳液或分散體部分。模具可用膠凝浴的等分樣品處理，該浴含有要加入乳液或分散體各部分的藻酸鹽，或模具可用藻酸鹽的各種溶液處理。在膠囊形成的某些方法中，乳液或分散體各部分，可在低于膠凝浴表面之處以某種方式傾斜加入到膠凝浴中。優(yōu)選地，在膠囊形成時，在足以防止膠囊粘在一起的速率下，攪拌膠凝浴。如上面提到的包膠油和水的乳液，或分散體的步驟中，膠凝浴溫度優(yōu)選保持在至少20℃，更優(yōu)選30-70℃。在高溫進行包膠步驟時，形成的凝膠膜有利地具有較高的藻酸鹽固體含量。另外，升高溫度可加快膠凝的速率，從而減少處理時間，而且形成改善的、有光澤外觀的膠囊。如果如在上述的膠凝浴中優(yōu)選第二成膜劑，最好在前面提到的高溫范圍，把它加入到膠凝浴。某些適合的第二成膜劑的溶液，如Kappa-，kappaII和iota-角叉菜聚糖和瓊脂，在室溫形成凝膠，但在高溫是液體。液態(tài)第二成膜劑，當(dāng)完全溶解在膠凝浴中時，一旦膠囊形成，變成多糖凝膠膠囊的整體部分。冷卻時，第二成膜劑會固化，或膠凝，從而增加膠囊的強度。改變第二成膜劑的濃度，提供不同等級的膠囊強度。根據(jù)使用的材料，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在包膠步驟期間，使膠囊所需的特性最佳。通常，從油和水的乳液或分散體的部分加入開始，這步驟在最多240分鐘的一般時間內(nèi)完成，優(yōu)選2-60分鐘完成，更優(yōu)選5-20分鐘完成。用上面提到方法制備的膠囊的直徑在1-40毫米，雖然制備膠囊的直徑不受制備方法的限制。用上面提到方法制備的膠囊凝膠膜厚度，一般在0.3-4毫米。根據(jù)本發(fā)明膠囊預(yù)期的最終用途，干膠囊是優(yōu)選的。在干燥步驟中，包含在現(xiàn)包膠的油和水的乳液中的水及凝膠膜本身中的水被除去。一旦“干燥后”，認(rèn)為該膠囊是“干燥形式”，雖然，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道干形式膠囊可包含一些水，例如，最多約20％。膠囊的優(yōu)選水含量小于干膠囊總重量的10％。一旦干燥后，膠囊的多糖凝膠膜變得較堅硬，由于收縮，在膠囊的外表面上形成較薄的干多糖凝膠膜。干燥后膠囊內(nèi)優(yōu)選的內(nèi)含物的量為膠囊的至少70重量％，更優(yōu)選至少90重量％。本發(fā)明方法制備的膠囊，包含上面提到的量的內(nèi)含物，在干燥時不變形，所以，顯得光滑和無縫。而且在含乳液的膠囊中，可加入另外的液體組分的內(nèi)含物，由于乳液，或分散體中的水在干燥步驟中被除去，中心從非透明變化至透明的。由于乳液的不穩(wěn)定性，乳液可在干燥步驟中完全分離成透明的油相，或者它可通過脫水干燥，由此保持包膠乳液的結(jié)構(gòu)。光滑和無縫的外觀是優(yōu)選的，尤其是使用膠囊，作為藥物，營養(yǎng)補充劑，食品，農(nóng)業(yè)產(chǎn)品，肥料或類似物的配藥時。任何以干的形式提供膠囊的方法，都可完成干燥步驟，比如，但不限于，置于大氣的干燥膠囊，流化床裝置上干燥膠囊，多孔涂敷鍋中干燥膠囊，以及該領(lǐng)域已知的其他干燥方法。另外，還根據(jù)本發(fā)明膠囊預(yù)期的最終用途，用第二成膜劑，或螯合劑，或第二成膜劑和螯合劑涂敷膠囊是有利的。當(dāng)這樣形成膠囊的溶解性能需要改變時，當(dāng)水和哺乳動物體溶解性需要改變時，本發(fā)明膠囊的涂層是優(yōu)選的，以增加膠囊的強度，改變膠囊的顏色，改變膠囊的透氣性，以及用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他目的。第二成膜劑包括，但不限于，膠凝的或非膠凝的聚合物，腸溶聚合物，如藻酸鹽，藻酸丙二醇酯，角叉菜聚糖，果膠，如高甲氧基(HM)，低甲氧基(LM)，酰胺化的低甲氧基果膠，脫乙酰殼多糖，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，鄰苯二甲酸甲基纖維素，鄰苯二甲酸乙基羥基纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，聚丁酸乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物，苯乙烯-馬來酸單酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，以及其他腸溶聚合物，十六烷基羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，和其他纖維素衍生物，羊毛脂蠟，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，瓜耳膠，阿拉伯樹膠，結(jié)冷膠，刺槐豆膠，黃原膠，黃蓍膠，淀粉，麥芽糖糊精和其他第二成膜劑。根據(jù)使用的多糖和其他材料的類型(如第二成膜劑)以及所使用的量，膠囊溶解曲線可改變成立即釋放，或者，腸溶或延遲釋放。“腸溶”，“立即釋放”和“延遲釋放”的定義是美國藥典確立的，這些定義結(jié)合在此。供參考。多糖，第二成膜劑和其他可用于改變這些性質(zhì)的材料，也在美國藥典中揭示，這樣的實例結(jié)合在此。供參考。腸溶型第二成膜劑的例子包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，鄰苯二甲酸甲基纖維素，鄰苯二甲酸乙基羥基纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，聚丁酸乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物，苯乙烯-馬來酸單酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，或其混合物。立即釋放的第二成膜劑包括的化合物，如藻酸丙二醇酯，聚乙烯醇，角叉菜聚糖，果膠，脫乙酰殼多糖，瓜耳膠，阿拉伯樹膠，羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，淀粉，麥芽糖糊精或其混合物。第二成膜劑以最多為所述膠凝浴的40重量％的量加入到膠凝浴。螯合劑包括，不限于，檸檬酸鈉，磷酸鹽，乙二胺四乙酸及其鹽(EDTA)，乙二醇二(β-氨基乙酯)四乙酸(EGTA)，和其他螯合劑。用醇和螯合劑的水溶洗滌膠囊，也可用于增加膠囊的水溶性。在包膠步驟后，任選的干燥和涂敷步驟前，本發(fā)明的膠囊可用水溶液，如水，或醇的水溶液洗滌或漂。本發(fā)明的經(jīng)洗滌或漂洗的膠囊，也可在它們干燥和涂敷前，傳送到硬化浴。雖然膠囊的干燥和涂敷可分開進行，并且沒有特殊的次序，本發(fā)明范圍中優(yōu)選的方法是同時進行干燥步驟和涂敷步驟?？赏瓿赡z囊的同時干燥和涂敷，例如，1)在流化床裝置中，預(yù)干燥濕膠囊一短時間(約10分鐘)，2)加入涂料溶液，然后3)使涂敷的膠囊干燥另一段通常較長的時間，得到干形式膠囊?！傲骰惭b置”是可用來干燥、涂敷膠囊的設(shè)備，在該設(shè)備中，膠囊放置在一定速度的氣流(流體)中，使膠囊浮在氣流中，從而使它們干燥。這樣的一臺設(shè)備，以名稱和商標(biāo)STREA-1銷售，由Niro-AeromaticLtd，Hauptstrasse145，CH-4416Bubendorf，Switzerland(瑞士)制造。根據(jù)預(yù)期的用途，本發(fā)明干形式的膠囊可具有各種膠囊直徑；例如，膠囊直徑可以相對小或稍微大一些，在0.5-35毫米的范圍內(nèi)，這里，干的多糖凝膠膜一般厚度在40-500微米。預(yù)計以本文所述的方法制備的本發(fā)明范圍內(nèi)的多糖膠囊可以連續(xù)的方法或間歇的方法制備，無論哪一個方法對于合適膠囊的生產(chǎn)都是優(yōu)選的。術(shù)語“增塑劑”意指任何化合物或材料，在將其加入乳液或膠凝浴中時，一旦多糖膠囊膜形成，它幫助將水結(jié)合到該膜中，由此促進膠囊膜的軟化。增塑劑也可加到乳液中，以便軟化膠囊的內(nèi)含物。術(shù)語“第二成膜劑”意指任何化合物或材料，在將其加入到膠凝浴中時，或以分開的步驟涂敷到膠囊上時，它幫助改變膠囊性質(zhì)，例如，強度，彈性，透氣性，溶解性和外觀。術(shù)語“穩(wěn)定聚合物”意指任何化合物或材料，在將其加到乳液中時，通過增加水相的粘度，幫助穩(wěn)定油和水的乳液。術(shù)語“乳液去穩(wěn)定劑”意指任何化合物或材料，在將其加入膠凝浴時，促進膠凝浴中乳液去穩(wěn)定。術(shù)語“密度調(diào)節(jié)劑”意指任何化合物或材料，將其加入膠凝浴時，促進膠凝浴中乳液的浸沒。術(shù)語“螯合劑”意指任何化合物或材料，在其用作膠囊處理劑時，它束縛或配合在多糖膠囊膜或薄膜中的鈣或其他膠凝離子，由此改變膠囊的物理特性，例如，使膠囊水溶性更大。術(shù)語“抗氧化劑”意指任何化合物或材料，在將其加入乳液或膠凝浴中時，幫助防止活性成分例如油的氧化。術(shù)語“防腐劑”意指任何化合物或材料，在將其加到乳液或膠凝浴時，幫助防止膠囊內(nèi)細(xì)菌的生長。術(shù)語“室溫”意指20-30℃的溫度。術(shù)語“消泡劑”意指化合物，在將其加入膠凝浴中時，防止起泡。術(shù)語“分散體”意指一種體系，該體系中任何性質(zhì)的顆粒，例如固體，液體或氣體，以不同組合物的連續(xù)相或狀態(tài)分散?，F(xiàn)參考下列實施例，本發(fā)明將得到更詳細(xì)的描述，但應(yīng)理解，發(fā)明并不限于這些。除非另行說明，所有的份、百分?jǐn)?shù)、比例等都是以重量計。實施例1油包水乳液的制備和藻酸鹽包膠-大豆油將15.0克氯化鈣脫水物(Merck，Germany)在10.0克水中的溶液，加入到0.0001克聚蓖麻酸聚甘油酯(乳化劑-PGPR90)和75.0克大豆油(Mills，Norway)的混合物中。用均化器激烈攪拌混合物約30秒，得到油包水乳液。然后分批把乳液滴加到膠凝浴中，膠凝浴由2.0克較高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALSF200，MW＝387000道爾頓；FMCCorporation，Philadelphia，PA)，16.0克低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60，MW＝35000道爾頓；FMCCorporation)，20.0克甘油(增塑劑)，2.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳液去穩(wěn)定劑，Tween20，F(xiàn)luka)，500克乙醇(96％Arcus，Norway)(乳液去穩(wěn)定劑-密度調(diào)節(jié)劑)和1460克水組成。眾中等速率攪拌膠凝浴，同時保持溫度在22℃。在約9分鐘內(nèi)完成乳液的加入，此后，這樣形成的膠囊在膠凝浴中保持約1小時。此后，從膠凝浴濾去膠囊，用水漂洗，得到直徑約4毫米的藻酸鹽膠囊。在用實驗臺上風(fēng)扇空氣循環(huán)干燥膠囊約18小時。干燥完成時，將部分膠囊放在0.1摩爾檸檬酸三鈉二水合物(Merck)，2％甘油，和20％乙醇的100克水溶液的螯合浴中約90分鐘。此后膠囊從螯合浴取出，用水漂洗，如上面提到的進行干燥。把膠囊的樣品放在水中，膠囊在約15分鐘內(nèi)溶解。不用螯合劑處理的膠囊，在水中不溶解。實施例2油包水乳液的制備和角叉菜聚糖包膠-大豆油以類似于實施例1的方法制備油包水乳液，其中油包水乳液由65.0克大豆油，1.0克氯化鈣二水合物，6.5克氯化鉀(Merck)，和10.0克去離子水組成，得到油包水乳液。把油包水乳液加入膠凝浴，該膠凝浴還以類似于實施例1的方法制備，其中，膠凝浴由4.5克kappa角叉菜聚糖(FMCCorp.)，75.0克乙醇(乳液去穩(wěn)定劑-密度調(diào)節(jié)劑)，0.3克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)，和220.2克去離子水組成。加完后，這樣形成的角叉菜聚糖膠囊在回收前保持在膠凝浴中約1小時，以類似于實施例1的方法干燥，得到直徑約4毫米的圓膠囊。實施例3油包水乳液的制備和角叉菜聚糖-藻酸鹽包膠-大豆油以類似于實施例1的方法制備油包水乳液，其中油包水乳液由65.0克大豆油，16.1克氯化鈣二水合物，6.4克去離子水組成，得到油包水乳液。把油包水乳液加入膠凝浴，該膠凝浴還以類似于實施例1的方法制備，其中，膠凝浴由0.75克叉菜聚糖，0.75克較高重均分子量藻酸鹽(PROTANALSF200)，0.3克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)，3.0克甘油，和295.2克去離子水組成。加完后，這樣形成的角叉菜聚糖-藻酸鹽膠囊在回收前保持在膠凝浴中約1小時并以類似于實施例1的方法干燥，得到直徑約8-9毫米的圓膠囊。實施例4水包油乳液的制備和藻酸鹽包膠-大豆油用均人器在中等速度攪拌下，把130.0克大豆油慢慢加入到7.0克氯化鈣二水合物，0.8克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和10.0克去離子水中。加完后，用均化器激烈攪拌約2分鐘，得到水包油乳液。然后通過噴嘴(直徑7毫米)把乳液各部分滴加到膠凝浴中，膠凝浴由12.0克較高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALLF10/60，MW＝180,000道爾頓；FMCCorporation)，48.0克低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，240.0克甘油(增塑劑)，和2100克去離子水組成。此中等速率攪拌膠凝浴，同時保持溫度在約60℃。在約2分鐘內(nèi)完成乳液的加入。加完后，這樣形成的藻酸鹽膠囊保持在膠凝浴中約30分鐘。在30分鐘內(nèi)，在5，10，15和30分鐘，從膠凝浴中取出膠囊的等分試樣。以實施例1類似的方法干燥每一膠囊等分樣品部分。然后，用結(jié)構(gòu)分析器(TA-XT2，由StableMicroSystems，ViennaCourtLammasRoad，Godalming，SurreyGU71Y1，England制造)，膠囊樣品經(jīng)壓縮試驗，分析經(jīng)干膠囊的彈性和斷裂強度。在光顯微鏡下(OPTIHOT，由NikonCorporation，F(xiàn)ujiBuilding2-3，Maunouchi3-chrom，Chioda-ku，TokyoJapan制造)，通過割開膠囊和觀看橫截面，分別分析干、濕膠囊。如下面表1中顯示，這些試驗結(jié)果表明當(dāng)膠凝浴中的時間延長時，膠囊的彈性減??；斷裂強度、干燥前的凝膠厚度，膠囊的干膜厚度增加。表1膠囊在膠凝浴中的時間(分鐘)5102030彈性(壓縮0.5毫米的力(公斤)0.160.290.390.44強度(斷裂的力(公斤))11.714.818.518.9凝膠膜厚度(干燥前)(單位毫米)0.880.981.051.10干凝膠膜厚度(單位微米)100130140150留在膠凝浴中整整30分鐘的膠囊，是卵形的，直徑約7毫米，長11毫米。升高加工的溫度，造成較快的膠凝速度，干燥前凝膠膜中較高的固體含量，干燥后膠囊較有光澤的外觀。實施例5水包油乳液的制備和藻酸鹽包膠-魚油以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由110.9克魚油(Mller’sCodLiveOilPerterMller)；4.0克氯化鈣二水合物，1.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和10.0克去離子水組成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到膠凝浴，該膠凝浴也以類似于實施例4的方法制備，其中膠凝浴由0.6克較高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALSF200)，4.8克低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，15.0克甘油(增塑劑)，60.0克乙醇(乳液去穩(wěn)定劑)和519.6克去離子水組成。水包油乳液加入期間，膠凝浴保持在室溫。這樣形成的膠囊是卵形的，約8毫米直徑，約11毫米長。膠囊以類似于實施例6水包油乳液的制備和藻酸鹽包膠-礦物油以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由111.9克礦物油(Whitelight，Aldrich)；4.0克氯化鈣二水合物，1.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和10.0克去離子水組成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到膠凝浴，該膠凝浴也以類似于實施例4的方法制備，其中膠凝浴由0.6克較高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALSF200)，4.8克低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，15.0克甘油(增塑劑)，60.0克乙醇(乳液去穩(wěn)定劑)和519.6克去離子水組成。水包油乳液加入期間，膠凝浴保持在室溫。這樣形成的膠囊是卵形的，約8毫米直徑，約11毫米長。膠囊以類似于實施例1的方法干燥。實施例7水包油乳液的制備和脫乙酰殼多糖包膠-大豆油以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由70.0克大豆油；2.2克多磷酸鈉(Calgon)(多價金屬鹽)，0.8克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和10.0克去離子水組成，得到水包油乳液。將15.0克甘油(增塑劑)和6.0克脫乙酰殼多糖(C1210，PronovaBiopolymer)溶解在279.0克去離子水中制備膠凝浴。然后用150克去離子水稀釋150克等份的脫乙酰殼多糖溶液。將上面制備的水包油乳液，逐滴加到脫乙酰殼多糖溶液中。水包油乳液加入期間，膠凝浴保持在室溫。加完后，這樣形成的脫乙酰殼多糖膠囊回收前在膠凝浴中保持30分鐘，并以類似于實施例1的方法干燥，得到圓形的膠囊，直徑約7毫米。實施例8水包油乳液的制備和藻酸鹽包膠-大豆油具有藻酸鹽第二膜的涂層以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由115.7克大豆油；3.0克氯化鈣二水合物，0.8克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和10.0克去離子水組成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到膠凝浴，該膠凝浴也以類似于實施例4的方法制備，其中膠凝浴由0.6克較高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALSF200)，4.8克低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，15.0克甘油(增塑劑)和60.0克乙醇(乳液去穩(wěn)定劑)和519.6克去離子水組成。水包油乳液加入期間，膠凝浴保持在室溫。加完后，這樣形成的藻酸鹽膠囊回收前在膠凝浴中保持90分鐘，得到直徑約7-8毫米，長10毫米的卵形膠囊。然后，把回收的膠囊放在室溫的流化床裝置中，在那里干燥約10分鐘。制備涂料溶液，該溶液由7.5克藻酸鹽(PROTANALLF10/60)，7.5克甘油(增塑劑)，和235.0克水組成。干燥10分鐘后，100克涂料溶液在約45分鐘的時間內(nèi)分批加到膠囊中。從干燥和涂敷步驟開始約80分鐘后，從流化床裝置取出膠囊，并敞開放在實驗臺上，繼續(xù)干燥約18小時。此后，以類似于實施例4的方法，分析膠囊的彈性，斷裂強度和膜的厚度。還干燥等分的未涂敷膠囊，供比較試驗。如下面表2所顯示的，這些試驗的結(jié)果表明涂敷的膠囊彈性大致與未涂敷的膠囊相同，但耐斷裂約為4倍。涂敷膠囊的膜厚度加倍。表2膠囊未涂敷涂敷彈性(壓縮0.5毫米的力(公斤)0.460.54強度(至斷裂的力(公斤))4.317.8干凝膠膜厚度(單位微米)80160實施例9水包油乳液的制備和藻酸鹽包膠-大豆油具有藻酸鹽第二薄膜和檸檬酸鈉螯合劑的涂層以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由109.8克大豆油；3.0克氯化鈣二水合物，0.8克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和10.0克去離子水組成，得到水包油乳液。也以類似于實施例4的方法制備膠凝浴，其中膠凝浴由1.8克較高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALSF200)，14.4克低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，45.0克甘油(增塑劑)和1738.8克去離子水組成。把約600.0克的膠凝浴分開，如實施例4中所述向該膠凝浴，加入上面制備的水包油乳液。水包油乳液加入期間，膠凝浴保持在室溫。加完后，這樣形成的藻酸鹽膠囊回收前在膠凝浴中保持120分鐘，得到長約10毫米、寬7-8毫米的卵形膠囊。然后，把回收的膠囊放在室溫的流化床裝置中，在那里干燥約13分鐘。制備涂料溶液，由3.0克藻酸鹽(PROTANALLF10/60)，5.2克檸檬酸三鈉二水合物(螯合劑)，和91.8克水組成。干燥13分鐘后，將67克涂料溶液在約40分鐘的時間內(nèi)分批加到膠囊中。此后，從流化床裝置取出膠囊，并敞開放在實驗臺上，干燥約18小時。當(dāng)放在水中時，以前面方法涂敷的膠囊，約30分鐘后顯示溶解性增加。為了比較試驗，干燥等分的涂敷和未涂敷膠囊，以類似于實施例4的方法進行分析。如下面表3所示，這些試驗的結(jié)果表明未涂敷的膠囊比涂敷膠囊更有彈性和更耐斷裂。涂敷膠囊的薄膜厚度大于加倍的厚度。表3膠囊未涂敷涂敷彈性(壓縮0.5毫米的力(公斤)0.430.76強度(至斷裂的力(公斤))9.25.6干凝膠膜厚度(單位微米)90200實施例10水包油包水乳液的制備和藻酸鹽包膠-大豆油以兩步驟的方法制備水包油包水乳液。首先，把0.6克碳酸氫鈉(Prolabo)(水溶性材料)在10克水中的溶液，加入到1.1克聚蓖麻酸聚甘油(乳化劑-PGPR90)分散在90克大豆油的混合物中。加完后，用均化器激烈攪拌，得到油包水乳液。然后把油包水乳液慢慢加入到3.0克氯化鈣二水合物，1.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)，和10克去離子水的溶液中，得到水包油包水乳液。然后以類似于實施例1的方法，把水包油包水乳液加入膠凝浴，得到穩(wěn)定的藻酸鹽凝膠膠囊。實施例11水包油乳液的制備和藻酸鹽包膠-大豆油在表面涂料處理的模具中，使乳液成形以類似于實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由173.5克大豆油，4.5克氯化鈣二水合物，1.2克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和15.0克去離子水組成，得到水包油乳液。也以類似于實施例4的方法制備膠凝浴，其中膠凝浴由0.6克較高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALSF200)，4.8克低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，15.0克甘油(增塑劑)，和600克去離子水組成。柔性塑料模具的處理可噴涂，或者，涂上等分的如上面制備的膠凝浴-藻酸鹽溶液薄膜，到1厘米高、1.5寬的模具孔中。然后如上面制備的乳液部分放置到模具的孔上，由此使至少部分乳液各部分具有將表面涂層。使乳液各部分靜置在模具中約5-20秒，然后在膠凝浴上顛倒模具，并輕輕地把成形的乳液各部分壓出模具，把它們加到膠凝浴中。乳液各部分很容易從模具壓出而不改變它們的形狀。一旦在膠凝浴中，藻酸鹽膠囊的形成，以類似于實施例4的方法進行。還是以類似于實施例4的方法，從膠凝浴取出膠囊并干燥。用1％的高重均分子量藻酸鹽(PROTANALSF200)水溶液噴涂或涂布模具，重復(fù)該過程。用1％的低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)水溶液噴涂或涂布模具，再次重復(fù)該過程。在兩個重復(fù)過程中，乳液各部分容易地壓出而不改變它的形狀。實施例12水包油乳液的制備和藻酸鹽-果膠包膠-大豆油用均化器在中等速度攪拌下，把400克大豆油慢慢加入到20.0克氯化鈣二水合物，4.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和40.0克去離子水中。加完后，用均化器激烈攪拌約2分鐘，得到水包油乳液。然后把乳液擠出通過一個直徑7毫米的孔，并用金屬刀手工切割得到的園柱段加入到膠凝浴中，膠凝浴由12.0克低重均分子量的藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，18.0克果膠(GrindstedAMD780，DaniscoIngredients，USA)，60.0克甘油(AnalR，BDH，VWRInternational，Ltd.，UK)和510克去離子水組成。中等速率攪拌膠凝浴，同時保持溫度在約22℃。在約2分鐘內(nèi)完成乳液的加入。加完后，這樣形成的藻酸鹽-果膠膠囊再保持在膠凝浴中約19分鐘。從浴中濾出膠囊，并用水漂洗，除去未反應(yīng)的膠凝浴。以類似于實施例1的方法干燥膠囊，得到直徑7毫米、長14毫米的卵形膠囊。干膠囊的水含量約3.8重量％。實施例13水包油乳液的制備和藻酸鹽-藻酸丙二醇酯(PGA)包膠-大豆油酸崩解膠囊以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由390克大豆油；12.0克氯化鈣二水合物，3.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和30.0克去離子水組成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到以類似于實施例4方法制備的膠凝浴，其中膠凝浴由6.0克低分子量的藻酸鹽(PROTANALLFR5/40RB)，24.0克低分子量藻酸丙二醇酯(PGA)(DuckloidSLF-3，Kibum)，60.0克甘油(AnalR)(增塑劑)和510.0克去離子水組成。在約2分鐘內(nèi)把乳液加入到膠凝浴中，在收集它們并在水中簡單漂洗前在浴中再保持19分鐘。在加入和包膠水包油乳液期間，膠凝浴保持在室溫。膠囊在工作臺上用風(fēng)扇的循環(huán)空氣干燥48小時，干燥后，這樣形成的藻酸鹽-PGA膠囊是卵形的，約8毫米直徑，13毫米長，水含量6.4％。膠囊符合軟膠囊的歐洲藥典崩解試驗01/20020016，用0.1MHCl作為液體介質(zhì)。實施例14水包油乳液的制備和藻酸鹽-藻酸丙二醇酯包膠-大豆油酸崩解膠囊以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由390克大豆油；11.0克氯化鈣二水合物，1.5克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和30.0克去離子水組成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到以類似于實施例12方法制備的膠凝浴，其中膠凝浴由7.2克低分子量的藻酸鹽(PROTANALLFR5/40RB)，24.0克低分子量PGA(DuckloidSLF-3，Kibum)，60.0克甘油(AnalR)(增塑劑)，80克75％麥芽糖醇溶液(Malisweet3145，75％，SPIPolyols，USA)和428.8克去離子水組成。在2分鐘內(nèi)把乳液加入到膠凝浴中，在收集和水中簡單漂洗前。在浴中再保持19分鐘。在加入和包膠水包油乳液期間，膠凝浴保持在室溫。膠囊在工作臺上用風(fēng)扇的循環(huán)空氣干燥48小時，干燥后，這樣形成的藻酸鹽-PGA膠囊是卵形的，約8毫米直徑，約14毫米長。膠囊符合軟膠囊的歐洲藥典崩解試驗01/20020016，用0.1MHCl作為液體介質(zhì)。實施例15水包油乳液的制備和藻酸鹽-藻酸丙二醇酯包膠-大豆油再在乳酸鈣溶液中硬化以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由390克大豆油；11.0克氯化鈣二水合物，1.5克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和30.0克去離子水組成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到以類似于實施例12方法制備的膠凝浴，其中膠凝浴由7.2克低分子量的藻酸鹽(PROTANALLFR5/40RB)，24.0克低分子量PGA(DuckloidSLF-3，Kibum)，60.0克甘油(增塑劑)和508克去離子水組成。在加入和包膠水包油乳液期間，膠凝浴保持在室溫。在約2分鐘內(nèi)把乳液加入到膠凝浴中，再在浴中19分鐘后，收集膠囊，并在水中漂洗5秒鐘，然后轉(zhuǎn)移到硬化浴，硬化浴包括1.54克乳酸鈣(Merck)，50克甘油(增塑劑)和448.46克去離子水。膠囊留在硬化浴中約5分鐘。在膠囊在工作臺上用風(fēng)扇的循環(huán)空氣干燥48小時。干燥后，這樣形成的藻酸鹽-PGA膠囊是卵形的，約8毫米直徑，約14毫米長，水含量7.4％。膠囊符合軟膠囊的歐洲藥典崩解試驗01/20020016，用0.1MHCl作為液體介質(zhì)。實施例16水包油乳液的制備和藻酸鹽-角叉菜聚糖-藻酸丙二醇酯(PGA)包膠-大豆油酸崩解膠囊以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由480克大豆油；20.0克氯化鈣二水合物，4.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和40.0克去離子水組成，得到水包油乳液。膠凝浴由15.0克低分子量的藻酸鹽(PROTANALLFR5/60RB)，15.0克kappa角叉菜聚糖(A-CAT，F(xiàn)MCCorporation)，60.0克低分子量PGA(DuckloidSLF-3，Kibum)，150.0克甘油(AnalR)(增塑劑)，和1260.0克去離子水組成，通過把藻酸鹽、角叉菜聚糖和PGA溶解在80℃的去離子水中，激烈攪拌20分鐘制備膠凝浴。在500克上述膠凝浴中，以類似于實施例12的方法，在2分鐘內(nèi)加入乳液，在收集和水中簡單漂洗前在浴中再保持19分鐘。在加入和包膠水包油乳液期間，膠凝浴保持在35℃。膠囊在工作臺上用風(fēng)扇的循環(huán)空氣干燥48小時，干燥后，這樣形成的藻酸鹽-角叉菜聚糖-PGA膠囊是卵形的，約8毫米直徑，約13毫米長。膠囊符合軟膠囊的歐洲藥典崩解試驗01/20020016，用0.1MHCl作為液體介質(zhì)。實施例17水包油乳液的制備和藻酸鹽-聚乙烯醇(PVA)包膠-大豆油酸崩解膠囊以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由269.8克大豆油；10.0克氯化鈣二水合物，2.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20和20.0克去離子水組成，得到水包油乳液。把24.1克水包油乳液加入到以類似于實施例12方法制備的膠凝浴，其中膠凝浴由6.0克低分子量的藻酸鹽(PROTANALLFR5/60RB)，18.0克聚乙烯醇(PVC)(MW30.000-70.000道爾頓，Sigma)，60.0克甘油(AnalR)(增塑劑)，120克75％麥芽糖醇溶液(Malisweet3145，75％，SPIPolyols，USA)和396.0克去離子水組成。在約2分鐘內(nèi)把乳液加入到膠凝浴，在收集和水中簡單漂洗前再在浴中保持19分鐘。在加入和包膠水包油乳液期間，膠凝浴保持在室溫。膠囊在工作臺上用風(fēng)扇的循環(huán)空氣干燥48小時，干燥后，這樣形成的藻酸鹽-PVA膠囊是卵形的，約8毫米直徑，約13毫米長。膠囊符合軟膠囊的歐洲藥典崩解試驗01/20020016，用0.1MHCl作為液體媒體。實施例18水包油乳液的制備和藻酸鹽-乙酸鄰苯二甲酸纖維素包膠增強腸溶性能以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由600克大豆油；25.0克氯化鈣二水合物，4.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和50.0克去離子水組成，得到水包油乳液。把上述水包油乳液以類似于實施例12方法加入到膠凝浴，其中膠凝浴由9.0克高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALLF10/60RB)，6.0克低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，60.0克甘油(增塑劑)，12.0克乙酸鄰苯二甲酸纖維素(EastmanChemicalCompany，USA)和513.0克去離子水組成，并用1M氫氧化鈉溶液把膠凝浴調(diào)節(jié)到PH11。在約2分鐘內(nèi)將該乳液加入到膠凝浴，形成的膠囊在收集和水中簡單漂洗前再在浴中保持19分鐘。在膠囊形成期間，膠凝浴保持在室溫。膠囊以類似于實施例1的方法干燥，干燥后，這樣形成的藻酸鹽膠囊是長橢圓形的，約7.5毫米直徑，約13毫米長。這樣形成的膠囊符合耐胃膠囊的歐洲藥典試驗01/20020013，用50mM磷酸鹽緩沖劑，PH6.8。實施例19水包油乳液的制備和藻酸鹽包膠高固體含量-碳酸鈣以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由80克大豆油；4.0克氯化鈣二水合物，1.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和10.0克去離子水組成，得到水包油乳液。35克碳酸鈣(Merck)和20克上述水包油乳液的混合物，以類似于實施例12方法加入到膠凝浴，其中膠凝浴由9.0克高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALLF10/60)，6.0克低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，60.0克甘油(增塑劑)，和525.0克去離子水組成。加入到膠凝浴持續(xù)2分鐘，形成的膠囊在收集和水中簡單漂洗前再在浴中保持19分鐘。在膠囊形成期間，膠凝浴保持在室溫。膠囊以類似于實施例1的方法干燥，干燥后，這樣形成的藻酸鹽膠囊是長橢圓形的，約7.5毫米直徑，約12毫米長，水含量1.0％。在最后干膠囊中碳酸鈣的計算量為62％。實施例20水包油乳液的制備和藻酸鹽包膠-大豆油干膠囊的穩(wěn)定性以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由1000克大豆油；50.0克氯化鈣二水合物，10.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和100.0克去離子水組成，得到水包油乳液。然后將132克制備的乳液，以類似于實施例12方法加入到膠凝浴，其中膠凝浴由50.0克高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALLF10/60)，200.0克低重均分子量藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，1000克SorbitolSpecial(SPIPolyols，USA)和8750克去離子水組成。以中等速率攪拌膠凝浴，同時溫度保持在約60℃。約2分鐘內(nèi)乳液的加入完成。加完后，這樣形成的藻酸鹽膠囊再在膠凝浴中保持19分鐘。從浴中濾出膠囊，用水漂洗，除去未反應(yīng)的膠凝浴。膠囊以類似于實施例1的方法干燥，干燥后，膠囊放入密閉和敞開的塑料容器中，并插入40℃和75％相對濕度的細(xì)菌培養(yǎng)器。在6個月的時間內(nèi)，評價膠囊，結(jié)果在下面表4中給出。膠囊是橢圓類型的形狀。根據(jù)歐洲藥典4，01/20020016進行崩解試驗，耐胃膠囊試驗，用50mM磷酸鹽緩沖劑PH6.8。表4周數(shù)04412122626容器開始敞開密閉敞開密閉敞開密閉測試參數(shù)強度，力12243826613624295765650.5毫米壓縮(克)STDEV(克)，n＝566221198454810233強度，斷裂力(公斤)16.712.216.413.412.913.715.2STDEV(公斤)n＝53.73.81.82.93.82.43.1干凝膠膜厚度150110110110110130-130-(單位微米)140140油滲漏無無無無無無無膠囊破裂無無無2/14無2/14無崩解符合未測未測符合符合符合符合試驗試試試驗試驗試驗試驗STDEV＝5個膠囊測量值的標(biāo)準(zhǔn)偏離。實施例21水包油乳液的制備和藻酸鹽-角叉菜聚糖包膠-大豆油干膠囊的穩(wěn)定性以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由109.5克大豆油(Mills，Norway)；4.0克氯化鈣二水合物(Merck)，1.0克氯化鉀(Merck)，1.0聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和12.0克去離子水組成，得到水包油乳液。然后將一部分制備的乳液，以類似于實施例12方法加入到膠凝浴，其中膠凝浴由12.0克低重均分子量的藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，12.0克kappa角叉菜聚糖(A-CAT，F(xiàn)MCCorporation)60.0克SorbitolSpecial(SPIPolyols，USA)和516克去離子水組成。以中等速率攪拌膠凝浴，同時溫度保持在約60℃。約2分鐘內(nèi)乳液的加入完成。加完后，這樣形成的藻酸鹽-角叉菜聚糖膠囊再在膠凝浴中保持19分鐘。從浴中濾出膠囊，用水快速漂洗，除去未反應(yīng)的膠凝浴。膠囊以類似于實施例1的方法干燥，干燥后，膠囊放入密閉和敞開的塑料容器中，并插入40℃和75％相對濕度的恒溫器。在6個月的時間內(nèi)，評價膠囊，結(jié)果在下面表5中給出。膠囊是橢圓類型的形狀。根據(jù)歐洲藥典4，01/20020016進行再解試驗，用0.1MHCl作為液體介質(zhì)對軟膠囊進行試驗。表5周數(shù)041226測試參數(shù)強度，力33112499850.5毫米壓縮(克)STDEV(克)，n＝51610195強度，斷裂力(公斤)9.18.68.64STDEV(公斤)n＝52.21.10.91.3干凝膠膜厚度(單位微米)170210230220油滲漏無無無無膠囊破裂無無無無崩解符合試驗未測試符合試驗符合試驗STDEV＝5個膠囊測量值的標(biāo)準(zhǔn)偏離。實施例21水包油乳液的制備-大豆油膠囊隨時間和溫度而變的穩(wěn)定性以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由520克大豆油，14.0克氯化鈣二水合物(Merck)，4.0聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和40.0克去離子水組成，得到水包油乳液。用約30克乳液填充到5個測量柱的頂部，用帕拉膠膜覆蓋，在5℃，20℃，40℃，60℃，和80℃保持24小時，目視檢查。在所有溫度，在這段時間內(nèi)，沒有觀察到不穩(wěn)定的跡象。將保持在80℃的柱中的乳液24小時后轉(zhuǎn)換到20℃，35天后目視檢查。在此期間，未觀察到不穩(wěn)定。實施例23膜厚度，易變性和膜重量對膠囊重量——與市售的明膠膠囊比較以類似實施例4的方法制備水包油乳液，其中水包油乳液由131.5克大豆油(Mills，Norway)；6.0克氯化鈣二水合物(Merck)，1.0克聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(乳化劑，Tween20)和10.0克去離子水組成，得到水包油乳液。然后將19.8克制備的乳液以類似于實施例12的方法用直徑6毫米的孔加入到膠凝浴，其中膠凝浴由12.0克高重均分子量的藻酸鹽(PROTANALLF10/60)，18.0克低重均分子量的藻酸鹽(PROTANALLFR5/60)，180.0克甘油(AnalR)和990克去離子水組成。以中等速率攪拌膠凝浴，同時溫度保持在約25℃。約2分鐘內(nèi)乳液的加入完成。加完后，這樣形成的藻酸鹽膠囊再在膠凝浴中保持19分鐘。從浴中濾出膠囊，用水漂洗，除去未反應(yīng)的膠凝浴。膠囊以類似于實施例1的方法干燥，得到長橢圓形膠囊，直徑6.8毫米，長9.8毫米。干膠囊總重量約250毫克，壁重量約41毫克。干膠囊中水的總量計算為6.2重量％。將上述膠囊和實施例12及17膠囊的膜厚度與市售明膠膠囊比較。測量膠囊切口橫截面的膜厚度，可得到膜厚度。用NikonSMZ-10立體顯微鏡上的KappaCF11/1照相機(Kappamesstechnikgmbh，Gleichen，Germany)拍膠囊的照片，對印出來的照片進行人工評價，在另個等距位置計算膜厚度。來自實施例17的膠囊是個例外，薄膜使這方法難以實施，膠囊直接在NikonOPTIHOT顯微鏡在8個等距位置測量。結(jié)果在表6中給出。計算薄膜厚度的平均值(AVE)和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(％RSD)。對所有膠囊，通過膜重量除以總膠囊重量，進行膜重量對總重量的計算(重量％膜)。在除去膠囊的內(nèi)含物并徹底把膠囊殼擦凈后，得到膜重量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解可使用發(fā)明的變化形式，除了如這里具體描述的之外，本發(fā)明也可用其它方法實施。所以，本發(fā)明包括在下面權(quán)利要求書定義的發(fā)明精神和范圍內(nèi)的所有改進。權(quán)利要求1.一種制備外表面上有多糖凝膠膜的無縫膠囊的方法，該方法包括下列步驟(a)制備包括油，水，乳化劑，以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的乳液，其中所述油以所述乳液的至少50重量％的量存在；其條件是所述乳液不含有榅桲粘液；(b)把所述的乳液各部分加入到包含至少一種離子多糖的含水膠凝浴中，由此把所述乳液各部分包膠在多糖凝膠膜中，并任選地(c)除去水，干燥形成的膠囊。2.如權(quán)利要求1所述的制備無縫膠囊的方法，該方法還包括在步驟(b)前，在乳液形成前或后，將另外的固體、或液體或氣體組分加入到所述油、水、乳化劑中的至少一種和水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種中，并混合到分散體中的步驟。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述乳液是水包油乳液。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述乳液是油包水乳液。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述乳液是水包油包水乳液。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述乳液還包含藥物活性劑，獸藥活性劑，營養(yǎng)補充劑，農(nóng)業(yè)活性劑，化妝成分，著色劑或食物。7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述固體，或液體或氣體組分選自藥物活性劑，獸藥活性劑，營養(yǎng)補充劑，農(nóng)業(yè)活性劑，化妝成分，著色劑或食物。8.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于加入到所述油、水、乳化劑、以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的乳液中的組分量最多為干膠囊的85重量％。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于加入到所述油、水、乳化劑、以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種乳液中組分量為干膠囊的30重量％到最多85重量％。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在水包油乳液中的所述油的量為所述油、水、乳化劑以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的70-98重量％。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于在水包油乳液中的所述油的量為所述油、水、乳化劑以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的85重量-95重量％。12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在油包水乳液中的所述油的量為所述油、水、乳化劑以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的65-85重量％。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于在油包水乳液中的所述油的量為所述油、水、乳化劑以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的70-80重量％。14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在水包油包水乳液中的所述油的量為所述油、水、乳化劑和水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的60-90重量％。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于在水包油包水乳液中的所述的油的量為所述油、水、乳化劑和水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的70-80重量％。16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述水溶性單價或多價金屬鹽的量最多為所述油、水、乳化劑以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的25重量％。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述鹽的量為所述油、水、乳化劑以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種的2-15重量％。18.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述乳化劑的親水-親脂平衡(HLB)值在1到19的范圍內(nèi)。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于所述乳化劑是聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯，聚蓖麻酸聚甘油酯，硬脂酰-2-乳酸鈣，脫水山梨醇單油酸酯或其混合物。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于所述乳化劑是聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯，聚蓖麻酸聚甘油酯，或其混合物。21.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述水溶性單價或多價金屬鹽是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鍶鹽、鋇鹽、鎂鹽和鋁鹽中的至少一種。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于所述鹽是氯化鈣。23.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述至少一種離子多糖的量為膠凝浴的0.1-10重量％。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于所述至少一種離子多糖的重量為膠凝浴的0.5-7重量％，優(yōu)選1-5重量％。25.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于所述至少一種離子多糖是藻酸鹽，角叉菜聚糖，脫乙酰殼多糖，果膠，羧甲基纖維素鈉，藻酸丙二醇酯，或其混合物。26.如前面權(quán)利要求1-25中任一項所述的方法，其特征在于所述膠凝浴還包括量最多為膠凝浴的40重量％的一種或多種第二成膜劑。27.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述膠囊是腸溶的或延遲釋放。28.如權(quán)利要求26或27所述的方法，其特征在于第二成膜劑選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，鄰苯二甲酸甲基纖維素，鄰苯二甲酸乙基羥基纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，聚丁酸乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物，苯乙烯-馬來酸單酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，或其混合物。29.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述膠囊是立即釋放的。30.如前面權(quán)利要求26或29所述的方法，其特征在于所述第二成膜劑選自藻酸丙二醇酯，聚乙烯醇，角叉菜聚糖，果膠，脫乙酰殼多糖，瓜耳膠，阿拉伯樹膠，羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，淀粉，麥芽糖糊精，或其混合物31.如前面權(quán)利要求1-30或32-44中任一項所述的方法，其特征在于所述膠囊用水溶液洗滌，或在包膠后用醇的水溶液洗滌。32.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于所述至少一種離子多糖是重均分子量20,000-500,000道爾頓的藻酸鹽。33.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于所述至少一種離子多糖是(i)重均分子量30000-40000道爾頓的藻酸鹽，和(ii)重均分子量150,000-500,000道爾頓的藻酸鹽的混合物。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于所述混合物的(i)和(ii)之比是(i)/(ii)＝0.1到20比1。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于所述之比是(i)/(ii)＝1到16比1。36.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述藻酸鹽具有至少30％的G含量。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于所述G含量是40-80％。38.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(b)期間，所述膠凝浴保持在至少20℃的溫度下。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于所述溫度范圍在30-70℃。40.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(b)中的加入，在最多240分鐘的一段時間內(nèi)進行。41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于所述一段時間是2分鐘到60分鐘。42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于所述一段時間是5分鐘到20分鐘。43.如權(quán)利要求1或2所述的方法，該方法還包括用第二成膜劑，或鰲合劑，或第二成膜劑和鰲合劑涂敷所述膠囊。44.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于所述涂敷是與干燥所述膠囊的步驟同時進行。45.一種外表面上有多糖凝膠膜的無縫膠囊，其制備方法包括下列步驟(a)制備包括油，水，乳化劑，以及水溶性單價金屬鹽，多價金屬鹽，和酸中的至少一種的乳液，其中所述油以所述乳液的至少50重量％的量存在；其條件是所述乳液不含有榅桲粘液；(b)把所述乳液各部分加入到含水膠凝浴中，該膠凝浴包含至少一種離子多糖，由此把所述乳液各部分包膠到多糖凝膠膜中，并任選地(c)除去水，干燥形成的膠囊。46.如權(quán)利要求45所述的無縫膠囊，還包括在步驟(b)前，在乳液形成前或后，將另外的固體、或液體或氣體組分加入到所述油、水、乳化劑中的至少一種或水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸中的至少一種中，并混合到分散體中的步驟。47.如權(quán)利要求46所述的無縫膠囊，其特征在于所述固體，或液體或氣體組分選自藥物活性劑，獸藥活性劑，營養(yǎng)補充劑，農(nóng)業(yè)活性劑，化妝成分，著色劑或食物。48.如權(quán)利要求47所述的無縫膠囊，其特征在于加入到乳液中的組分的量最多為干膠囊的85重量％。49.如權(quán)利要求48所述的無縫膠囊，其特征在于加入到乳液的組分的量為干膠囊的30-85重量％。50.一種外表面上有多糖凝膠膜的無縫膠囊，所述膠囊包膠油、水和乳化劑的乳液，所述油為所述乳液的至少50重量％，條件是所述乳液不含有榅桲粘液。51.如權(quán)利要求50所述的無縫膠囊，其特征在于膠囊是干的。52.如權(quán)利要求50所述的膠囊，其濕膠囊直徑為1-40毫米，其特征在于所述凝膠膜的厚度為0.3-4毫米。53.如權(quán)利要求50所述的無縫膠囊，其特征在于所述膠囊是干的，所述凝膠膜是外表面上干的多糖凝膠膜，它最多占干無縫膠囊的30重量％。54.如權(quán)利要求53所述的無縫膠囊，其特征在于干多糖凝膠膜最多占干膠囊的10重量％。55.如權(quán)利要求50所述的無縫膠囊，其干膠囊直徑為0.5-35毫米，其特征在于所述干多糖凝膠膜的厚度為40-500微米。56.如前面權(quán)利要求45，46和50中任一項所述的膠囊，其特征在于所述多糖凝膠膜是藻酸鹽凝膠膜。57.如前面權(quán)利要求45-56中任一項所述的膠囊，其特征在于所述膠囊是腸溶的或延遲釋放的。58.前面權(quán)利要求45-56中任一項所述的任何膠囊，其特征在于所述膠囊是立即釋放的。59.如權(quán)利要求57所述的膠囊，其特征在于所述凝膠膜還包括一種或多種第二成膜劑，該成膜劑選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，鄰苯二甲酸甲基纖維素，鄰苯二甲酸乙基羥基纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，聚丁酸乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物，苯乙烯-馬來酸單酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，或其混合物。60.如權(quán)利要求58所述的膠囊，其特征在于所述凝膠膜還包括一種或多種第二成膜劑，該成膜劑選自藻酸丙二醇酯，聚乙烯醇，角叉菜聚糖，果膠，脫乙酰殼多糖，瓜耳膠，阿拉伯樹膠，羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，淀粉，麥芽糖糊精，或其混合物。61.如權(quán)利要求45或46所述的膠囊，其特征在于所述膠凝浴還包括一種或多種第二成膜劑，該成膜劑選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，鄰苯二甲酸甲基纖維素，鄰苯二甲酸乙基羥基纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，聚丁酸乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物，苯乙烯-馬來酸單酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，或其混合物。62.如權(quán)利要求45或46所述的膠囊，其特征在于所述膠凝浴包括一種或多種第二成膜劑，該成膜劑選自藻酸丙二醇酯，聚乙烯醇，角叉菜聚糖，果膠，脫乙酰殼多糖，瓜耳膠，阿拉伯樹膠，羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，淀粉，麥芽糖糊精，或其混合物。全文摘要本發(fā)明涉及無縫膠囊和制備高油含量無縫膠囊的制備方法。更具體地說，本發(fā)明涉及無縫膠囊，制備無縫膠囊的方法，該方法包括步驟(a)制備包含油，水，乳化劑，以及水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽，和酸中的至少一種的乳液，其中所述油以所述乳液的至少50重量％量存在；其條件是所述乳液不含榅桲粘液；(b)把所述乳液各部分加入到包含至少一種離子多糖的含水膠凝浴，由此把所述乳液各部分包膠在多糖凝膠膜中，并任選地，(c)除去水，干燥形成的膠囊。膠囊例如是藻酸鹽凝膠。本發(fā)明膠囊適合于許多應(yīng)用，例如，藥物，營養(yǎng)藥，獸藥，農(nóng)業(yè)、化妝或食品應(yīng)用。文檔編號A61K8/11GK1655769SQ03811647公開日2005年8月17日申請日期2003年4月4日優(yōu)先權(quán)日2002年4月4日發(fā)明者P·O·安德森,O·加塞羅德,C·K·拉森申請人:Fmc生物聚合物聯(lián)合股份有限公司