專利名稱：包含膠凝車前子提取物的口嚼組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療腸胃疾病的口服組合物。具體地講，本發(fā)明涉及包含與車前籽殼分離的膠凝多糖的口服組合物，該組合物具有消費者所能夠感受到的良好外觀和可接受口感。該口服組合物可用于使腸功能正常、降低人的血清中膽固醇含量和治療其它腸胃疾病。
背景技術：
含車前籽殼的產品目前廣泛用于使腸功能和排便正常。還表明車前籽殼也可有效地降低人血清中膽固醇含量和控制糖尿病人血糖。
通常，通過攝入車前籽殼可獲得這些有益效果，所述車前籽殼是從車前屬類植物的種皮中獲得。為了達到輕瀉劑的效果，通常車前籽殼用于人類的劑量為約3克至約20克，每天服用約1至約3次。服用如此大量的車前籽殼通常需將殼研磨或磨碎，然后分散到水或含水的飲料中供使用者食用(例如，Procter & GambleCompany出售的METAMUCIL)。除了研磨以外，為了減小車前籽殼的微生物污染，通常在所有進一步處理之前對車前籽殼進行消毒。進行這個消毒步驟可能費用較高并且操作困難。
車前籽殼包含與水接觸形成凝膠狀物質的天然粘液。因此，由于顆粒傾向于附聚，表面積增大的磨碎車前籽殼在水中顯示出較弱的分散性和混合性。在附聚的聚集體表面發(fā)生水合作用形成凝膠包覆的團塊，團塊內部仍基本是干的。這些團塊極難分散。已使用多種方法提高研磨車前籽殼在含水介質中的分散性。例如，Barbera的美國專利5,425,945公開了包括含可食用酸的附聚車前籽殼的飲料混合組合物，所述組合物均勻分散在全部附聚層以獲得改善的混合性和分散性。
然而一旦分散到水溶液中，附聚的車前籽殼會迅速開始水合并且形成凝膠，同時伴隨著飲料溶液粘度的增加。此外，已使用多種方法降低這種膠凝速度并提供外觀愉悅的產品。Daggy等人的美國專利5,356,618提出加入檸檬酸蘋果酸鈣到包含磨碎車前籽殼的組合物中可導致與水溶液混合時殼的膠凝速度減小。然而盡管有這些改善，但車前籽殼懸浮液的消費者通常需要在相對短的時間內(小于約兩分鐘)喝完液體，以避免不得不飲用不美觀且高粘度的液體。
消毒、磨碎的車前籽殼已被摻入烘烤食品，如甜餅、餅干和類似食品里，以提供固體劑型。然而，在這些制劑中車前籽殼的快速膠凝也是可看得到的。含車前籽殼的制劑食用時在口中有開始膠凝的趨勢，導致口感不佳和不美觀。通常有必要在食用這種烘烤食品時飲用大量水或另一種飲料以便于吞咽。另外，為了遞送有效量的車前籽殼，這種固體車前籽殼制劑尺寸必須大或者，可供選擇地，必須使用多個制劑。因此，仍然需要一種方便的、容易服用并且具有可接受外觀和良好口感特性的含車前子組合物。
以前的重點是提供具有可接受分散性質的可吞咽含車前子片劑，從而避免口感不好的問題。Casillan的美國專利4,999,200提出了包含車前子、粘合劑、潤濕劑和崩解劑的可吞咽的含車前子片劑。不幸的是，可吞咽的含車前子片劑雖然方便，但一般具有較差的分散性質。和粉末飲料混合物一樣，一旦放入含水環(huán)境中就會在丸劑的表面發(fā)生水合，形成凝膠包覆層，丸劑內部仍基本是干的。對可吞咽的丸劑而言，這可導致在胃腸道中溶解不完全。因此，需要提供適于口嚼的含車前子劑型，其中口嚼動作使藥片在吞咽之前破裂為更小、離散的顆粒，但是其在嘴里經歷了最小程度的膠凝，并且具有消費者可感覺到的可接受口感和良好外觀。
分餾車前籽殼得到各種多糖組分的方法是已知的。這些車前籽殼的餾分遞送與車前籽殼同樣的有益治療效果，而且在各種劑型中可作為合適的車前籽殼替代物。例如，Marlett等人的美國專利6,287,609提出從車前籽殼中獲得三種不同餾分的多次提取方法，包括堿溶解/酸性膠凝餾分、堿不溶解餾分和酸溶解餾分。堿溶解/酸性膠凝餾分比非分餾的車前籽殼具有更慢的膠凝速度。
已驚人地發(fā)現(xiàn)，當與迅速溶解于唾液的某些賦形劑一起使用時，衍生自車前籽殼的膠凝化多糖能得到吞咽之前形成具有良好外觀的口服組合物，該組合物在消費者口中經歷最小程度的膠凝化。
還發(fā)現(xiàn)，將相對低含量的較慢溶解的賦形劑與膠凝多糖和快速溶解的賦形劑結合，就會產生具有消費者可感受到的改善的外觀和較好口感的口服組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及口服組合物，所述組合物包含約10％至約90％分離自車前籽殼的膠凝多糖，和約10％至約90％在口腔唾液條件下迅速溶解的賦形劑。具體地講，膠凝餾分為多糖，其主要包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖和阿拉伯糖的干重比率為至少約3∶1。在一個實施方案中，快速溶解賦形劑為選自山梨醇、異麥芽以及它們的混合物的多元醇。
本發(fā)明還涉及口服組合物，所述組合物包含分離自車前籽殼的膠凝多糖、以上所述的快速溶解賦形劑、以及低含量的較慢溶解的賦形劑。緩慢溶解賦形劑存在的含量足以調整口服組合物的口感，以得到具有可接受外觀、消費者感覺象奶油似口感的口嚼劑型。在一個實施方案中，緩慢溶解賦形劑以約0.01％至約30％的含量存在。
口服組合物可以是任何固體口服劑型。在一個實施方案中，本文組合物可被壓制成口嚼片。與粉末狀車前籽殼不同，衍生自車前子的膠凝多糖是可壓縮的，尤其是如果膠凝多糖被流化床干燥成粉末狀。因此，不必為了壓片的目的而向本發(fā)明的組合物中加入粘合劑。
本文所述的口服組合物可用于使腸功能正常、降低人的血清中膽固醇含量和治療其它腸胃疾病。另外，與含車前籽殼組合物相比，本發(fā)明的口服組合物減小了過敏蛋白的含量。
所有引用的文獻均引入本文的相關部分以供參考；任何文獻的引用不可解釋為對其可作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術的認可。
發(fā)明詳述定義本發(fā)明所用的“安全有效量”是指在合理的醫(yī)學判斷范圍內，活性劑(例如，膠凝多糖)的量足夠高以有效地改善要治療的病癥，但又足夠低以避免嚴重的副作用(合理的效/險比)?！鞍踩行Я俊笨呻S治療的特定病癥、被治療患者的年齡和身體狀況、病癥的嚴重程度、治療的持續(xù)時間、協(xié)同治療的性質、所用資源的具體形式和施用試劑的特定賦形劑而變化。
本文所用術語“口服組合物”是指打算經所述哺乳動物的口對哺乳動物的胃給藥的任何藥物組合物。
術語“固體口服制劑”是指適用于人類個體和其它哺乳動物一體劑量的物理離散單元，每個包含產生所需治療效果計算的預定量的活性物質(如膠凝多糖)。適于本發(fā)明組合物的固體口服劑型包括藥片、丸劑、膠囊、藥糖塊、口嚼片、片劑、扁囊劑、小丸等等。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物為包含膠凝多糖顆粒或小粒的口嚼片形式。
為了本文的用途，術語“未加工的”是指未用本領域已知的任何方法消毒的車前籽殼(在最初的堿溶解步驟之前)，例如用蒸氣消毒。
本文所用術語“可壓縮的”是指隨著施加應力增加能夠經受壓實、可逆變形和最后的不可逆變形最終導致體積減小的顆?；蚍勰??？蓧嚎s的粉末或顆?？蓧褐瞥善瑺睢?br> 術語“直接壓片”是指直接從粉末原料壓成藥片的方法。如果粉末原料的物理性質在壓片之前不需要改變，直接壓片是適當?shù)摹?br> 本文所用術語“膨脹體積”是在重量上相當于0.5克車前子(或0.5克車前籽殼)的膠凝多糖與水室溫下在圓筒里混合至總體積100mL(毫升)時形成的凝膠物質的體積。測試開始時將圓筒顛倒幾次以保證完全混合，同樣在測試開始后4小時和8小時也這樣做。測試開始后24小時記錄膨脹體積。膨脹體積提供了膠凝多糖(或車前子)吸水能力的量度。以毫升表示的膨脹體積以每克干膠凝多糖的膨脹膠凝多糖計。
除非另有指明，本文中的百分數(shù)和比例均以總組合物的重量計。
膠凝多糖本組合物包含約10％至約90％膠凝多糖，在一個實施方案中約25％至約75％，在另一個實施方案中約40％至約60％。該膠凝多糖主要由木糖和阿拉伯糖組成。由本文所公開的方法得到的膠凝多糖主要由木糖和阿拉伯糖組成。在一個實施方案中，膠凝多糖含有按重量計至少約50％木糖和阿拉伯糖，在另一個實施方案中至少約75％木糖和阿拉伯糖，在另一個實施方案中至少約80％木糖和阿拉伯糖。在一個實施方案中，木糖和阿拉伯糖的干重比率為至少約3∶1，在一個實施方案中約3∶1至約4.5∶1，在另一個實施方案中約3∶1至約4∶1，并且在另一個實施方案中約3.3∶1至約3.6∶1。在一個實施方案中，膠凝多糖包含約55％至約70％木糖和約15％至約20％阿拉伯糖。此外，本發(fā)明的膠凝多糖中還存在低含量的半乳糖和糖醛酸。例如，半乳糖的含量小于約2％，在一個實施方案中約1％至約2％。糖醛酸的含量通常小于10％。在一個實施方案中，木糖和半乳糖的干重比率大于約25∶1，在另一個實施方案中大于約30∶1，而在另一個實施方案中大于約35∶1。在一個實施方案中木糖和糖醛酸的干重比率大于約5∶1，在一個實施方案約10∶1，而在另一個實施方案中約15∶1。通常，膠凝餾分含有以下糖組分
在一個實施方案中，本發(fā)明的膠凝多糖用下列方法提取自車前籽殼步驟1.將未磨碎的車前籽殼懸浮在稀釋的含還原劑的堿水溶液中。
步驟2.如果使用事先未消毒的車前籽殼，用本領域已知的任何方法如巴氏滅菌、照射、電子束或脈沖光對堿溶解和堿不溶解的物質進行消毒。
步驟3.用本領域已知的任何方法例如離心、過濾、擠出或沉淀除去堿不溶解的物質。
步驟4.加入酸使該溶液酸化至pH為約4.5至約6.5，得到酸性膠凝物質，即膠凝多糖。
步驟5.用高剪切混合加入干燥劑使凝膠物質脫水，然后從干燥劑/水溶液中分離該凝膠物質。
步驟6.將該凝膠物質擠壓成平均粒徑大于250微米的單個顆粒。
步驟7.流化床干燥該凝膠物質得到粉末狀可壓縮的膠凝多糖。
在最初的堿溶解步驟之前，車前籽殼分餾所用的原料可以或可不磨碎或物理改變或精制。Marlett等人的美國專利6,287,609提出對車前籽殼而言有必要進行處理，這樣使得在堿溶解之前它是小片狀的，容易將粘稠的多糖從車前籽殼的不溶纖維中分離出來。然而，當磨碎的車前籽殼加入到堿混合物中時出現(xiàn)磨碎車前籽殼的結塊和附聚。發(fā)現(xiàn)使用未研磨的車前籽殼作為最初的原料避免了與堿溶液混合時車前子原料的結塊和附聚，但是不影響堿溶解步驟的有效性。使用未研磨的車前籽殼作為分餾的原料得到膨脹體積增加的膠凝多糖。本發(fā)明獲得的膠凝多糖的膨脹體積大于每0.5克干膠凝多糖約40毫升，在一個實施方案中大于每0.5克干膠凝多糖約50毫升。本發(fā)明膠凝多糖的百分比收率為至少約75％，在一個實施方案中至少約80％。本發(fā)明的車前籽殼在處理之前可或可不消毒。在堿溶解之前，車前籽殼可消毒或不消毒。如果分餾過程中使用未加工(未消毒)的車前子，在分餾過程中加入消毒步驟，并且可按如下所述進行。
車前籽殼的堿溶解(步驟1)是已知的。典型地，最初的堿溶解過程使用濃縮強堿，并且不存在還原劑。考慮到這種處理的惡劣性和膠凝餾分中多糖鏈的部分降解，已表明如果需要，使用濃縮更少的堿溶液和合適的還原劑如硼氫化物可以大概更適于進一步分餾的形式獲得車前籽殼的膠凝餾分。盡管可使用高達約4N的堿溶液，但堿溶解中堿的濃度為至少約0.1N并且不大于約1.0N；在一個實施方案中至少約0.1N并且不大于約0.5N；在另一個實施方案中至少約0.1N并且不大于約0.3N。所有標準堿可用于堿提取中，包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銨和四甲基氫氧化銨。車前籽殼與堿溶液的合適比率為約400mL(毫升)堿溶液加入約0.1克車前籽殼至約400mL堿溶液加入約4克車前籽殼。堿溶解應在約9至約12的pH下進行。
應將化學還原劑如硼氫化物加入到堿溶解步驟中，以使堿催化的解聚作用最小。適于這一步驟的硼氫化物包括但不限于硼氫化鋰、硼氫化鉀和氰基硼氫化鈉。在一個實施方案中，還原劑為硼氫化鈉。還原劑的有效濃度為約50mg/L(毫克/升)至約10g/L(克/升)，在一個實施方案中約100mg/L至約4g/L，在另一個實施方案中約500mg/L至約2g/L，而在另一個實施方案中約800mg/L至約1.2g/L。
溶解的時間可在約15分鐘至約24小時的范圍內變化，在一個實施方案中為了最佳效率約30分鐘至約180分鐘。同樣地，溶解步驟進行的溫度可在約5℃至約40℃的范圍內變化。在一個實施方案中，溶解時間為室溫下約60分鐘至約120分鐘。堿溶解可任選地在氮氣氛中進行以防止出現(xiàn)氧化。
當車前籽殼與堿溶液混合之前沒有消毒時，需要消毒步驟-步驟2。如果堿溶解步驟之前未研磨的車前籽殼已用本領域已知的任何方法消毒，如蒸氣消毒，那么這個消毒步驟是不必要的。消毒是指失活、破壞、消除和抑制微生物的成長。在一個實施方案中，這些微生物為致病物質。可使用本領域已知的任何方法進行組合的堿溶解和堿不溶解餾分的消毒。例如，巴氏滅菌、輻射、電子束和脈沖光均為消毒堿溶解和堿不溶解餾分混合物的可接受的方法。在一個實施方案中，混合物被巴氏滅菌。巴氏滅菌需要加熱混合物至適當溫度一段時間來消毒，而不會在任何程度上改變混合物的化學組成。巴氏滅菌可在約90℃至約120℃的溫度下進行約30秒至約120秒。
在分餾的步驟3中，將堿不溶解的物質從堿溶解的物質中分離出來。這可用本領域已知的基本不改變不溶物質的任何分離方法例如離心來完成。本領域的技術人員知道如何調整離心的時間和離心力以使分離適用于不同的離心機轉子、植物物質和堿溶液。完成這種分離的其它方法為本領域所熟知的，并且可能更適于大規(guī)模生產膠凝多糖，例如沉淀、過濾和擠壓?？扇芜x地，不溶解的物質可進一步用堿溶液清洗并且再分離，以努力提高堿溶解物質的收率。
在直接處理的步驟4中，可溶解物質被酸化至pH為約4.5至約6.5，在一個實施方案中約5至約6，以得到酸性膠凝物質，即膠凝多糖。適于酸化的酸包括但不限于乙酸、鹽酸、硫酸、草酸、三氯乙酸和三氟乙酸。酸化的持續(xù)時間和溫度可以改變。盡管時間和溫度可以改變，但酸化適于在室溫下進行約2小時。
可任選地，在分餾階段二次提取可能是適合的。如果需要，酸溶解的和酸性膠凝餾分可用本領域已知的任何方法進行分離，例如離心、沉淀、過濾等。另外，可采用水、緩沖液或其它合適的溶劑任選洗滌來提高分離效率?？墒褂眠@種二次提取來遞送更純化的膠凝多糖，但是也可能導致某些膠凝多糖的降解和損失。已發(fā)現(xiàn)為了得到膨脹體積增加而膠凝速度減小的合適的膠凝多糖，多次提取步驟是沒有必要的。
接著在分餾過程的步驟5中從酸性膠凝多糖餾分中除去過量的水。本領域已知的任何方法可用于凝膠物質脫水。在一個實施方案中，凝膠物質可能通過用溶劑如乙醇、丙酮、甲醇或異丙醇干燥來脫水。高剪切混合下可加入溶劑。然后用本領域已知的任何方法將凝膠物質從溶劑/水混合物中分離出來。為了方便和簡化干燥，凝膠物質的固相含量應為至少約50％，在一個實施方案中，固相含量為至少約75％，在另一個實施方案中凝膠物質的固相含量為約80％。
凝膠物質可用本領域已知的任何方法干燥，如凍干、流化床干燥或真空托盤式干燥。在一個實施方案中，使用凝膠狀物質的流化床干燥。凝膠物質被擠出形成小砂粒狀顆粒，然后置于流化床干燥機上。膠凝多糖的粒徑應大于250微米，在一個實施方案中約250微米至約1000微米，而在另一個實施方案中約350至約750微米?？蓪⒘骰哺稍餀C裝配成提供旋風空氣流，這樣有助于防止顆粒粘在一起并且使顆粒流化。擠出的顆粒懸浮在空氣柱中直到干燥至至少約85％的固相含量。干燥過程中，凝膠物質應保持在小于約75℃的溫度。優(yōu)選凝膠物質流化床干燥之前的固相含量大于約20％。如果必要，在流化床干燥之前，可通過混合將事先干燥的凝膠物質加入到低固相含量的凝膠物質中以使固相含量增加至大于約20％。不受理論的約束，據(jù)信流化床干燥技術得到膠凝多糖粉末組合物，其中單個顆粒保持蜂巢形狀。蜂巢形狀有助于便于將膠凝多糖粉末壓成固體劑型，尤其是使用直接壓片法。
重要的是，本發(fā)明中的膠凝多糖與磨碎、消毒的車前籽殼相比，過敏性降低。本文所用術語“過敏性”是膠凝多糖中過敏蛋白含量的量度。車前籽殼包含被認為是過敏源的特殊蛋白質組分。過敏性的測定是通過從物質(例如膠凝多糖或車前籽殼)的樣品中提取出蛋白質，然后用已知的電泳技術如十二烷基磺酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)，或免疫印跡法，來確定這些蛋白質的過敏性。本領域的技術人員能很容易地使用這些技術來判定與對照物(如車前籽殼)相比物質過敏性降低了。例如，Ndife的美國專利5,248,502提出使用免疫印跡法來確定連接到特殊車前子蛋白質上的IgE抗體的多少，提供車前子蛋白質餾分過敏性的量度。與磨碎、消毒的車前籽殼(對照物)相比，用本文所述方法獲得的車前籽殼的膠凝多糖餾分的過敏性降低。用本文所述方法分餾車前籽殼達到與對照物相比過敏性降低大于約90％，在一個實施方案中與對照物相比大于約95％。因此，膠凝多糖中存在的過敏蛋白的含量比車前籽殼中存在的過敏蛋白低約10％，在一個實施方案中比存在于車前籽殼中的過敏蛋白低約5％。不受理論的約束，據(jù)信過敏性降低是由于幾個因素引起的。過敏蛋白被認為主要存在于分餾過程步驟3中大部分被除去的堿不溶解餾分中。剩余凝膠物質隨后用溶劑/干燥劑脫水可導致凝膠物質中殘留蛋白質的變性，從而進一步降低過敏性。
快速溶解賦形劑本組合物包含約10％至約90％的快速溶解賦形劑，在一個實施方案中約30％至約70％，在另一個實施方案中約40％至約60％。
本文所用術語“快速溶解賦形劑”是指用于描述那些在口腔的唾液條件下迅速溶解的賦形劑。為了確定各種賦形劑的溶解速率，使用以下模擬口腔環(huán)境的方法1)稱量2.5克賦形劑物質，并手工壓成藥片。藥片被壓到大約8000克的所需藥片“粉碎”硬度。藥片“粉碎”硬度通過計算粉碎藥片所需的力來測定，單位為克。
2)為了確定藥片在口腔唾液環(huán)境下的溶解，使用市售的人造唾液，例如消過毒的豬胃粘液素。A/S Orthana Keisk Fabrik，Kastrup，Denmark生產的唾液Orthana是合適的人造唾液。
3)在燒杯中，將450mL(毫升)人造唾液加熱至32℃并用磁力攪拌器以300rpm(每分鐘轉數(shù))的速度攪拌。取出40mL預加熱的唾液，然后置于60mL燒杯中，并以400rpm攪拌。
4)將賦形劑藥片加入到人造唾液中。藥片從片狀破裂成碎片的時間，記為藥片破裂時間，單位為秒。藥片完全溶解所用的時間，記為溶解時間，單位為秒。
快速溶解賦形劑是基于上述方法溶解時間為約200秒或更短的那些賦形劑，在一個實施方案中約150秒或更短。賦形劑的溶解時間可根據(jù)化學和物理性質如粒徑而改變。快速溶解賦形劑包括但不限于快速唾液溶解的多元醇，具體地講，快速唾液溶解的糖醇，其選自山梨醇、異麥芽以及它們的混合物。在一個實施方案中，快速溶解賦形劑為山梨醇。快速溶解賦形劑的平均粒徑為至少約250微米，在一個實施方案中為約250微米至約1000微米，在另一個實施方案中平均粒徑為約350微米至約750微米。為了容易壓片和流動，快速溶解賦形劑的平均粒徑應與膠凝多糖的粒徑一致。
緩慢溶解賦形劑本組合物可包含約0.01％至約30％，在一個實施方案中約0.1％至約25％，在另一個實施方案中約1％至約20％的較慢溶解的賦形劑。
本文所用術語“緩慢溶解賦形劑”是指用于描述在唾液中溶解緩慢的那些賦形劑。換句話講，緩慢溶解賦形劑是大于約200秒后溶于唾液中的那些賦形劑，所述時間由以上所述方法確定，在一個實施方案中大于約250秒。緩慢溶解賦形劑包括但不限于緩慢唾液溶解的多元醇，具體地講，緩慢唾液溶解的糖醇，其選自甘露糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、木糖醇以及它們的混合物。在一個實施方案中，緩慢溶解賦形劑為甘露糖醇。緩慢溶解賦形劑的平均粒徑為至少約250微米，在一個實施方案中為約250微米至約1000微米，在另一個實施方案中平均粒徑為約350微米至約750微米。為了容易壓片和流動，緩慢溶解賦形劑的平均粒徑應與膠凝多糖和快速溶解賦形劑的粒徑一致。
任選成分一旦干燥，單個膠凝多糖顆?？杀话隆６嗵穷w粒的包衣可進一步改善本組合物的口感。當放在消費者的舌頭上時，包衣作為水的阻擋層，從而抑制多糖的吸濕作用。可接受的包衣材料包括但不限于棕櫚蠟(carnuba wax)、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、聚(丙烯酸酯，異丁烯酸鹽酯)的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、衍生自印第安人玉米的水溶性聚合物或它們的混合物?？晒┻x擇地，可將包衣施用到含膠凝多糖的固體口服劑型上或同時施用到單個膠凝多糖顆粒和最終固體劑型上。可將包衣施用到全部或部分固體口服劑型上，例如僅在藥片的大而平坦的表面上。
沉積在藥片或單個多糖顆粒上的包衣的量典型地在按藥片或顆粒的重量計約2％至約5％的范圍內。包衣還可包含增塑劑，如聚乙二醇或聚丙二醇。增塑劑的量可為按包衣物質的重量計約15％至約40％。染料、顏料、香味劑和其它任選成分可加入到包衣材料中。
可將潤滑劑加入到本發(fā)明的組合物中。合適的潤滑劑包括，但不限于，滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、氯化鈉、亮氨酸、月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鎂。潤滑劑通常存在的含量為按重量計小于約5％，而在一個實施方案中小于約1％。
本文所述的組合物還可任選包括一種或多種香味劑。這些香味劑可以選自衍生于植物的葉、花、果實等的合成香料液和/或油，以及它們的組合。代表性的香料液包括香草醛、鼠尾草、甘牛至草、歐芹油、留蘭香油、肉桂油、冬青油(水楊酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油和桉樹油。同樣可用的是人造的、天然的或合成的水果香料如包括檸檬、桔子、香蕉、葡萄、酸橙、杏和柚子的柑橘油；和包括蘋果、草莓、櫻桃、桔、菠蘿等的水果香精；豆和堅果如咖啡豆、可可豆、可樂果、花生果、杏仁等的衍生香料；和桂皮，肉豆蔻、姜之類的調味品，等等。此外，可包含吸附在親水基質上的風味劑，如“噴霧干燥”風味劑。此外，還可包括膠囊包封的香料。在一個實施方案中，香味劑包含檸檬酸。所用的食用香料量通常是個人偏愛的問題，其取決于例如期望的香味類型和香味強度因素。香味劑可被摻入以下的一個或多個中藥片、藥片的包衣、或單個膠凝多糖顆粒(如果使用這種包衣)的包衣。香味劑存在的量為按總組合物重量計達約4％，在一個實施方案中為約0.01％至約3.0％，在另一個實施方案中為約0.2％至約2.5％。
也可加入一種或多種顏料、染料、著色劑和它們相應的色淀，以改變本文組合物的外觀使得產品更被消費者接受。選擇適當?shù)暮恳赃_到消費者所需的特殊效果。顏料和著色劑的含量占組合物總重量的約0.001％至約20％，在一個實施方案中為約0.01％至約15％，在另一個實施方案中為約0.1％至約10％。合適的顏料和著色劑包括滑石、云母、碳酸鎂、碳酸鈣、硅酸鎂、硅酸鋁鎂鹽、二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋅、紅色氧化鐵、褐色氧化鐵、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、氰亞鐵酸銨鐵、氯氧化鉍、錳紫、群青顏料、尼龍粉末、聚乙烯粉末、異丁烯酸酯粉末、聚苯乙烯粉末、絲粉、結晶纖維素、淀粉、鈦酸鹽云母、氧化鐵鈦酸云母、氯氧化鉍、FD&C紅40、D&C紅3，22，28，33和36、FD&C黃5和6、D&C黃10、FD&C藍1和2、FD&C綠3、β-胡蘿卜素、焦糖、胭脂蟲提取物、canthaxanthinin以及它們的混合物。通常包含于本發(fā)明組合物中的著色劑、染料、色淀和顏料的粒徑為小于約250微米，而在一個實施方案中小于約150微米。為了保證均勻混合并防止所得制劑中顏色分離，可將著色劑、染料、顏料或色淀在加入其它成分之前與膠凝多糖混合?？晒┻x擇地，可將著色劑、染料、顏料或色淀摻入藥片或膠凝多糖的單個顆粒(如果存在這種包衣)的包衣中。
在本發(fā)明組合物中可包含一種或多種營養(yǎng)物質。營養(yǎng)物質包括礦物質、維生素、口服營養(yǎng)補充劑、經腸營養(yǎng)補充劑，草本植物以及它們的混合物?？捎玫牡V物質包括鈣、磷、鋅、錳、鉀、鈉、鉻、鈷、銅、氟、氯或氯化物、碘、鐵、鎂、鉬、硒、硅、硼、錫、釩以及它們的混合物。維生素可與礦物一起使用，或是單獨使用。合適的維生素包括維生素A、C、B-6、B-12、B-13、D、E和K、硫胺素、核黃素、泛酸、煙酸、葉酸、煙酰胺、對-氨基苯甲酸、生物類黃酮、caranitine、輔酶Q、苦杏仁苷、硫辛酸、生物素、潘氨酸、β胡蘿卜素以及它們的混合物?？诜I養(yǎng)補充劑包括氨基酸、抗脂肪肝劑、魚油，及其混合物。氨基酸包括但不限于L-色氨酸、L-賴氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、左旋肉毒堿或L-肉毒堿，及其混合物?？怪靖蝿┌ǖ幌抻谀憠A、肌醇、甜菜堿、亞油酸、亞麻酸，以及它們的混合物。魚油含有大量ω-3(N-3)多不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。腸內營養(yǎng)補充劑包括但不限于蛋白質產品、葡萄糖、玉米油、紅花油、 中等鏈長的甘油三酯。礦物、維生素、口腔營養(yǎng)補充劑和腸內營養(yǎng)補充劑更詳細地描述于“Drug Facts andComparisons”(loose leaf drug information service)，Wolters KluerCompany，St.Louis，Mo.，1997，3-17和54-57頁。合適的草本植物包括，但不限于，苦艾(艾屬苦艾)、艾蒿(艾屬草)、大茴香(八角茴香)、薄荷(menthaepipertiae folium)、玫瑰果(rosae pseudofructus)，以及它們的混合物。草本植物更詳細地描述于“Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals；AHandbook for Practice on a Scientific Basis”，CRC Press，Stuttgart，Germany，1994中。維生素和礦物質存在的量可達到且包括健康成人的推薦日攝入量，包括為孕婦和哺乳婦女推薦的那些含量，或用于飲食增補所通常服用的量。本制劑的配方中可包含約0％至約20％的草本植物以及口服和經腸的營養(yǎng)補充劑。
因為膠凝多糖具有發(fā)粘的、自我粘附的性質，所以本發(fā)明的組合物中不必加入粘合劑以獲得所需的藥片性質。然而，可任選地加入粘合劑。粘合劑存在的量通常為約0.01％至約5％。合適的粘合劑包括，但不限于淀粉、明膠、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素和羥乙基纖維素；其它天然和合成樹膠，如羧甲基纖維素、金合歡、藻酸鈉和膠體硅酸鎂鋁，以及它們的混合物。在一個實施方案中，粘合劑具有的玻璃化轉變溫度為低于約125℃，在另一個實施方案中，玻璃化轉變溫度為低于約110℃。
本組合物還可包含一種或多種甜味劑，其可以是快速溶解和緩慢溶解賦形劑的補充。適宜的甜味劑包括天然和人造的、水溶性的、水不溶性的和強烈的甜味劑。甜味劑可以是右旋糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、干燥的轉化糖、甘露糖、木糖、核糖、葡萄糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿、高果糖玉米糖漿、玉米糖漿固體物、部分水解的淀粉、天冬甜素、糖精和氫化的淀粉水解產物，以及它們的混合物。天然或人造的強烈甜味劑如基于強烈甜味劑的二肽、樂果甜蛋白、thaumaoccous danielli和L-天冬氨酰基L-苯基丙氨酸甲酯和溶解的糖精鹽也可作為甜味劑包含在內。甜味劑的量隨選擇的甜味劑和期望的甜量而變化。典型地用在本組合物中的甜味劑和調味劑的用量為按組合物的重量計約0.005％至約5％。附加甜味劑可被摻入以下的一個或多個中藥片、藥片的包衣、或單個膠凝多糖顆粒(如果使用這種包衣)的包衣。
制備方法干燥、粉末狀的膠凝多糖可與快速溶解賦形劑干混約10分鐘的時間。如果本發(fā)明的組合物中包含緩慢溶解賦形劑，它可與膠凝多糖和快速溶解賦形劑一起干混。通常，如果包含任選成分的話，它們可單獨混合。然后用本領域已知的任何方法將多糖混合物和任選成分一起混合約5分鐘。為了避免最終產品中的顏色分離，著色劑可在多糖與所有其它成分混合之間與膠凝多糖混合。
本發(fā)明的組合物可用本領域已知的任何方法進行壓片，如濕式制粒法、流化床附聚、濕式制粒法、直接壓片等。和車前子不同，本文所用的車前子的膠凝多糖餾分是可壓縮的。因此，對含車前子組合物原先不合適的直接壓片法是對本發(fā)明組合物優(yōu)選的壓片方法，因為它既容易又簡單。因此，如果需要，混合物適于用約13,789kPa至約27,579kPa(約2000至約4000psi)的壓力直接壓成藥片。
所有制劑成分設定同樣的平均粒徑可有效制得混合良好的制劑并且防止制劑流動時分離。為了制造具有可接受口感的口嚼片，所有成分的較大粒徑，至少平均250微米是優(yōu)選的。
使用方法本發(fā)明的組合物可用于治療腸胃疾病。這些制劑可單獨或與其它活性物質聯(lián)合使用，用于治療便秘和輕瀉以及用于使腸功能正常化。本發(fā)明的組合物還可有效提供腸的更完全排空從而達到排毒的效果。另外，組合物可用于降低人的血清膽固醇和控制糖尿病人的血糖含量，并且可單獨或與其它活性物質共同使用。
本發(fā)明的組合物可被制成本領域已知的任何固體劑型。可供選擇地，組合物可以粉末狀使用并且摻入各種食物產品中。在一個實施方案中，組合物可被制成片狀用于吞咽或口嚼。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物被直接壓片成適于口嚼的固體口服劑型，如口嚼片，供消費者食用。每個藥片可包含約100mg至約5000mg膠凝多糖，在另一個實施方案中，口嚼片可包含約1000mg至約1500mg的膠凝多糖。應以至少約2克的含量、每天約1至約3次服用膠凝多糖。
應該明白本發(fā)明不僅涉及適于治療人的組合物，而且適于治療動物，例如家庭寵物或其它家畜，或被關著的動物。
實施例實施例A 車前籽殼的分餾未加工、未磨碎的車前籽殼(2克)用含硼氫化鈉(400毫克)的0.2N氫氧化鈉(400毫升)在氮氣氛中室溫下攪拌90分鐘。溶液的pH值為10至11。溶液在100℃的溫度下通過巴氏消毒器50秒。巴氏滅菌后，混合物以23,500xg離心20分鐘。從離心瓶中沉淀出來的不溶解餾分中輕輕倒出上清液。不溶解餾分與新鮮的氫氧化鈉/硼氫化鈉溶液(100毫升)混合，然后再離心15分鐘以提高溶解餾分的收率。室溫下通過攪拌加入乙酸調節(jié)上清液的pH至5.5，形成凝膠。用高剪切混合加入異丙醇使凝膠脫水。然后將異丙醇溶液從凝膠中傾倒出。凝膠的固相含量為30％。然后將凝膠物質通過擠出機，并擠壓成平均粒徑為500微米的單個顆粒。擠出的顆粒進入裝有旋風空氣流篩網如Conidur篩網的流化床干燥器?？諝鉁囟缺３衷?0℃。干燥過程中凝膠溫度保持在低于70℃。顆粒被干燥成粉末，90％的水被除去。膠凝多糖的收率為85％。
以下是如本發(fā)明所述的代表性的口服組合物。
實施例1口嚼片，總重2.5克，按以下方法制造如果需要任選成分，制備包含香味劑、著色劑和檸檬酸的預混物。按實施例A中所述方法制備的流化床干燥的膠凝多糖與山梨醇干混10分鐘，每個組分具有的平均粒徑為約500微米。如果需要，加入預混物，然后將混合物再混合10分鐘。加入硬脂酸鎂，然后將組合物再混合5分鐘。用13,789kPa至27,579kPa(2000psi至4000psi)的壓力，將混合物直接壓成片。按重量計最終組合物包含以下組分
實施例2在另一個實施例中，通過改變膠凝多糖與快速溶解賦形劑的比率調整最終口嚼片的口感。所得口嚼片感覺不太干，并且攝入時只在口中有少量殘余的膠凝多糖。用同實施例1的藥片一樣的方法制備藥片。按重量計最終藥片包含以下組分
實施例3作為實施例1和2變化，甘露糖醇--緩慢溶解賦形劑以低含量和山梨醇一起加入到膠凝多糖混合物中。這種方法改變了口嚼片的應用特性，提供了更舒適、奶油似的口感。按重量計最終藥片包含以下組分
實施例4在實施例1至3中，膠凝多糖餾分由離散顆粒組成。這些單個顆?？捎帽绢I域已知的任何方法進行包衣，如流化床附聚等。通過膠凝多糖的包衣，可實現(xiàn)減緩膠凝多糖在口中的水合速度，從而改善口感。所用的包衣將作為降低吸水率的阻擋層。簡單混合下列組分將得到可接受的包衣制劑包衣制劑
包衣的膠凝多糖顆粒被干燥，并且與如實施例1至3中所述的賦形劑聯(lián)合使用。
實施例6可供選擇地，可將包衣直接施用到含膠凝多糖的口嚼片上。此外，在包衣組合物中可能需要包含香味劑。可用本領域已知的任何方法應用包衣。
包衣制劑
實施例7可能需要將有賦形劑的膠凝多糖制成粒狀，然后將組合物壓成固體劑型。使用脫鹽水可以實現(xiàn)造粒，然后用流化床干燥除去脫鹽水。不必在這些組合物中加入粘合劑。
不含附加粘合劑的顆粒制劑
可用同實施例1一樣的方法混合組分。將這樣制得的顆粒與硬脂酸鎂(0.5％)混合，然后可將所得混合物壓成固體口服劑型。
含附加粘合劑的顆粒制劑
可用同實施例1一樣的方法混合組分。將這樣制得的顆粒與硬脂酸鎂(0.5％)混合，然后可將所得混合物壓成固體口服劑型。
實施例8包含流化床干燥的膠凝多糖(如實施例1所制備的)以及維生素和礦物質組分的組合的口嚼片用標準混合方法預混維生素和礦物質組分來制備?；旌舷阄秳⒅珓┖蜋幟仕嶂频玫诙A混物。膠凝多糖與山梨醇混合，然后該混合物干混10分鐘。加入維生素和礦物質預混物，然后所得混合物再干混10分鐘。隨后加入第二預混物，然后繼續(xù)干混10分鐘。加入硬脂酸鎂，然后混合該混合物5分鐘。用13,789kPa至27,579kPa(2000psi至4000psi)的壓力，將混合物直接壓成片形。所得藥片包含下列組分
應該理解，本發(fā)明所述的實施例和具體實施方案僅僅是說明性的，在不背離本發(fā)明范圍的條件下，本領域專業(yè)人員可以對其進行各種修正或改變。
權利要求
1.口服組合物，特征在于a)10％至90％衍生自車前籽殼的膠凝多糖，所述膠凝多糖包含木糖和阿拉伯糖，其中所述木糖與阿拉伯糖的干重比率為至少3∶1；和b)10％至90％的快速溶解賦形劑。
2.如前述任一項權利要求所述的口服組合物，其中所述快速溶解賦形劑在200秒或更短的時間內溶于唾液中。
3.如前述任一項權利要求所述的口服組合物，其中所述快速溶解賦形劑為選自山梨醇、異麥芽以及它們的混合物的快速溶解糖醇。
4.如前述任一項權利要求所述的口服組合物，其中所述快速溶解賦形劑以25％至75％的含量存在。
5.如前述任一項權利要求所述的口服組合物，其中所述快速溶解賦形劑以40％至60％的含量存在。
6.如前述任一項權利要求所述的口服組合物，其中所述膠凝多糖的平均粒徑為250至1000微米。
7.如前述任一項權利要求所述的口服組合物，特征還在于，所述組合物還含有0.01％至30％的緩慢溶解賦形劑。
8.如前述任一項權利要求所述的口服組合物，其中所述緩慢溶解賦形劑為緩慢溶解糖醇，其選自甘露糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、木糖醇，以及它們的混合物。
9.如前述任一項權利要求所述的口服組合物，其中所述緩慢溶解賦形劑為甘露糖醇。
10.如前述任一項權利要求所述的口服組合物，其中所述組合物被壓成口嚼片。
全文摘要
適于口嚼的口服組合物，所述組合物包含分離自車前籽殼的膠凝多糖和在口腔中快速溶解的賦形劑，提供消費者所能感受到的良好外觀和可接受口感。該口服組合物可用于使腸功能正常、降低人的血清中膽固醇含量以及治療其它腸胃疾病。
文檔編號A61K36/68GK1655805SQ03811536
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月19日 優(yōu)先權日2002年5月20日
發(fā)明者G·J·米亞特, C·N·哈里森, P·A·奇米盧卡, T·M·卡斯 申請人:寶潔公司