一種蘋果酸卡博替尼化合物及其藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，具體地涉及一種新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物 及其藥物組合物與制備方法。
【背景技術】
[0002] 卡博替尼（Cabozantinib)是一種釀氨酸激酶抑制劑，體外生化和/或細胞檢測表 明，卡博替尼抑制RET、MET、VEGFR-l、-2和-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2受體的酪氨 酸激酶活性。
[0003] 2012年11月美國FDA批準Exelixis公司開發(fā)的卡博替尼用于治療進展期、轉 移的甲狀腺髓樣癌（MTC)患者；商品名為COMETRIQ?。C0METRIQ的活性成分為卡博替尼的 L-蘋果酸鹽形式，其化學結構如式-I所示。
[0004]
[0005] CN102388024A中公開了卡博替尼L-蘋果酸鹽的三種固體形式，分別為N-1型結 晶、N-2型結晶、非晶型（無定型）。
[0006] 固體藥物的不同晶型存在形式在穩(wěn)定性上有明顯的差異，可以表現為晶型的穩(wěn)定 存在和晶型轉化的現象。根據晶型物質的穩(wěn)定性不同，可以將藥物多晶型分為不穩(wěn)定型、亞 穩(wěn)型和穩(wěn)定型。具備一定的晶型穩(wěn)定性的藥物，有利于保證在臨床應用過程中藥物的療效 不發(fā)生變化，因此，臨床應用的藥物需要具備一定的晶型穩(wěn)定性。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物，及其制備方法。所述新 晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物具有良好穩(wěn)定性，符合藥用要求。
[0008] 本發(fā)明提供了一種新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物，化學結構如式I所示，
[0009]
[0010] 其X-射線粉末衍射在下列晶面間距處具有衍射峰：13. 30、11. 44、10. 22、9. 42、 8. 11、7. 57、6. 62、5. 83。 toon] 優(yōu)選地，本發(fā)明提供的新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物的X-射線粉末衍 射在下列晶面間距中一處或多處具有衍射峰：4. 70、4. 55、4. 22、3. 92、3. 85、3. 77、3. 41、 3. 31 ；
[0012] 和/或
[0013] 在下列晶面間距中一處或多處具有衍射峰：5. 58、5. 43、5. 16、5. 00、4. 35、4. 06。
[0014] 進一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供的新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物的X射線粉末 衍射圖譜基本如圖1所示。
[0015] 晶面間距可以通過d值表示，其單位為埃。圖1的2 Θ角、d值和相對強度數據如 表1所示。根據布拉格方程2dsin θ = η λ ;其中λ為X射線的波長，n為衍射級數；本發(fā) 明中圖1由Cu靶衍射獲得，波長λ為1. 5406埃。2 Θ角的測定存在誤差；一般而言2 Θ角 的誤差范圍在±0. 2可視作測量誤差。
[0016] 更進一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供的新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物具有基本如 圖2所示的DSC圖譜（differential scanning calorimetry,差示掃描量熱法）。優(yōu)選地為 在125±5°C有吸熱峰，更優(yōu)選地為在125±2°C有吸熱峰。圖2中吸熱峰朝向為向上（Endo up) 〇
[0017] 熱重分析（Thermogravimetric Analysis, TGA)顯示本發(fā)明提供的新晶體形式的 蘋果酸卡博替尼化合物不含有結晶水。
[0018] 表 1
[0019]
[0020]
[0021] 本發(fā)明提供的新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物可以用于制備治療癌癥藥物； 優(yōu)選地，癌癥為甲狀腺髓樣癌；更優(yōu)選地用于制備治療進展期、轉移的甲狀腺髓樣癌（MTC) 患者的藥物。
[0022] 本發(fā)明還提供了一種含有所述新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物的藥物組合 物。
[0023] 優(yōu)選地，所述組合物的制劑形式可以為口服固體制劑（包括但不限于片劑、膠囊 劑）或者腸胃外給藥制劑劑（包括但不限于注射劑）。
[0024] 所述組合物還包括藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體通常是本領域普通 技術人員能夠根據具體給藥形式而具體選擇的。可用本領域熟知技術如常規(guī)造粒、混合、溶 解、形成膠囊、凍干等工藝制造本發(fā)明的藥物組合物。
[0025] 最優(yōu)選地，所述藥物組合物的形式為與市售商品名為C0METRIQ的膠囊劑相同的 藥物制劑；藥學上可接受的載體為硅化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉 鈉、熱解硅石、和硬脂酸。
[0026] 本發(fā)明還提供了制備所述新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物的方法，優(yōu)選地其 步驟為將溶有L-蘋果酸卡博替尼的溶液加熱后，降溫析晶獲得。優(yōu)選地所述溶有L-蘋果 酸卡博替尼的溶液的溶劑為體積比為（10~35) :2的丁酮、水混合液。
[0027] 進一步優(yōu)選地，其步驟為將溶有L-蘋果酸卡博替尼的溶液在50~70°C加熱2~ 8小時后，降溫至15~35°C析晶獲得；其中蘋果酸卡博替尼與丁酮的比例為lmol : (5~ 17. 5) L。更優(yōu)選地，降溫析晶獲得的固體粉碎后，40~50°C真空干燥12~24h，得所述新晶 體形式的蘋果酸卡博替尼化合物。
[0028] 對本發(fā)明提供的新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物按照《中國藥典》開展了穩(wěn) 定性影響因素試驗，結果顯示在高溫（40°C )、高濕、光照條件下，本發(fā)明提供的新晶體形式 的蘋果酸卡博替尼化合物具有良好的穩(wěn)定性，最高單雜、總雜的含量無明顯變化。同時在高 溫、高濕、光照條件下，本發(fā)明提供的新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物吸附的水分少量 增加，為略具引濕性，符合藥用要求。
【附圖說明】
[0029] 圖1本發(fā)明新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物的XRPD圖譜
[0030] 圖2本發(fā)明新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物的DSC圖譜
[0031] 圖3本發(fā)明新晶體形式的蘋果酸卡博替尼化合物的TGA圖譜
【具體實施方式】
[0032] 下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但本領域技術人員了解，下述實施例 僅是解釋說明本發(fā)明的目的，不是對本發(fā)明保護范圍的限制。
[0033] 如無特別說明，實施例中的操作步驟均為常規(guī)操作。如無特別說明，本發(fā)明中室溫 是指 25±10°C。
[0034] 實施例1
[0035] 反應瓶中，加入卡博替尼游離堿5g(10mmol), L-蘋果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 50mL，氮氣保護下60±10°C加熱攪拌，加入純化水10mL，溶清，氮氣保護下55°C回流4h，再 加入0. 5g活性炭，脫色lh，趁熱過濾，濾液室溫析晶攪拌過夜，離心，固體快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥12h，得類白色或白色固體粉末。
[0036] 取獲得的固體粉末，進行X射線粉末衍射，其XR