專利名稱：新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制備方法和它們制備藥學上重要的化合物 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的丙酸衍生物。更具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)的β-苯基-α-氧取代的丙酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構形式、它們的立體異構體、它們的鹽、它們的溶劑化物 其中W代表NR12，R12代表氫，R10和R11可以相同或不同并代表氫或者取代或未取代的選自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基團；Ar代表取代或未取代的二價單一或稠合芳族或雜環(huán)基團；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者與相鄰的基團R6一起形成鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、?；?、取代或未取代的芳烷基或者R6與R5一起形成鍵；R7可以為氫或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基的基團；R8可以為氫或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氫或者取代或未取代的選自烷基、芳基、羥基烷基、芳烷基雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團；R8和R13可以一起形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元環(huán)結(jié)構，它可以任選包含一個或多個選自氧、硫或氮的雜原子；m為整數(shù)0-6。
式(I)的化合物是新的中間產(chǎn)物，用于合成新的抗糖尿病式(II)的化合物，此化合物已成為同一天同時提交的標題為″New bicycliccompounds and their use in medicine，process for theirpreparation and pharmaceutical compositions containing them″的PCT申請的主題。
其中R1、R2和R3、R4在連接到碳原子上時，可以相同或不同并代表氫，鹵素，羥基，硝基、氰基，甲酰基或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥基烷基、氨基、?；被?、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基，芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物的基團；R3和R4在連接到碳原子上時，它們之一或二者可以代表氧代或硫代基團；R3和R4在連接到氮原子上時代表氫、羥基、甲酰基或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、羥基烷基、氨基、?；被?、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸衍生物或者磺酸衍生物的基團；X代表選自氧或硫的雜原子；W代表NR12、-C(＝O)-(CR10R11)o-NR12、-O-芳基-(CR10R11)o-NR12，其中R12代表氫或者取代或未取代的選自烷基、芳基或芳烷基的基團；o是范圍為0-6的整數(shù)；R10和R11可以相同或不同并代表氫或者取代或未取代的選自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基團；Ar代表取代或未取代的二價單一或稠合芳族或雜環(huán)基團；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者與相鄰的基團R6一起形成鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、烷基、?；?、取代或未取代的芳烷基或者R6與R5一起形成鍵；R7可以是氫或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基，雜芳烷基的基團；R8可以為氫或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團；Y代表氧、硫或NR9，其中R9代表氫或者取代或未取代的選自烷基、芳基、羥基烷基、芳烷基雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團，或者NR9代表由手性氨基酸衍生的手性胺、手性胺醇；R8和R9一起可以形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元環(huán)結(jié)構，所述基團可以任選包含一個或多個選自氧、硫或氮的雜原子；m和n是范圍為0-6的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及用于制備式(I)的化合物的方法和它們用于制備式(II)的化合物的應用。
通式(II)的化合物用于減輕體重，并用于治療和/或預防疾病如動脈硬化癥、中風、外周血管疾病和相關的疾病。這些化合物用于治療高脂血癥、高血糖、高膽固醇血癥、降低導致動脈粥樣硬化的脂蛋白、VLDL(極低密度脂蛋白)和LDL。本發(fā)明的化合物可以用于治療腎病，包括腎小球性腎炎、腎血管球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和腎病。通式(II)的化合物還用于治療和/或預防瘦素(leptin)耐受性、葡萄糖耐受性受損、與綜合征X如高血壓、肥胖、胰島素耐受、冠心病和其它心血管疾病有關的疾病。這些化合物還可以用作醛糖還原酶抑制劑，用于改善癡呆的認知功能，治療糖尿病并發(fā)癥、與內(nèi)皮細胞激活有關的疾病、牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)、炎性腸病、骨質(zhì)疏松、肌強直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動脈硬化、視網(wǎng)膜病、黃瘤、飲食病、炎癥，并用于治療癌癥。本發(fā)明的化合物還與一種或多種HMG CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、抗肥胖藥、脂蛋白疾病治療藥物、降血糖藥胰島素、雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、雙PPARα和γ或它們的混合物組合/一起用于治療和/或預防以上疾病。
背景技術：
動脈硬化和其它外周血管疾病影響數(shù)百萬人的生活質(zhì)量。因此，相當?shù)淖⒁饬χ赶蛘J識高膽固醇血癥和高脂血癥的病因?qū)W并形成有效的治療策略。
高膽固醇血癥已定義為超過稱為“正常”水平的任意定義數(shù)值的血漿膽固醇水平。最近已公認“理想”的血漿膽固醇水平大大低于一般人群的“正常”膽固醇水平，且冠心病(CAD)的風險在膽固醇水平升至超過“最佳”(或“理想”)值時增大。顯然在高膽固醇血癥和CAD之間存在一個確定的病因和作用關系，特別是對于存在多種風險因素的個體而言。大部分的膽固醇以酯化形式與多種脂蛋白如低密度脂蛋白(LDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白(HDL)一起存在，并部分作為極低密度脂蛋白(VLDL)。研究清楚地表明，在CAD和具有血清HDL-膽固醇濃度的動脈硬化之間存在相反的相關關系(Stampfer等人，N.Eng1.J.Med.，325(1991)，373-381)，且CAD的風險隨LDL和VLDL水平的增加而增加。
在CAD中，一般在頸動脈、冠脈和腦動脈中發(fā)現(xiàn)“肥胖條紋”，它們主要是游離和酯化的膽固醇。Miller等人(Br.Med.J.，282(1981)，1741-1744)已表明，HDL-顆粒的增加可以減少人冠狀動脈中狹窄部位的數(shù)量，而高水平的HDL-膽固醇可以保護防止動脈硬化的發(fā)展。Picardo等人，Arteriosclerosis 6(1986)434-441已通過體外實驗表明HDL能夠除去細胞中的膽固醇。他們建議HDL可以使組織消耗過量游離膽固醇，并將其轉(zhuǎn)移到肝中，即已知的逆膽固醇轉(zhuǎn)運，(Macikinnon等人，J.Biol.chem.261(1986)，2548-2552)。因此，增加HDL膽固醇的試劑對高膽固醇血癥和冠心病(CHD)的治療有治療意義。
肥胖是一種在富裕社會和發(fā)展中世界非常盛行的疾病，并且是發(fā)病和死亡的主要原因。它是一種身體脂肪累積過量的癥狀。肥胖的病因尚不清楚。認為它來源于遺傳或者由基因型和環(huán)境之間的相互作用得到促進。不管病因如何，結(jié)果是由于能量攝入和能量消耗之間的失衡導致的脂肪沉積。節(jié)食、鍛煉和食欲抑制已成為肥胖治療的一部分。需要有效的治療來抵抗這種疾病，因為它可能導致冠心病、糖尿病、中風、高脂血癥、痛風、骨關節(jié)炎、生育力下降和許多其它心理與社會問題。
糖尿病和胰島素耐受仍是嚴重影響世界上大量人群的另一種疾病。胰島素耐受是寬濃度范圍的胰島素發(fā)揮其生物作用的能力降低。在胰島素耐受中，身體異常地分泌大量的胰島素以補償這種缺陷；由于這種缺陷血糖濃度不可避免地升高并發(fā)展成糖尿病。在發(fā)達國家，糖尿病是一個普遍的問題，且與包括肥胖、高血壓、高脂血癥的多種異常(J.Clin.Invest.，75(1985)809-817；N.Engl.J Med317(1987)350-357；J.Clin.Endocrinol.Metab.，66(1988)580-583；J.Clir.Invest.，68(1975)957-969)和其它腎并發(fā)癥(專利公開WO95/21608)有關?，F(xiàn)在不斷地認識到，胰島素耐受和相對的胰島素增多在肥胖、高血壓、動脈硬化和II型糖尿病中起作用。胰島素耐胺與肥胖、高血壓和絞痛的結(jié)合被描述為胰島素耐受作為重要病理環(huán)節(jié)的綜合征-綜合征-X。
高脂血癥是心血管(CVD)和其它外周血管疾病的主要病因。高CVD風險與高脂血癥中所見的較高的LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(極低密度脂蛋白)有關。葡萄糖不耐受/胰島素耐受的患者除了高脂血癥以外，還有高CVD風險。過去的許多研究表明降低血漿甘油三酸酯和總膽固醇，特別是LDL和VLDL和升高HDL膽固醇有助于預防心血管疾病。
過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)是核受體超家族的成員。PPAR(PPARγ)的gamma(γ)異構形式涉及調(diào)節(jié)脂肪細胞分化(Endocrinology，135(1994)798-800)和能量動態(tài)平衡(Cell，83(1995)803-812)，其中PPAR(PPARα)的alpha(α)異構形式介導脂肪酸氧化(Trend.Endocrin.Metab.，4(1993)291-296)，從而導致血漿中的循環(huán)游離脂肪酸降低(Current Biol.5(1995)618-621)。已發(fā)現(xiàn)PPARα激動劑用于治療肥胖(WO 97/36579)。最近已公開，建議將作為PPARα和PPARγ的激動劑的化合物用于治療綜合征X(WO97/25042)。已觀察到胰島素敏化劑(PPARγ激動劑)和HMG CoA還原酶抑制劑之間存在類似的作用，從而可以用于治療動脈硬化和黃瘤(EP0 753 298)。
已知PPARγ在脂肪細胞分化中起重要作用(Cell，87(1996)377-389)。PPAR的配基激活足以導致完全末端分化(Cell，79(1994)1147-1156)，包括細胞周期消退。PPARγ一直在某些細胞中表達，且PPARγ激動劑對這種核受體的活化將刺激脂肪細胞前體的末端分化，并導致形態(tài)和分子改變，其特征是分化較多、惡性較小的狀況(Molecular Cell，(1998)，465-470；Carcifaogenesis，(1998)，1949-53；Proc.Natl.Acad.Sci.，94(1997)237-241)和前列腺癌細胞表達抑制(Cancer Research 58(1998)3344-3352)。這可以用于治療表達PPARγ的某些類型的癌癥，并可以導致完全無毒化學治療。
瘦素(leptin)耐受是一種靶細胞不能對瘦素(leptin)信號發(fā)生反應的癥狀。這可能由于過量的食物攝入和能量消耗減少而造成肥胖，并導致葡萄糖耐受受損、II型糖尿病、心血管疾病和這類其它相關的并發(fā)癥。Kallen等人(Proc.Natl.Acad.Sci.(1996)93，5793-5796)已報道可能由于PPAR激動劑的表達而降低血漿瘦素(leptin)濃度的胰島素敏化劑。但是，最近發(fā)現(xiàn)具有胰島素敏化性能的化合物也具有瘦素(leptin)敏化活性。它們通過改善靶細胞對瘦素(leptin)的反應而降低循環(huán)血漿瘦素(leptin)濃度(WO98/02159)。
現(xiàn)有技術已報道少數(shù)β-苯基α-羥基取代的丙酸衍生物已用作合成各種生物活性分子的中間產(chǎn)物。現(xiàn)有技術中所述的這些化合物中的一些如下列i)歐洲專利申請EP0816316公開式(IIIa)的化合物
式(IIIa)的化合物進一步轉(zhuǎn)化成式(IIIb)的1，2-乙二醇衍生物 這些1，2-乙二醇衍生物是有用的藥物和農(nóng)業(yè)化學物質(zhì)的中間產(chǎn)物。
ii)日本專利申請JP 10017540公開式(IIIc)的化合物 式(IIIc)的化合物進一步轉(zhuǎn)化為式(IIId)的化合物 iii)US專利6410576公開式(IIIe)的化合物 其中A2為低級亞烷基，其中所述亞烷基可以是取代的苯基。該式的化合物進一步轉(zhuǎn)化為式(IIIf)的噻唑烷衍生物 發(fā)明概述我們以研制用于降低血糖、脂類水平，降低膽固醇和減輕體重并有利地有效治療和/或預防與脂類水平升高、動脈硬化、冠心病、綜合征X、葡萄糖耐受受損、胰島素耐受、導致II型糖尿病及其并發(fā)癥的胰島素耐受，用于治療胰島素耐受是病理生理機理的疾病和治療治療高血壓，并具有較好功效、效力和較低毒性的新化合物為目標，將我們的研究聚焦在有效治療上述疾病的新化合物上。這個方向的努力已導致具有通式(II)的化合物。
本發(fā)明的主要目的是提供新的式(I)的β-苯基α -氧取代的丙酸、它們的衍生物、它們的類似物，它們的互變異構形式和它們的立體異構體，它們用于合成式(II)的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于制備式(I)的化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構體和它們的立體異構體的方法。
發(fā)明詳述具有新的通式(I)的β-苯基α-氧取代的丙酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構形式、它們的立體異構體、它們的鹽、它們的溶劑化物 其中W代表NR12，R12代表氫，R10和R11可以相同或不同并代表代表氫或者取代或未取代的選自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基團；Ar代表取代或未取代的二價單一或稠合芳香或雜環(huán)基團；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者與相鄰的基團R6一起形成鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6與R5一起形成鍵；R7可以為氫或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基的基團；R8可以為氫或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氫或者取代或未取代的選自烷基、芳基、羥基烷基、芳烷基雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團；R8和R13可以一起形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元環(huán)結(jié)構，它可以任選包含一個或多個選自氧、硫或氮的雜原子；m為整數(shù)0-6。
其中的m為0，而所有其它符號如以上定義的新的式(I)的中間產(chǎn)物可以通過以下步驟制備在氫氣和選自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳等的催化劑存在下，將式(IIIg)的化合物還原， 其中R7、R8和Ar如以上定義?？梢允褂么呋瘎┑幕旌衔铩Ｋ龇磻€可以在溶劑如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下進行?？梢允褂么髿鈮褐?0psi的壓力。催化劑可以優(yōu)選5-10％Pd/C，而催化劑的用量范圍可以為1-50％w/w。所述反應還可以通過采用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤或鈉汞齊，在醇，優(yōu)選甲醇中進行。所述氫化可以在含有手性配基的金屬催化劑存在下進行，以得到光學活性形式的式(I)的化合物。所述金屬催化劑可以包含銠、釕或銦等。所述手性配基可以優(yōu)選為手性膦，例如(2S，3S)-雙(二苯基膦基)丁烷、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，2-雙(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷或(-)-2，3-異亞丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷等。
式(IIIg)的化合物可以通過以下步驟制備在選自金屬氫化物如NaH或KH，有機鋰如CH3Li、BuLi等，醇鹽如NaOMe、NaOEt或t-BuO-K+等或它們的混合物的堿存在下，使式(IIIh)的化合物與式(IIIi)的化合物反應O2N-Ar-CHO(IIIh)其中Ar如以上定義， 其中R13代表(C1-C6)烷基，且所有其它符號如前面定義。所述反應可以在溶劑如乙醚、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺等或它們的混合物存在下進行?？梢允褂肏MPA作為溶劑。反應溫度范圍可以為-78℃至50℃，優(yōu)選溫度范圍為-10℃至30℃。所述反應在無水條件下更為有效。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，其中m為0，且所有其它符號如以上定義的式(I)的化合物可以通過以下方法制備將式(IIIk)的化合物重氮化為式(IIII)的化合物，并還原式(IIIl)的化合物以得到式(I)的化合物。反應如以下路線III所示 反應路線III可以使用重氮化試劑如亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鉀或亞硝酸銨等，在酸性條件下，使用酸如硫酸、HCl、乙酸等，在有機溶劑例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，1，4-二噁烷，THF，丙酮等中將式(IIIk)的化合物重氮化得到式(IIIl)的化合物。使用烷基硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等或烷基鹵化物如碘乙烷、碘甲烷等，在溶劑例如烴如甲苯、苯等或DMF，DMSO，乙腈，THF，甲基異丁基酮(MIBK)等存在下，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、氫化鈉、氫化鉀等中將殘基酯化。
可以在氫氣和催化劑如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳等存在下將式(IIII)的化合物還原得到通式(I)的化合物?？梢允褂么呋瘎┑幕旌衔铩７磻€可以在溶劑如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下進行?？梢允褂么髿鈮褐?0psi的壓力。催化劑可以優(yōu)選為5-10％Pd/C，而催化劑的用量范圍可以為1-50％w/w。反應還可以通過使用金屬溶劑還原劑如在醇中的鎂、鐵、錫、釤或在醇，優(yōu)選甲醇中的鈉汞齊來進行。氫化可以在含有手性配基金屬催化劑存在下進行，以得到光學活性形式的式(I)的化合物。金屬催化劑可以包含銠、釕、銦等。手性配基可以優(yōu)選為手性膦，例如(2S，3S)-雙(二苯基膦基)丁烷、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，2-雙(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷、(-)-2，3-異亞丙基-2，3-二羥基-1，4雙(二苯基膦基)丁烷等。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以根據(jù)以下路線IV所述的方法制備式(I)的化合物，其中m為1-6，且所有的其它符號如以上定義
反應路線IV可以在堿如金屬氫化物如NaH或KH，有機鋰如CH3Li、BuLi等，醇鹽如NaOMe、NaOEt、t-BuO-K+等或它們的混合物存在下使以上定義的通式(IIIi)的化合物與式(IVa)的化合物反應得到式(IVb)的化合物。反應可以在溶劑如二乙醚、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺等或它們的混合物存在下進行。HMPA可以用作助溶劑。反應溫度范圍可以為-78℃至50℃，優(yōu)選溫度范圍為-10℃至30℃。
可以在氫氣和催化劑如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳等存在下將式(IVb)的化合物還原以得到式(IVc)的化合物?？梢允褂么呋瘎┑幕旌衔?。反應還可以在溶劑如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下進行?？梢允褂么髿鈮褐?0psi的壓力。催化劑可以優(yōu)選為5-10％Pd/C且催化劑量用量范圍可以為1-50％w/w。反應還可以通過使用金屬溶劑還原劑如在醇中的鎂、鐵、錫、釤或在醇，優(yōu)選甲醇中的鈉汞齊來進行。氫化可以在含有手性配基金屬催化劑存在下進行，以得到光學活性形式的式(IVc)的化合物。金屬催化劑可以包含銠、釕、銦等。手性配基可以優(yōu)選為手性膦，例如(2S，3S)-雙(二苯基膦基)丁烷、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，2-雙(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷、(-)-2，3-異亞丙基-2，3-二羥基-1，4雙(二苯基膦基)丁烷等。
可以使用溶劑如CH2Cl2、CHCl3、氯苯、苯、THF，在催化劑如對甲苯磺酸、甲磺酸、TFA、TfOH、BF3-OEt2等存在下使通式(IVc)的化合物與式(IVd)的化合物反應得到式(I)的化合物。反應還可以使用活化的分子篩來進行。
反應溫度范圍可以為10℃-100℃，優(yōu)選溫度范圍為10℃至60℃。可以使用Na(CN)BH3-HCl將最初產(chǎn)生的亞胺產(chǎn)物還原。
在本發(fā)明的另一實施方案中，可以通過以下方法制備式(I)的化合物，其中m為0或1，且所有其它符號如以上定義將式(IIIk)的化合物重氮化成式(Va)的化合物，在醇如ROH存在下將式(Va)的化合物分解成為式(IIIl)的化合物，并將式(IIIl)的化合物還原得到式(I)的化合物。反應順序如以下路線V所示 反應路線V可以使用重氮化試劑如亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鉀、亞硝酸銨等，在催化量的羧酸如乙酸、丙酸等存在下，在適宜的溶劑如氯仿、氯苯、二氯乙烷等或它們的混合物中，在范圍為室溫至所用溶劑的回流溫度的溫度下，在范圍為0.5-16小時的時間內(nèi)將式(IIIk)的化合物(其中m為0，R6為氫，且所有其它符號如以上定義)重氮化，以得到式(Va)的化合物。
可以通過適宜的催化劑如Rh(II)乙酸鹽、Cu(I)或Rh(II)的鹽/配合物等，在式R7OH的醇存在下促進式(Va)的芳基烷基重氮基乙酸酯分解得到式(IIIl)的化合物，其中R7如前面定義但排除氫，且所有其它符號如前面定義。
可以在氫氣和催化劑如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳等存在下將式(IIIl)的化合物還原得到通式(I)的化合物，其中所有的符號如前面定義?？梢允褂么呋瘎┑幕旌衔?。反應還可以在溶劑如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下進行。可以使用大氣壓至80psi的壓力。催化劑可以優(yōu)選5-10％Pd/C，且催化劑用量范圍可以為1-50％w/w。反應還可以通過使用金屬溶劑還原劑如在醇中的鎂、鐵、錫、釤或在醇，優(yōu)選甲醇中的鈉汞齊來進行。氫化還可以使用甲酸銨、環(huán)己-1，4-二烯型氫供體，在Pd/c條件下，使用溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等來進行。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以根據(jù)以下路線-VI所述的方法制備對映異構體純形式的式(I)的化合物，其中m為0，R5＝R6＝H，且所有其它符號如以上定義 反應路線VI可以使用重氮化試劑如亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鉀或亞硝酸銨等，在含水酸性條件下，使用酸如硫酸、HCl、乙酸等，在有機溶劑例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，1，4-二噁烷，THF，丙酮等中將式(VIa)的化合物重氮化得到式(VIb)的化合物。
可以通過以下方法將通式(VIb)的化合物單罐酯化和醚化成通式(VIc)的化合物首先用適宜的堿如NaH、KH、KOH等，在適宜的溶劑如甲苯、苯、二乙醚、THF、DMF、DME、HMPA等中將(VIb)二脫質(zhì)子化，然后用烷基鹵化物如碘乙烷或碘甲烷等處理。還可以使用其它烷基化試劑如Et3O+BF4-、Me3O+BF4-、二烷基硫酸酯。反應溫度范圍可以為0℃-100℃。
可以使用硝化試劑如發(fā)煙硝酸、N2O5、濃硝酸和濃硫酸的混合物或硝酸和乙酸酐的混合物，在溶劑存在下或在無溶劑的條件下，在范圍為-10℃至室溫的溫度下，在范圍為0.5-4小時的時間內(nèi)，將式(VIc)的化合物硝化成式(VId)的化合物，其中n為0，且所有其它符號如以上定義(參考Org.Synth.Col.Vol.I，396)可以在氫氣或氫供體如甲酸銨、甲酸銨、環(huán)己-1，4-二烯等和催化劑如Pd/C、Rb/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳等存在下將式(VId)的化合物還原成式(I)的化合物。可以在溶劑如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化劑的混合物?？梢允褂么髿鈮褐?0psi的壓力。催化劑可以優(yōu)選為5-10％Pd/C，且催化劑量用量范圍可以為1-50％w/w?？蛇x擇地，反應還可以通過使用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤、銦、鈉汞齊，在醇或其它適宜溶劑，優(yōu)選甲醇中進行。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以根據(jù)以下路線-VII所述的方法制備對映異構體純形式的式(I)的化合物，其中m為0，R5＝R6＝H，且所有其它符號如以上定義 反應路線VII
可以使用重氮化試劑如亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鉀或亞硝酸銨等，在含水酸性條件下，使用酸如硫酸、鹽酸、乙酸等，在任選的助溶劑例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，或醚如1，4-二噁烷、THF等，或酮如丙酮、甲基乙基酮等中將式(VIIa)的化合物重氮化得到式(VIIb)的化合物。
可以使用式R8-OH的適宜的醇(其中R8代表低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)，在適宜的催化劑如濃硫酸、無水HCl、BF3-OEt2等存在下，將式(VIIb)的化合物酯化成式(VIIc)的化合物。反應可以在所用醇的回流溫度下進行?？蛇x擇地，還可以將試劑如重氮基甲烷或Et3O+BF4-或Me3O+BF4+等用于酯化。
可以使用烷基硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等或烷基鹵化物如碘乙烷、碘甲烷、碘代正丙烷、溴代正丙烷、碘代異丙烷等中，在溶劑例如烴如甲苯、苯等或乙腈，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等中，在分子篩和堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等存在下，將式(VIIc)的化合物選擇性O-烷基化成式(VIId)的化合物。當將烷基鹵化物用作烷基化試劑時，尤其可以將重金屬氧化物如Ag2O、PbO、HgO等用于進行烷基化。也可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑如四烷基氫氧化銨或四烷基鹵化銨如四丁基氯化銨、四丁基溴化銨等。
可以在氫氣或氫供體如甲酸銨、環(huán)己-1，4-二烯等和催化劑如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳等存在下將式(VIId)的化合物還原成式(I)的化合物?？梢栽谌軇┤缂状肌⒁掖?、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化劑的混合物?？梢允褂么髿鈮褐?0psi的壓力。催化劑可以優(yōu)選為5-10％Pd/C，且催化劑量用量范圍可以為1-50％w/w。可選擇地，還可以通過使用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤、銦、鈉汞齊，在醇或其它適宜溶劑，優(yōu)選甲醇中進行反應。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以根據(jù)以下路線-VIII所述的方法制備對映異構體純形式的式(I)的化合物，其中m為0，R5＝R6＝H，且所有其它符號如以上定義
反應路線VIII可以使用重氮化試劑如亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鉀或亞硝酸銨等，在含水酸性條件下，使用酸如硫酸、鹽酸、乙酸等，在有機溶劑例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，或醚如1，4-二噁烷、THF等，或酮如丙酮、甲基乙基酮等中將式(VIIa)的化合物重氮化得到式(VIIb)的化合物。
可以使用式R8-OH的適宜的醇(其中R8代表低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)，在適宜的催化劑如濃硫酸、無水HCl、BF3-OEt2等存在下，將式(VIIb)的化合物酯化成式(VIIc)的化合物。反應可以在所用醇的回流溫度下進行?？蛇x擇地，還可以將試劑如重氮基甲烷或Et3O+BF4-或Me3O+BF4+等用于酯化。
可以在氫氣或氫供體如甲酸銨、環(huán)己-1，4-二烯等和催化劑如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳等存在下將式(VIIc)的化合物還原成式(VIIIa)的化合物?？梢栽谌軇┤缂状肌⒁掖?、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化劑的混合物?？梢允褂么髿鈮褐?0psi的壓力。
催化劑可以優(yōu)選為5-10％Pd/C，且催化劑量用量范圍可以為1-50％w/w?？蛇x擇地，還可以通過使用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤、銦、鈉汞齊，在醇或其它適宜溶劑，優(yōu)選甲醇中進行反應。
可以使用芐基鹵化物如芐基溴、芐基氯等，在溶劑例如烴如甲苯、苯等或乙腈，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等存在下，將式(VIIIa)的化合物N，N-二芐基化為式(VIIIb)的化合物。也可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑如四烷基氫氧化銨或四烷基鹵化銨如四相基氯化銨、四丁基溴化銨等。反應可以在室溫至所用溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)進行。
使用堿金屬堿如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等的水溶液，在適宜的助溶劑如甲醇、乙醇、THF等或它們的混合物中將式(VIIIb)的化合物水解成式(VIIIc)的化合物。反應時間范圍可以為0.5小時至24小時，優(yōu)選0.5小時至3-4小時，而反應溫度范圍可以為0℃至80℃。
可以通過以下方法將通式(VIIIc)的化合物單罐酯化和醚化成其中的R5＝R6的通式(VIIId)的化合物用堿如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，在溶劑如烴如甲苯、苯、二烷基醚如二乙醚、四氫呋喃等或二甲基甲酰胺、HMPA等進行處理，然后用烷基鹵化物如碘乙烷、碘甲烷、碘代正丙烷、溴代正丙烷、碘代異丙烷等等，或者烷基硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等或烷基化試劑如Et3O+BF4-、Me3O+BF4-等進行處理。反應時間范圍為可以為2-20小時，而反應溫度范圍為可以為0℃至80℃。
在氫氣或氫供體如甲酸銨或環(huán)己-1，4-二烯和催化劑如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳等存在下，將式(VIIId)的化合物脫芐基化為式(I)的化合物?？梢栽谌軇┤缂状?、乙醇、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化劑的混合物。可以使用大氣壓至80psi的壓力。催化劑可以優(yōu)選為5-10％Pd/C，且催化劑量用量范圍可以為1-50％w/w。
本發(fā)明特別有用的化合物包括(±)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(+)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(-)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯(±)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(+)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(-)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(±)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(+)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(-)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(±)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(+)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(-)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(±)2-異丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(+)2-異丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(-)2-異丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化成式(II)的化合物，此化合物包括(±)3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(oxazin)-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(+)3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(-)3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(±)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(+)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(-)3-[4-N-庚基-N-[2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氫-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氫-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氫-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氫-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或它的鹽；(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氫-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或它的鹽；(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氫-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或它的鹽；(±)3-[4-{5-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-{5-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-5-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-{5-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(+)3-[4-{5-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(-)3-[4-{5-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(±)3-[3-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[3-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[3-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[3-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(+)3-[3-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(-)3-[3-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(-)3-[4-13-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(±)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸甲酯；(+)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸甲酯；(-)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸甲酯；(±)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸甲酯；(+)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸甲酯；(-)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸甲酯；(±)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸或它的鹽；(+)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸或它的鹽；(-)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸或它的鹽；(±)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸或它的鹽；(+)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸或它的鹽；(-)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)芐基}氨基苯基]丙酸或它的鹽；(±)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；(+)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；(-)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；(±)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸或它的鹽；(+)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸或它的鹽；(-)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸或它的鹽；(±)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸乙酯；(+)2-乙氧基-3-[4-f 2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸乙酯；(-)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸乙酯；(±)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸或它的鹽；(+)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸或它的鹽；(-)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸或它的鹽；
(±)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；(+)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；(-)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；(±)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸或它的鹽；(+)2-乙氧基-3-[4-[4-[2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸或它的鹽；(-)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸或它的鹽；(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-({3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯(-)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的鹽；(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的鹽；(-)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的鹽；(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的鹽；(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的鹽；(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的鹽；(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的鹽；(±)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；(+)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；(-)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的鹽；(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的鹽；(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的鹽；(±)2-異丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；(+)2-異丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；(-)2-異丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；(±)2-異丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸和它的鹽；(+)2-異丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸和它的鹽；(-)2-異丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸和它的鹽；(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的鹽；(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的鹽；(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的鹽；[2S，N(1R)]-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；[2S，N(1R)]-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；[2R，N(1R)]-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氫-H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；[2S，N(1R)]-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺鹽酸鹽；[2R，N(1R)]-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺鹽酸鹽。
在同一天同時提交的名稱為″New bicyclic compounds and theiruse in medicine，process for their preparation andpharmaceutical compositions containing them″的我們的PCT申請描述和要求專利保護式(II)的新的抗糖尿病化合物及其制備方法。
可以理解，在任何上述反應中，任何反應物分子中的反應基團可以根據(jù)常規(guī)化學實踐保護。任何上述反應中的適宜的保護基為叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物、甲氧基甲基氯化物等以保護羥基，N-Boc、N-Cbz、N-Fmoc等用于保護氨基，乙縮醛保護醛，縮酮保護酮等。形成和除去這些保護基的方法是適于保護分子的常規(guī)方法。
形成本發(fā)明部分的化合物的立體異構體可以通過在任何可能的時候使用單一的對映異構體形式的反應物或通過在單一的對映異構體形式反應物或催化劑存在下進行反應或者通過用常規(guī)方法拆分立體異構體的混合物而制備。某些優(yōu)選的方法包括使用微生物拆分、拆分與可應用的手性酸如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等或者手性堿如番木鱉堿、金雞納堿和它們的衍生物等形成的非對映體鹽。Jaques等人在″Enantiomers，Racemates and Resolution″(WileyInterscience，1981)中匯編了常用的方法。更為具體而言，其中的YR8代表OH的式(I)的化合物可以通過用由氨基酸衍生的手性胺、氨基酸、氨基醇處理而轉(zhuǎn)化成1∶1的非對映異構體的混合物；可以使用常規(guī)的反應條件將酸轉(zhuǎn)化成酰胺；可以通過分步結(jié)晶法或色譜法分離非對映異構體，并可以通過將純非對映異構酰胺水解而制備式(I)的化合物的立體異構體。
在以下提供的實施例中詳細解釋本發(fā)明，這些實施例僅以例示的方式提供，因而不應被理解為對本發(fā)明保護范圍的限定。
實施例12-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯 步驟(i)在THF(350ml)中在0℃下由2-乙氧基膦?；宜崛阴?26.5g，1.5eq，99.3mmol)和NaH(50％，在油中)(5.3g，2eq，132.4mmol)制備Wittig鹽。0℃下，向此固體中分部分加入4-硝基苯甲醛(10g，1eq，66.2mmol)，并將所得的溶液于RT下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并用NH4Cl水溶液洗滌。粗產(chǎn)物包含4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯的Z和E立體異構體(11g)。
步驟(ii)使用Pd(10％)/C-H2(60psi)(11g)，在乙酸乙酯(150ml)中，在RT下將在步驟(i)所得的4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯氫化，并用乙酸乙酯/己烷進行色譜處理得到標題化合物，為粘性油(9.41g，產(chǎn)率60％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)。
IR(neat)cm-13372，1738。
Mass m/z(CI)238(M+1)，192(M-OC2H5)。
實施例22-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯 步驟(i)將在制備1中得到的2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(5g，1eq，21mmol)、庚基溴(18.8g，5eq，105mmol)和無水K2CO3(14.5g，5eq，105mmol)的混合物于70℃下在DMF(100ml)中加熱16小時。
反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。
殘余物用乙酸乙酯和己烷的混合物作稀釋劑進行色譜處理，以得到一庚基化產(chǎn)物，為濃稠的液體(3.85gm，產(chǎn)率55％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，15H)，1.42-1.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，3.22-2.42(m，1H)，3.44-3.64(m，1H)，3.94(t，J＝6.8Hz，1H)，4.1(q，J＝7.0Hz，2H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-13396，1747。
Mass m/z(CI)335(M+1)，290(M-OC2H5)。
步驟(ii)用過量的二溴乙烷(10eq)，在無水K2CO3(3.72g，3eq，27mmol)存在下，在DMF(40ml)中處理在步驟(i)中得到的一庚基化產(chǎn)物(3g，1eq，8.98mmol)，并在70℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯和己烷的混合物作為稀釋劑將殘余物色譜處理得到2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯，為濃稠的液體(1.98g，產(chǎn)率50％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，14H)，1.42-1.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.28(t，J＝7.3Hz，2H)，3.30-3.45(m，3H)，3.50-3.70(m，3H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-11747。
Mass m/z(CI)442(M(79Br)+1)，444(M(Br81)+1)。
實施例32-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯 步驟(i)將在制備5中得到的3-[4-甲?；交鵠-2-乙氧基丙酸甲酯(2g，1eq，8.51mmol)、庚基胺(978mg，1eq，8.51mmol)和計算量的p-TsOH.H2O和幾塊活化分子篩(4A)一起置于DCM(40ml)。24小時后在RT下用C鹽過濾反應混合物，用DCM稀釋濾液，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥得到粗2-乙氧基-3-[4-(N-庚基亞氨基甲基)苯基]丙酸甲酯。
步驟(ii)將以上步驟(i)得到的粗2-乙氧基-3-[4-(N-庚基亞氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(2.95g)溶于甲醇(40ml)，并在0℃下用濃HCl(850μl，1eq，8.51mmol)和氰基硼氫化鈉(535mg，1eq，8.51mmol)處理。通過TLC監(jiān)測反應的進行。2-3小時后，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。用甲醇和氯仿色譜處理殘余物得到標題化合物(1.71g，產(chǎn)率60％)，為粘性液體。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.86(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.40(m，9H)，1.50-1.7(0(m，2H)，2.60(t，J＝7.4Hz，2H)，2.98(d，J＝6.3Hz 2H)，3.22-3.41(m，1H)，3.48-3.67(m，1H)，3.71(s，3H)，3.89(s，2H)，4.02(t，J＝6.3Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，2H)。
IR(neat)cm-13500(br)，1748。
Mass m/z(CI)336[M+1]。
實施例42-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯 用在無水甲醇(400ml)中的活化鎂屑(18g，20eq，754mmol)處理在制備1的步驟(i)得到的4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯(10g，1eq，37.7mmol)。將反應混合物回流2-3小時，并在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并用冷氯化銨水溶液終止反應。用水和鹽水洗有機層。用乙酸乙酯和己烷色譜處理殘余物以得到標題化合物，為液體(6g，產(chǎn)率72％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.64(t，J＝6.8Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-13350(br)，1735。
Mass m/z(CI)224[M+1]。
實施例52-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯 步驟(i)在THF(350ml)中在0℃下由2-乙氧基膦?；宜崛阴?34.3ml，2eq，132mmol)和NaH(50％，在油中)(6.28g，2eq，132mmol)制備Wittig鹽。0℃下向此固體中分部分加入3-硝基苯甲醛(10g，1eq，66mmol)。將所得的溶液于RT下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并用NH4Cl水溶液洗滌。粗產(chǎn)物包含4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯的Z和E立體異構體(15g，產(chǎn)率86％)。
步驟(ii)將在步驟(i)中得到的粗化合物(15g，1eq，56.6mmol)溶于甲醇(250ml)。向其中加入甲酸銨(35.6g，10eq，566mmol)和10％Pd/C(40g)，并將反應混合物于室溫下攪拌16小時。將催化劑過濾，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮甲醇。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并用水和鹽水洗滌。殘余物作色譜處理得到2-乙氧基間氨基肉桂酸甲酯的(E)和(Z)異構體(10g，產(chǎn)率75％)。
步驟(iii)用鎂(20.4g，20eq，850mmol)和無水甲醇(500ml)處理在步驟(ii)中得到的2-乙氧基間氨基肉桂酸酯(10g，1eq，42.5mmol)。將反應混合物回流2-3小時，并在室溫下攪拌2-3小時，并將其在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并用冷的氯化銨水溶液終止反應。用水和鹽水洗滌有機層。殘余物用乙酸乙酯和己烷作色譜處理以得到標題化合物，為粘性液體(8.06g，產(chǎn)率80％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，2.96(d，J＝6.9Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.01(t，J＝6.4Hz，1H)，6.50-6.62(芳香，3H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)。
IR(neat)cm-13360，1738。
Mass m/z(CI)224(M+1)。
實施例6(S)-2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯 步驟(i)-5℃下在30分鐘內(nèi)向在水(50mL)、H2SO4(1M，60mL)和丙酮(150mL)的混合物中的(S)-(4-硝基苯基)丙氨酸(10g，47.6mmol)的溶液滴加到水(40mL)中的亞硝酸鈉(9.85g，142.8mmol)溶液。將反應混合物于-5至0℃下再攪拌1.5小時，然后在室溫下攪拌16小時。除去丙酮，然后用500mL乙酸乙酯稀釋反應混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水Na2SO4干燥，并濃縮。用乙酸異丙酯結(jié)晶純化粗產(chǎn)物(9.0g，96％)。
Mp134-136℃[α]D-25°(c1.0，MeOH)1H NMR(CDCl3)δ3.04(dd，J＝14，7.8Hz，1H)，3.24(dd，J＝14，4，Hz，1H)，4.39(dd，J＝7.3，4.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。
IR(neat)cm-13485，3180，2927，1715，1515，1343。
Mass m/z(CI)212(M+1)。
步驟(ii)
將在以上步驟(i)得到的(S)-2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酸(9.0g，42.6mmol)溶于無水EtOH(300mL)。向此溶液加入濃H2SO4(326mL，5.9mmol)，并回流5-6小時。用碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮乙醇，并將殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌，然后用無水Na2SO4干燥，并濃縮。用二異丙基醚結(jié)晶粗物質(zhì)得到目標產(chǎn)物(8.0g，78.5％)。
Mp74-76℃。D-13°(c1.0，MeOH)1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.06(dd，J＝14，7，Hz，1H)，3.25(dd，J＝14，4.3，Hz，1H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，4.25(dd，J＝7，4.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。
IR(neat)cm-13432，2924，1736，1518，1347。
Mass m/z(CI)240(M+1)。
步驟(iii)室溫下向在以上步驟ii得到的(S)-2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(4.77g，19.95mmol)、分子篩(4A)(5.0g)和在無水乙腈(100mL)中的Ag2O粉(13.8g，59.8mmol)的混合物加入碘乙烷(6.4mL，79.8mmol)。將反應混合物于60℃下攪拌16小時。用C鹽過濾反應混合物，并濃縮。用乙酸乙酯色譜和己烷處理粗物質(zhì)以得到目標產(chǎn)物，為一種粘性液體(3.5g，67％分離產(chǎn)率)?；厥湛梢栽倮玫奈捶磻钠鹗嘉镔|(zhì)(900mg)。D-26°(c1.0，MeOH)1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；3.10(d，J＝3.8Hz，1H)；3.13(s，1H)；3.16-3.35(m，1H)；3.45-3.65(m，1H)；4.03(dd，J＝7.5，5.4Hz，1H)；4.21(q，J＝7.2Hz，2H)；7.43(d，J＝8.6Hz，2H)；8.15(d，J＝8.6Hz，2H)。
IR(neat)cm-12980，1747，1604，1521，1347。
Mass m/z(CI)268(M+1)。
步驟(iv)將在以上步驟(iii)得到的(S)-2-乙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(6.0，25.3mmol)溶于無水甲醇(100mL)。向此溶液加入10％Pd/C(2.0g)，并用氫氣(20psi)氫化3-4小時。用C鹽過濾反應混合物，并將濾液濃縮得到糖漿狀物質(zhì)。以定量產(chǎn)率得到產(chǎn)物。D-14.2°(c1.0，MeOH)。
手性HPLC＞98％ee。
1H NMR(CDCl3)b1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.24-3.42(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)。
IR(neat)cm-13372，1738。
Mass m/z(CI)238(M+1)，192(M-OC2H5)。
實施例7(S)-2-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯 步驟(i)室溫下向在步驟(ii)得到的(S)-2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(12.5g，52.3mmol)和在無水乙腈(260mL)中的Ag2O粉(36.3g，157mmol)的混合物加入碘甲烷(13mL，209.2mmol)。加入活化的分子篩(4A)(12.5g)，然后將反應混合物于室溫下攪拌16小時。用C鹽過濾反應混合物并濃縮。用乙酸乙酯和己烷色譜處理粗物質(zhì)，以得到目標產(chǎn)物，為粘性液體(10.0g，75％)。D-30.1°(c1.0，MeOH)1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；3.09(d，J＝5.4Hz，1H)；3.12(d，J＝2.7Hz，1H)；3.35(s，3H)；3.96(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)；4.19(q，J＝7.1Hz，2H)；7.39(d，J＝8.6Hz，2H)；8.13(d，J＝8.6Hz，2H)。
IR(neat)cm-12995，1747，1604，1521，1343。
Mass m/z(CI)254(M+1)。
步驟(ii)將在以上步驟(i)中得到的(S)-2-甲氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(8.0，31.6mmol)溶于無水甲醇(200mL)。向此溶液加入10％Pd/C(2.5g)，并用氫氣(20psi)氫化3-4小時。用C鹽過濾反應混合物，并濃縮至糖漿狀物質(zhì)。用乙酸乙酯/己烷進行柱色譜處理后分離目標產(chǎn)物，為濃稠的液體(7.0g，定量)。D-14.1°(c1.0.MeOH)。
手性HPLC＞98％ee。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.91(d，J＝6.1Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.34(s，3H)，3.88(t，J＝6.2Hz，1H)，4.17(q，.J＝7.2Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)。
IR(neat)cm-13372，2985，2932，1739，1627，1519。
Mass m/z(CI)223(M)，234(M+1)，192(M-OMe)。
實施例82-異丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯 步驟(i)-5℃下將4-硝基苯基丙氨酸(5g，1eq，mmol)分部分加到無水乙醇(mL)和亞硫酰氯(mL)的溶液。室溫下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應混合物，與甲苯共沸混合，然后用高空泵干燥得到4-硝基苯基丙氨酸乙酯鹽酸鹽，為白色固體(定量產(chǎn)率)。
步驟(ii)將在步驟(i)中得到的4-硝基苯基丙氨酸乙酯鹽酸鹽(2g，1.0eq，7.28mmol)溶于乙酸乙酯(150mL)。向其中加入Na2CO3(386mg，0.5eq，3.64mmol)，并攪拌15分鐘。用NaHCO3水溶液洗滌反應混合物。干燥(Na2SO4)有機層，并濃縮得到4-硝基苯基丙氨酸乙酯，為濃稠的油狀(1.55g，89％)。
步驟(iii)將在以上步驟(ii)得到的4-硝基苯基丙氨酸乙酯(1.55g，1.0eq，6.51mmol)溶于氯仿(33mL)。向其中加入冰醋酸(20μl，0.05eq，0.33mmol)，加入亞硝酸異戊酯(958μl，1.1eq，7.16mmol)，并將反應混合物加熱回流30分鐘。用氯仿稀釋反應混合物，并用NaHCO3水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，并濃縮(小心)至微黃色液體。
步驟(iv)將如此在步驟(iii)中得到的液體(1.54g，1.0eq，6.18mmol)溶于無水異丙醇(31mL)，向其中加入催化量的Rh2(OAc)4.2H2O(38mg，0.02eq，0.12mmol)，并將反應混合物于室溫下攪拌16小時。濃縮異丙醇，并用乙酸乙酯稀釋反應混合物。用水和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，并濃縮。用乙酸乙酯和己烷進行柱色譜處理，得到目標化合物2-異丙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(1.25g，總產(chǎn)率61％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝5.8Hz，3H)，1.16(d，J＝5.8Hz，3H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.52(quintet，1H)；4.08(dd，J＝8.7和4.8Hz，1H)，4.21(q，J＝7.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。
IR(neat)cm-12975，1747，1602，1522，1347。
Mass m/z(CI)282[M+1]步驟(v)將在步驟(v)中得到的2-異丙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(1.52g，5.4mmol)于10psi分子氫的壓力下，用10％Pd/C(700mg)作為催化劑，在乙酸乙酯(200mL)中，在室溫下氫化3-4小時。在過濾反應混合物并在減壓下濃縮濾液之后分離目標產(chǎn)物。用乙酸乙酯和己烷柱色譜處理粗物質(zhì)得到目標化合物2-異丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(1.16g，總產(chǎn)率86％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(d，J＝5.8Hz，3H)，1.15(d，J＝5.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，2.80-2.95(m，2H)，3.49(quintet，1H)；3.98(dd，J＝8.1和5.7Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-13455，3371，2975，2929，1737，1626，1519。
Mass m/z(CI)252[M+1]其中式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為式(II)的化合物的代表性實施例。
實施例93-[4-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯 步驟(i)將在無水DMF(200ml)中的3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(3.0g，1eq，22.2mmol)、1，3-二溴丙烷(22.5ml，10eq，222mmol)和無水碳酸鈉(7.05g，3eq，66.6mmol)的混合物于70℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯和己烷對殘余物作色譜處理得到3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴，為液體物質(zhì)(2.6g，47％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.10-2.30(m，2H)，3.37(t，J＝4.4Hz，2H)，3.40-3.56(m，4H)，4.25(t，J＝4.3Hz，2H)，6.60-6.90(m，芳香，4H)。
Mass m/z(CI)255(M(79Br))，256(M(79Br)+1)，257(M(BR81))，258(M(Br81)+1)。
步驟(ii)70℃下，在DMF(40ml)中將在實施例1中得到的2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(2g，1eq，8.4mmol)、在以上步驟(i)中得到的3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(2.36g，1.1eq，9.3mmol)和無水K2CO3(3.5g，3eq，25mmol)加熱24小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯和己烷作為洗脫劑色譜處理殘余物得到標題化合物，為一種粘性液體(1.04g，產(chǎn)率30％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.92(q，J＝7.0Hz，2H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，3.20(t，J＝7.0Hz，2H)，3.22-3.41(m，5H)，3.45-3.62(m，1H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.05-4.37(m，4H)，6.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61-6.85(m，4H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-13396(br)，1740。
Mass m/z(CI)413(M+1)。
實施例103-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯 在70℃下，在DMF(6ml)中將3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(185mg，1.24mmol)、在實施例2中得到的2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯(500mg，1eq，1.13mmol)和無水K2CO3(468mg，3eq，3.39mmol)加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯和己烷的混合物作為稀釋劑對殘余物作色譜處理得到標題化合物，為濃稠的液體(363mg，產(chǎn)率63％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，14H)，1.42-1.68(m，2H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25(t，J＝7.3I3z，2H)，3.30-3.45(m，1H)，3.50-3.70(m，3H)，3.97(t，J＝6.6Hz，1H)，4.08(t，J＝7.3Hz，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，4.57(s，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(s，4H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)。
IR(neat)cm-11747。
Massm/z(CI)511(M+1)。
實施例113-[3-{3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯 步驟(i)70℃下將在在無水DMF(200ml)中的3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(3.0g，1eq，22.2mmol)、1，3-二溴丙烷(22.5ml，10eq，222mmol)和無水碳酸鈉(7.05g，3eq，66.6mmol)的混合物加熱16小時，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯和己烷色譜處理殘余物，以得到3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴，為液體物質(zhì)(2.6g，47％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.10-2.30(m，2H)，3.37(t，J＝4.4Hz，2H)，3.40-3.56(m，4H)，4.25(t，J＝4.3Hz，2H)，6.60-6.90(m，芳香，4H)。
Mass m/z(CI)255(M(79Br))，256(M(79Br)+1)，257(M(Br81))，258(M(Br81)+1)。
步驟(ii)在70℃下在DMF(5ml)中，將在實施例5中得到的2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(200mg，1eq，0.89mmol)、在以上步驟(i)中得到的3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(253mg，1.1eq，0.98mmol)和無水Na2CO3(285mg，3eq，2.68mmol)加熱24小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯和己烷色譜處理殘余物，得到標題化合物(304mg，產(chǎn)率86％)，為粘性液體。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.98(q，J＝7Hz，2H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，3.19(t，J＝7Hz，2H)，3.22-3.41(m，5H)，3.45-3.62(m，1H)，3.70(s，3H)，4.02(t，J＝6.4Hz，1H)，4.22(t，J＝4.3Hz，2H)，6.40-6.82(m，芳香，6H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)。
IR(neat)cm-13380(br)，1743，1680。
Mass m/z(CI)399(M+1)。
實施例123-[4-[3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯 步驟(i)向在無水丙酮(160ml)中的2-硝基-5-氟酚(5g，1eq，31.6mmol)和2-溴乙酸乙酯(3.8ml，1.1eq，34.8mmol)的溶液中加入無水碳酸鉀(8.7g，2eq，63.2mmol)，并在室溫下攪拌16小時。用C鹽過濾反應混合物，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘余物，并用水和鹽水洗滌得到粗化合物(6g，產(chǎn)率78％)，將其用于步驟(ii)。
步驟(ii)將在步驟(i)(6g，1eq，28.8mmol)中得到的粗化合物溶于無水甲醇(150ml)。向其中加入鐵粉(8.06g，5eq，144mmol)和冰醋酸(25ml，15eq，432mmol)，并在110℃下加熱4小時。從反應混合物中除去溶劑，并用乙酸乙酯稀釋。用氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌乙酸乙酯層。對殘余物作色譜處理得到3-氧代-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪，為固體(2.2g，mp204-206℃，產(chǎn)率46％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ4.52(s，2H)，6.60-6.70(m，2H)，6.88(dd，J＝8.3和5.8Hz，1H)，10.63(bs，1H)。
IR(KBr)cm-11677，1622。
Mass m/z(CI)168(M+1)。
步驟(iii)將在無水THF(10ml)中的步驟(ii)得到的3-氧代-7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(2.2g，1eq，13.1mmol)滴加到含有LAH(1.5g，3eq，39.5mmol)的回流THF(60ml)中。將其進一步回流3小時，并用乙酸乙酯終止反應。向其中連續(xù)加入水(1.5ml)、15％氫氧化鈉(1.5ml)和水(4.5ml)。一旦沉淀出Al(OH)3.H2O便用C鹽過濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液，并進行色譜處理(乙酸乙酯和己烷)得到7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(1.3g，產(chǎn)率65％)，為黃色油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.80(bs，1H)，3.38(t，J＝4.4Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.48-6.56(芳香，3H)。
IR(neat)cm-13395(br)，2957，1606。
Mass m/z(CI)154(M+1)。
步驟(iv)將在無水DMF(85ml)中的在以上步驟(iii)中得到的7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(1.3g，1eq，8.49mmol)、1，3-二溴丙烷(8.6ml，10eq，84.9mmol)和無水碳酸鈉(2.7g，3eq，25.4mmol)的混合物于70℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯和己烷色譜處理殘余物得到3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(1.1g，產(chǎn)率47％)，為粘性油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.10-2.28(m，2H)，3.30(t，J＝4.4Hz，2H)，3.38(t，J＝6.7Hz，2H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.50-6.70(芳香，3H)。
Mass m/z(CI)274[M(79Br)+1]，276[M(81Br)+1]。
步驟(v)將在實施例6得到的(S)-2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(2.20g，1eq，9.28mmol)、在以上步驟(iv)得到的3-(7-氟代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(3.30g，1.3eq，12.06mmol)、無水K2CO3(3.84g，3eq，27.84mmol)和叔丁基溴化銨(597mg，0.2eq.，1.85mmol)于90℃下在無水甲苯(47mL)中加熱20小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水和鹽水洗滌。殘余物用乙酸乙酯和己烷作色譜處理得到標題化合物(1.78g，產(chǎn)率44.5％)，為粘性液體。D-9.2°(c1.0，MeOH)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)，1.89(q，J＝6.8Hz，2H)，2.90(d，J＝6.5Hz，2H)，3.10-3.42(m，7H)，3.45-3.65(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，1H)，4.10-4.30(m，4H)，6.40-6.70(m，芳香，5H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)。
IR(neat)cm-1394(br)，2978，1740，1617，1514。
Mass m/z(CI)431(M+1)。
權利要求
1.新的式(I)的化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構形式、它們的立體異構體、它們的鹽、它們的溶劑化物 其中W代表NR12，R12代表氫，R10和R11可以相同或不同并代表氫或者取代或未取代的選自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基團；Ar代表取代或未取代的二價單一或稠合芳族或雜環(huán)基團；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者與相鄰的基團R6一起形成鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6與R5一起形成鍵；R7可以為氫或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基的基團；R8可以為氫或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氫或者取代或未取代的選自烷基、芳基、羥基烷基、芳烷基雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團；R8和R13可以一起形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元環(huán)結(jié)構，它可以任選包含一個或多個選自氧、硫或氮的雜原子；m為整數(shù)0-6。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，所述化合物選自(±)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(+)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(-)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯(±)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(+)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(-)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(±)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(+)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(-)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(±)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(+)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(-)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(±)2-異丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(+)2-異丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(-)2-異丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯。
3.一種用于制備式(I)的化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構形式、它們的立體異構體、它們的鹽、它們的溶劑化物的方法 其中W代表NR12，R12代表氫，R10和R11可以相同或不同并代表氫或者取代或未取代的選自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基團；Ar代表取代或未取代的二價單一或稠合芳族或雜環(huán)基團；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者與相鄰的基團R6一起形成鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6與R5一起形成鍵；R7可以為氫或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基的基團；R8可以為氫或者取代或未取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氫或者取代或未取代的選自烷基、芳基、羥基烷基、芳烷基雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團；R8和R13可以一起形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元環(huán)結(jié)構，它可以任選包含一個或多個選自氧、硫或氮的雜原子；m為整數(shù)0-6，所述方法包括a.i.在選自金屬氫化物如NaH或KH，有機鋰如CH3Li或BuLi，醇鹽如NaOMe、NaOEt或t-BuO-K+或它們的混合物的堿和選自乙醚、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺或它們的混合物的溶劑存在下，使式(IIIh)的化合物與式(IIIi)的化合物反應O2N-Ar-CHO (IIIh)其中Ar如以上定義， 其中R13代表(C1-C6)烷基，且所有其它符號如前面定義，所述反應可以在存在或不存在HMPA助溶劑的情況下，在-78℃至50℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在-10℃至30℃的溫度范圍內(nèi)，在無水條件下進行，以得到式(IIIg)的化合物 其中R7、R8和Ar如以上定義；ii.在氫氣和選自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳或它們的混合物、優(yōu)選5-10％Pd/C的催化劑以及選自諸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯或它們的混合物的溶劑存在下，將式(IIIg)的化合物還原成式(I)的化合物，其中m為0，且所有其它符號如以上定義，所述反應在大氣壓至80psi的壓力下進行，催化劑的用量范圍為1-50％w/w，或者，所述還原還可以通過采用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤或鈉汞齊，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，優(yōu)選甲醇中進行，所述還原可以在選自含有手性配基的銠、釕或銦的金屬催化劑存在下進行，所述手性配基選自(2S，3S)-雙(二苯基膦基)丁烷、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，2-雙(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷或(-)-2，3-異亞丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷，從而得到光學活性形式的式(IIIb)的化合物；或者b.i.在選自亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鉀或亞硝酸銨的重氮化試劑存在下，在酸性條件下，使用選自硫酸、HCl或乙酸的酸，在選自醇如甲醇、乙醇或丙醇，1，4-二噁烷，THF或丙酮等的有機溶劑中，將式(IIIK)的化合物重氮化成式(IIIl)的化合物 其中m為0，且所有其它符號如以上定義， 其中m為0，且所有其它符號如以上定義，使用選自烷基硫酸酯如硫酸二乙酯或硫酸二甲酯、烷基鹵化物如碘乙烷或碘甲烷的烷基化試劑，在選自烴如甲苯或苯、DMF、DMSO、乙腈、THF或甲基異丁基酮(MIBK)的溶劑中，在選自碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、氫化鈉或氫化鉀的堿中，將殘基醚化；ii.在氫氣和選自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳或它們的混合物，優(yōu)選5-10％Pd/C的催化劑以及選自諸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯或它們的混合物的溶劑存在下，將式(IIIl)的化合物還原成式(I)的化合物，其中m為0，且所有其它符號如以上定義，所述反應在大氣壓至80psi的壓力下進行，催化劑的用量范圍為1-50％w/w，或者，所述還原還可以通過采用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤或鈉汞齊，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，優(yōu)選甲醇中進行，所述還原可以在選自含有手性配基的銠、釕或銦的金屬催化劑存在下進行，所述手性配基選自(2S，3S)-雙(二苯基膦基)丁烷、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，2-雙(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷或(-)-2，3-異亞丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷，從而得到光學活性形式的式(I)的化合物；或者c.i.在選自金屬氫化物如NaH或KH，有機鋰如CH3Li或BuLi，醇鹽如NaOMe、NaOEt或t-BuO-K+或它們的混合物的堿和選自乙醚、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺或它們的混合物的溶劑存在下，使式(IIIi)的化合物與式(IVa)的化合物反應得到式(IVb)的化合物 其中所有的符號如以上定義 其中m為1-6，且所有其它符號如以上定義 其中m為1-6，且所有其它符號如以上定義，所述反應可以在存在或不存在HMPA助溶劑的情況下，在-78℃至50℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在-10℃至30℃的溫度范圍內(nèi)進行，ii.在氫氣和選自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳或它們的混合物，優(yōu)選5-10％Pd/C的催化劑以及選自諸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯或它們的混合物的溶劑存在下，將式(IVb)的化合物還原成式(IVc)的化合物， 其中m為1-6，且所有其它符號如以上定義，所述反應在大氣壓至80psi的壓力下進行，催化劑的用量范圍為1-50％w/w，或者，所述還原還可以通過采用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤或鈉汞齊，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，優(yōu)選甲醇中進行，所述還原可以在選自含有手性配基的銠、釕或銦的金屬催化劑存在下進行，所述手性配基選自(2S，3S)-雙(二苯基膦基)丁烷、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，2-雙(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷或(-)-2，3-異亞丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷，從而得到光學活性形式的式(IVc)的化合物；iii.在選自CH2Cl2、CHCl3、氯苯、苯或THF的溶劑中，在選自對甲苯磺酸、甲磺酸、TFA、TfOH或BF3-OEt2或活化的分子篩的催化劑存在下，在10℃至100℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在10℃至60℃的溫度范圍內(nèi)，使式(IVc)的化合物與式(IVd)的化合物反應R12-NH2(IVd)其中R12如以上定義，用Na(CN)BH3-HCl、H2-Pd/C、H2-Pt/C或H2-Ph/C，在選自甲醇或乙醇的溶劑中還原最初產(chǎn)生的亞胺產(chǎn)物，得到式(I)的化合物，其中m為1-6，且所有其它符號如以上定義，或者d.i.在選自亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鉀或亞硝酸銨的重氮化試劑，催化量的選自乙酸或丙酸的羧酸存在下，在選自氯仿、氯苯、二氯乙烷或它們的混合物的溶劑中，在室溫至所用溶劑的回流溫度的溫度范圍內(nèi)，在0.5-16小時的時間范圍內(nèi)，將式(IIIK)的化合物重氮化以得到式(Va)的化合物 其中式(IIIk)和(Va)中m為0，R6為氫，且所有其它符號如以上定義；ii.在選自Rh(II)乙酸鹽、Cu(I)或Rh(II)的鹽/絡合物的催化劑存在下，在其中R7如以上定義的式R7OH的醇存在下，將式(Va)的芳基烷基二偶氮乙酸酯分解得到式(III1)的化合物，其中m為0，R6為氫，R7如前面定義但排除氫，且所有其它符號如前面定義；iii.在氫氣和選自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳或它們的混合物的催化劑，選自二噁烷、乙酸、乙酸乙酯的溶劑存在下，在大氣壓至80psi的壓下，將式(IIIl)的化合物還原得到式(I)的化合物，其中m為0，R6為氫，R7如前面定義但排除氫，且所有其它符號如前面定義，所用的催化劑優(yōu)選為5-10％Pd/C，且催化劑的用量范圍為1-50％w/w，所述氫化還可以使用甲酸銨、環(huán)己-1，4-二烯型氫供體，在Pd/C條件下，使用選自甲醇、乙醇或乙酸乙酯的溶劑進行，或者，所述還原還可以通過采用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤或鈉汞齊，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，優(yōu)選甲醇中進行，或者e.i.在選自亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鉀或亞硝酸銨的重氮化試劑存在下，在含水酸性條件下，使用選自硫酸、HCl或乙酸的酸，在選自醇如甲醇、乙醇或丙醇，1，4-二噁烷，THF或丙酮的有機溶劑中，將式(VIa)的化合物重氮化成式(VIb)的化合物 其中m為0，R5＝R6＝R8＝H，且所有其它符號如以上定義， 其中m為0，R5＝R6＝R8＝H，Y為氧，且所有其它符號如以上定義；ii.通過以下步驟將式(VIb)的化合物單罐酯化和醚化成式(VIc)的化合物 其中m為0，R5＝R6＝H，Y為氧，且所有其它符號如以上定義，首先用選自NaH、KH或KOH的堿，在選自甲苯、苯、二乙醚、THF、DMF、DME或HMPA的溶劑存在下將(VIb)二脫質(zhì)子化，然后用選自烷基鹵化物如碘乙烷或碘甲烷、Et3O+BF4-、Me3O+BF4-、二烷基硫酸酯如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯的烷基化試劑在范圍為0℃-100℃的溫度下進行處理；iii.用選自發(fā)煙硝酸、N2O5、濃硝酸和濃硫酸的混合物或硝酸和乙酸酐的混合物的硝化劑，在溶劑存在下或在無溶劑條件下，在范圍為-10℃至室溫的溫度下，在范圍為0.5-4小時的時間內(nèi)，將式(VIc)的化合物硝化成式(VId)的化合物， 中m為0，R5＝R6＝H，Y為氧，且所有其它符號如以上定義；iv.在氫氣和選自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳或它們的混合物，優(yōu)選5-10％Pd/C的催化劑以及選自諸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯或它們的混合物的溶劑存在下，將式(VId)的化合物還原成對映異構體純形式的式(I)的化合物，其中m為0，R5＝R6＝H，Y為氧，且所有其它符號如以上定義，所述反應在大氣壓至80psi的壓力下進行，催化劑的用量范圍為1-50％w/w，或者，所述還原還可以通過采用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤或鈉汞齊，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，優(yōu)選甲醇中進行，或者f i.在選自亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鉀或亞硝酸銨的重氮化試劑存在下，在含水酸性條件下，使用選自硫酸、鹽酸或乙酸的酸，在任選的助溶劑如選自甲醇、乙醇或丙醇的醇，選自1，4-二噁烷或THF的醚，選自丙酮或甲基乙基酮的酮存在下，將式(VIIa)的化合物重氮化成式(VIIb)的化合物 其中m為0，R1＝R2＝H，且所有其它符號如前面定義， 其中m為0，R1＝R2＝H，且所有其它符號如前面定義；iii.在其中的R8代表低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或叔丁基的醇R8-OH和催化劑如濃硫酸、無水HCl或BF3-OEt2存在下，在所用醇的回流溫度下，將式(VIIb)的化合物酯化成式(VIIc)的化合物 其中m為0，R1＝R2＝H，且所有其它符號如前面定義，或者可以將試劑如重氮甲烷、Et3O+BF4-或Me3O+BF4-用于酯化；iv.在選自烷基硫酸酯如硫酸二乙酯或硫酸二甲酯，烷基鹵化物如碘乙烷、碘甲烷、碘代正丙烷、溴代正丙烷或碘代異丙烷的烷基化試劑存在下，在選自烴如甲苯或苯，乙腈，四氫呋喃，二甲基甲酰胺或二甲亞砜的溶劑中，在分子篩和選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，將式(VIIc)的化合物選擇性O-烷基化成式(VIId)的化合物 其中m為0，R1＝R2＝H，Y為氧，且所有其它符號如前面定義，在烷基鹵化物用作烷基化試劑時，尤其將選自Ag2O、PbO或HgO的重金屬氧化物用于進行烷基化反應，還可以使用選自四烷基氫氧化銨或四烷基鹵化銨如四丁基氯化銨或四丁基溴化銨的相轉(zhuǎn)移催化劑；v.在氫氣或選自甲酸銨或環(huán)己-1，4-二烯的氫供體和選自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳或它們的混合物的催化劑存在下，在選自甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸或乙酸乙酯的溶劑中，在大氣壓至80psi的壓力下，將式(VIId)的化合物還原成式(I)的化合物，其中m為0，R1＝R2＝H，Y為氧，且所有其它符號如前面定義，所用的催化劑優(yōu)選為5-10％Pd/C，而催化劑的用量范圍為1-50％w/w，或者所述還原還可以通過采用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤或鈉汞齊，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，優(yōu)選甲醇中進行，或者g i.在選自亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鉀或亞硝酸銨的重氮化試劑存在下，在含水酸性條件下，使用選自硫酸、鹽酸或乙酸的酸，在任選的助溶劑如選自甲醇、乙醇或丙醇的醇，選自1，4-二噁烷或THF的醚，選自丙酮或甲基乙基酮的酮存在下，將式(VIIa)的化合物重氮化成式(VIIb)的化合物 其中m為0，R1＝R2＝H，且所有其它符號如前面定義 其中m為0，R1＝R2＝H，且所有其它符號如前面定義；iii.在其中的R8代表低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或叔丁基的醇R8-OH和催化劑如濃硫酸、無水HCl或BF3-OEt2存在下，在所用的醇的回流溫度下，將式(VIIb)的化合物酯化成式(VIIc)的化合物 其中m為0，R1＝R2＝H，且所有其它符號如前面定義，或者可以將試劑如重氮甲烷、Et3O+BF4-或Me3O+BF4-用于酯化；iv.在氫氣或選自甲酸銨或環(huán)己-1，4-二烯的氫供體和選自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳或它們的混合物的催化劑存在下，在選自甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸或乙酸乙酯的溶劑中，在大氣壓至80psi的壓力下，將式(VIIc)的化合物還原成式(VIIIa)的化合物， 其中m為0，R1＝R2＝H，且所有其它符號如前面定義所用的催化劑優(yōu)選為5-10％Pd/C，而催化劑的用量范圍為1-50％w/w，或者所述還原還可以通過采用金屬溶劑還原劑如鎂、鐵、錫、釤或鈉汞齊，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，優(yōu)選甲醇中進行，v.通過使用選自芐基鹵如芐基溴或芐基氨的烷基化試劑，在選自烴如甲苯或苯或乙腈，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亞砜的溶劑中，在選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿存在下，在存在或不存在選自四烷基氫氧化銨或四烷基鹵化銨如四丁基氯化銨或四丁基溴化銨的相轉(zhuǎn)移催化劑的情況下，在范圍為室溫至所用溶劑的回流溫度的溫度下進行處理，將式(VIIIa)的化合物N，N-二芐基化成(VIIIb)的化合物 其中m為0，R1＝R2＝H，且所有其它符號如前面定義vi.使用選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿金屬堿水溶液，在選自甲醇、乙醇、THF或它們的混合物的適宜的助溶劑中，在范圍為0℃至80℃的溫度下，在范圍為0.5小時至24小時，優(yōu)選0.5小時至3-4小時的時間內(nèi)，將式(VIIIb)的化合物水解成式(VIIIc)的化合物 其中m為0，R1＝R2＝H，且所有其它符號如前面定義、vii.通過以下步驟將式(VIIIc)的化合物單罐酯化和醚化成式(VIIId)的化合物 其中m為0，R1＝R2＝H，R5＝R6并如以上定義，且所有其它符號如前面定義，用選自氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀的堿，在選自烴如甲苯或苯、二烷基醚如乙醚或四氫呋喃、二甲基甲酰胺或HMPA的溶劑存在下進行處理，然后用選自碘乙烷、碘甲烷、碘代正丙烷、溴代正丙烷或碘代異丙烷的烷基鹵化物，烷基硫酸酯如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，Et3O+BF4-或Me3O+BF4-，在范圍為0℃-80℃的溫度下，在范圍為2小時至20小時的時間內(nèi)進行處理，viii.在氫氣或選自甲酸銨或環(huán)己-1，4-二烯的氫供體和選自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內(nèi)鎳或它們的混合物的催化劑存在下，在選自甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸或乙酸乙酯的溶劑中，將式(VIIId)的化合物脫芐基化為式(I)的化合物，其中m為0，R1＝R2＝H，R5＝R6并如以上定義，且所有其它符號如前面定義，可以使用大氣壓至80psi的壓力，所用的催化劑優(yōu)選為5-10％Pd/C，而催化劑的用量范圍為1-50％w/w。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的丙酸衍生物。更具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)的β－苯基α－氧取代的丙酸。本發(fā)明還涉及用于制備式(I)化合物的方法和它們用于制備式(II)化合物的應用。
文檔編號A61P15/00GK1589258SQ02822723
公開日2005年3月2日 申請日期2002年10月15日 優(yōu)先權日2001年10月16日
發(fā)明者D·布尼亞, S·K·達斯, G·R·馬達范, J·伊克巴勒, R·查克拉巴蒂, M·錢德爾, S·莫漢 申請人:雷迪實驗室有限公司