專利名稱：制備2-羥基-3-硫醚-3苯基丙酸的方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備藥物活性劑的方法及其新的中間體。
通式(Ⅰ)的化合物
其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B;
a是0或1;
b是3到14;
c是0或1;
L和T分別是硫，氧，CH＝CH，C≡C，或CH2;
B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或未取代或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基取代的苯基;
R1是OH，NH2，芳氧基或C1-6烷氧基;
R2和A分別由H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中選擇;或當(dāng)R1和A是H時(shí)，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前定義。
R3是(CH2)nCH(R5)COR6，CH(CO2H)CH2CO2H，CH2CH2Z，
n是0到6;
R5是氫，氨基，或NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H;
R6是羥基，氨基、NHCH2CO2H或C1-6烷氧基;
Z是SO3H，SO2NH2或CN;
R7是氫，C1-4烷基或C3-4鏈烯基;
R8是氫，C1-4烷基，羧基，羧酰胺基或(CH2)pCO2R12，其中p是1或2及R12是C1-6烷基，或當(dāng)R7和R9是氫或C1-4烷基時(shí)是氫。
R9是氫，C1-4烷基，或(CH2)pCO2R13，其中p是1或2及R13是C1-6烷基或氫，但必須當(dāng)n是0，R5是氫，并且R7，R8和R9不全是氫;
當(dāng)d不是0時(shí)，在任何情況下，R14和R15分別是C1-4烷基或氫;
d是0到6;
w是從未取代或由F，E，或D取代的苯基，吡啶基或嘧啶基中選擇的六員芳環(huán)或雜芳環(huán);或從未取代或由F取代的四唑基，噻唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻二唑基，吡咯基(pyrolyl)，咪唑基或吡唑基中選擇的五員雜芳環(huán);或w是
中的一個(gè)F是-(
)p-v其中R14和R15分別是氫或C1-4烷基;
p是0到6;
v是H，C1-4烷基，COR′，SO3H，SO2H，SO2NH2，COCH2OH，CHOHCH2OH，或四唑基，其R′如前定義;并E和D分別從H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，甲硫基，三氟甲硫基，NO2，NH2，NHC1-4烷基，或C1-4烷基CO;及它的藥學(xué)上可接受的鹽，是白三烯拮抗藥，用于治療過敏性和炎癥疾病。這些化合物及制備它們的方法公開在美國專利4，820，719，美國專利4，874，792，EP-A0365149，EP-A0358240，EP-A0313697，EP-A0296732和EP-A0291731，其公開的內(nèi)容一起在此做為參考資料。
合成分子式(Ⅰ)的化合物的一般步驟集中在分子式(Ⅱ)的取代的環(huán)氧酯，其中R1，R2和A如
分子式(Ⅰ)的定義，和R5是低級(jí)烷基，和分子式(Ⅲ)的硫醇R3-SH(Ⅲ)其中R3是按照分子式(Ⅰ)中的定義，任意帶有任何被保護(hù)的官能團(tuán)，反應(yīng)，以引入2-羥基-3-硫醚部分。這個(gè)反應(yīng)描述在上述引證的參考資料中并在圖(A)中表示。
在這個(gè)制備方法中一個(gè)遇到的問題是缺乏區(qū)域控制，以致硫醚基部分既可引入到2-位又可引入到3-位，以產(chǎn)生出所需要的2-羥基-3-硫醚基化合物(Ⅰ)和不需要的2-硫醚基-3-羥基化合物(Ⅳ)。因此，Gleason等，J.Med.Chem.，30，959(1987)，報(bào)導(dǎo)了用這個(gè)方法，在制備[R-(R＊，S＊)]-β[(2-羧乙基)硫代]-α-羥基-2-(8-苯基辛基)-苯丙酸中得到區(qū)域異構(gòu)體(Ⅰ)和(Ⅳ)的1∶1的混合物。缺乏區(qū)域控制導(dǎo)致所需2-羥基-3-硫醚基的低產(chǎn)率及大大增加制造成本。因此需要制備由分子式(Ⅱ)得到的環(huán)氧中間體的區(qū)域選擇性斷開的方法。從分子式(Ⅱ)的α-環(huán)氧酯選擇性制備分子式(Ⅰ)的化合物的合適方法還沒有公開過。
Chong等，J.Org Chem.，50，1560(1985)，公開了控制某些α-環(huán)氧酸和α-環(huán)氧酰氨的環(huán)氧化物斷開的區(qū)域選擇的方法。因此，Chong等，報(bào)導(dǎo)在四異丙氧化鈦存在下，當(dāng)脂族α-環(huán)氧酸和仲酰胺當(dāng)和苯硫酚，二乙基胺，氰化物或疊氮化物離子反應(yīng)時(shí)，表明優(yōu)先在β-位斷開環(huán)氧化物。鈦試劑通常不適合大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用，這是由于廢物的處理和環(huán)境問題。
在無四異丙氧化鈦存在下，由于親核性，大多數(shù)α，β-環(huán)氧酸優(yōu)先進(jìn)攻α-位，例如胺和硫醇鹽?？碈hong等，J.Org，Chem.，50，1560(1985);Sharpless等，Pure Appli，Chem.，55，589(1983);Liwschitz等.，J.Chem.Soc.，1116(1962);Harada等.，Bull.Chem.，Soc.Jpn.，39，2311(1966)。不過Harada，J.Org Chem.，31，1407(1966)報(bào)導(dǎo)了氨水具有適度選擇性(約3∶1)加到反-苯基縮水甘油酸鉀鹽的β-碳原子上。Harada等.，Bull.Chem.Soc.Jon.，47，2911(1974)，報(bào)導(dǎo)了對(duì)于順-苯基縮水甘油酸麻黃素鹽的帶有高β-選擇性(約30∶1)的同樣反應(yīng)。
Mohrig等.，J.Org.Chem，46，4655(1981)，報(bào)導(dǎo)了由氫化硼鈉還原α，β-環(huán)氧丁酸鈉鹽優(yōu)先在α-位，及當(dāng)溴化鋰加到反應(yīng)混合物中，選擇變?yōu)橛欣谠讦?位還原。
因此需要有新的中間體和方法，該方法能使硫醇以區(qū)域選擇方式與2，3-環(huán)氧-3-苯基丙酸反應(yīng)。
本發(fā)明的主題是提供制備分子式(Ⅴ)的化合物的新的和有效的方法。因此，本發(fā)明是制備分子式(Ⅴ)的化合物的方法。
其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B;
a是0或1;
b是3到14;
c是0或1;
L和T分別是硫，氧，CH＝CH，C≡C，或CH2;
B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基任意單取代的苯基;
M是H，Li，Na，K，NH4或有機(jī)銨陽離子;
R2和A分別從H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中選擇;或當(dāng)R1和A是H時(shí)，R2是(La)-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前定義;
R3是(CH2)nCH(R5)COR6，CH(CO2H)CH2CO2H，CH2CH2Z，
n是0到6;
R5是氫，氨基，或NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H;
R6是羥基，氨基，NHCH2CO2H或C1-6烷氧基;
Z是SO3H，SO2NH2或CN;
R7是氫，C1-4烷基或C3-4鏈烯基;
R8是氫，C1-4烷基，羧基，羧酰胺基或(CH2)pCO2R12，其中p是1或2及R12是C1-6烷基或當(dāng)R7和R9是氫或C1-4烷基時(shí)是氫。
R9是氫，C1-4烷基，或(CH2)pCO2R13，其中p是1或2及R13是C1-6烷基或氫，但須當(dāng)n是0，R5是氫及進(jìn)一步R7、R8和R9不都是氫;
當(dāng)d不是0時(shí)，在任何情況下，R14和R15分別是氫或C1-4烷基;
d是0到6;
w是從未取代或用F，E，或D取代的苯基，吡啶基或嘧啶基中選擇的六節(jié)芳環(huán)或雜芳環(huán)，或未取代或用F取代的四唑基，噻唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻二唑基，吡咯基(pyrolyl)咪唑基或吡唑基中選擇的五節(jié)雜芳環(huán)，或w是
中的一個(gè);
F是-(
)p-v，其中R14和R15分別是氫或C1-4烷基;
p是0到6;
v是H，C1-4烷基，COR′，SO3H，SO2H，SO2NH2，COCH2OH，CHOHCH2OH，或四唑基;
R′是OH，NH2，芳氧基或C1-6烷氧基;和E和D是分別從具有任意保護(hù)的任何官能團(tuán)的H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，甲硫基，三氟甲硫基，NO2，NH2，NHC1-4烷基，或C1-4烷基CO中選擇;
由分子式(Ⅵ)的化合物
其中R1，R2，A和M如前述分子式(Ⅴ)中的定義，和具有任選的任何被保護(hù)的反應(yīng)基的分子式R3-SH的化合物，其中R3如前述分子式(Ⅴ)中的定義，和一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的特征在于符合分子式(Ⅵ)的新的中間體化合物
其中R1，R2，A和M如前述分子式(Ⅴ)中規(guī)定的相同。
本發(fā)明公開了符合分子式(Ⅵ)的新的中間體
其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B;
a是0或1;
b是3到14;
c是0或1;
L和T分別是硫，氧，CH＝CH，C≡C，或CH2;
B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或未取代或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基單取代的苯基;
R2和A分別是由H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中選擇;或當(dāng)Rr和A是H時(shí);R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前面規(guī)定的相同;和M是H，Li，Na，K，NH4或有機(jī)銨陽離子。
適用的R1是-(CH2)b-苯基或-(CH2)b-CH3，較好的R1苯基辛基。
適用的R2和A是H。
較好的M是H或Li。
較好的化合物是反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸;反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鋰鹽;2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸;和2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鋰鹽。
特別好的化合物是反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基環(huán)氧乙烷羧酸。
C1-4烷基意思為含1到4個(gè)碳原子的烷基。C1-4烷基的例子是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
C1-6烷基同樣意為含1到6個(gè)碳原子的烷基。使用在此R′中的芳氧基為由1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基，C1-4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2或NH2任意取代的苯基。有機(jī)銨陽離子是含鍵合到一個(gè)或多個(gè)有機(jī)基上的氮原子和具有克式量正電荷的化合物。典型的有機(jī)基是C1-5烷基，芳基，或雜芳基。有機(jī)銨陽離子的例子是二乙基銨，三乙基銨，苯銨，吡啶鎓或哌啶鎓。
分子式(Ⅵ)的新的中間體，其中M是Li，K或Na，是由分子式(Ⅶ)
其中R1，R2和A如分子式(Ⅵ)中規(guī)定的相同及R″是C1-5烷基或芳基，和水和強(qiáng)堿反應(yīng)制備。特別芳基酯希望包括，但不被限制，未取代或由1到2個(gè)鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基或萘基。制備分子式(Ⅶ)的化合物的普通方法公開在US4，820，719，U.S.4，874，792和未決美國專利申請(qǐng)系列號(hào)07/366，059中，它們一起在此作為參考資料。
把分子式(Ⅶ)化合物轉(zhuǎn)化為分子式(Ⅵ)化合物的適用的反應(yīng)劑是堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，有效水解酯官能團(tuán)而不改性環(huán)氧化物部分的任何堿是適用的。當(dāng)然任何制備縮水甘油酸或酸的鹽的方法是適用的，因?yàn)榛瘜W(xué)技術(shù)的普通方法，例如使用離子交換樹脂，可以用來互換鹽和酸。
典型的堿金屬氫氧化物，例如鋰，鈉或鉀的氫氧化物溶在一定量的水中并用分子式(Ⅶ)的化合物的溶液混合。通常環(huán)氧酯溶在有機(jī)共溶劑中以易于反應(yīng)。雖然可溶環(huán)氧酯的任何有機(jī)溶劑是可接受，但水可混溶的溶劑，例如丙酮，低烷基醇或四氫呋喃特別適用。較少水可溶的共溶劑也是可接受的，但反應(yīng)條件可需要常規(guī)改性，例如加入適當(dāng)?shù)南噢D(zhuǎn)移反應(yīng)劑，以引起所需的水解。從水解反應(yīng)中產(chǎn)生的鹽可以從反應(yīng)混合物中直接沉淀或結(jié)晶，及任意的重結(jié)晶。
分子式(Ⅵ)的羧酸，其中M是H，是由分子式(Ⅶ)的中間體的堿水解，酸化，萃取產(chǎn)物及游離酸的結(jié)晶制備的。然后羧酸可以由常規(guī)工藝轉(zhuǎn)化為其它所需的分子式(Ⅵ)的鹽，例如以一種適宜的成鹽試劑處理隨后沉淀或結(jié)晶。換句話說，鹽可以被制備并就地使用。典型的成鹽反應(yīng)劑是堿金屬氫氧化物，醇鹽，烷基化物，氫化物或酰胺，或氫氧化銨或胺。分子式(Ⅵ)的酸也可以由用酸，例如鹽酸處理任何環(huán)氧酸的鹽制備。
分子式(Ⅵ)的化合物應(yīng)用在制備分子式(Ⅴ)化合物的制備方法中
其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B;
a是0或1;
b是3到14;
c是0或1;
L和T分別是硫、氧，CH＝CH，C≡C，或CH2;
B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或未取代或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基鹽單取代的苯基;
M是H，Li，Na，K，NH4或有機(jī)銨陽離子;
R2和A分別從H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中選擇，或當(dāng)R1和A是氫時(shí)，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前定義。
R3是(CH2)nCH(R5)COR6，CH(CO2H)CH2CO2H，CH2CH2Z，
n是0到6;
R5是氫，氨基，或NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H;
R6是羥基，氨基，NHCH2CO2H或C1-6烷氧基;
Z是SO3H，SO2NH2或CN;
R7是氫，C1-4烷基或C3-4鏈烯基;
R8是氫，C1-4烷基，羧基，羧酰胺基，或(CH2)pCO2R12，其中p是1或2和當(dāng)R7和R9是氫或C1-4烷基時(shí)，R12是氫或C1-6烷基;
R9是氫，C1-4烷基，或(CH2)pCO2R13，其中p是1或2和R13是C1-6烷基或氫，但必須當(dāng)n為0，R5是氫，及進(jìn)一步R7，R8和R9不全是氫時(shí)。
當(dāng)d不是0，在任何情況下R14和R15分別是C1-4烷基或氫;
d是0到6;
w是從未取代或由F，E或D取代的苯基，吡啶基或嘧啶基選擇的六節(jié)芳環(huán)或雜芳環(huán);未取代或由F取代的四唑基，噻唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻二唑基，吡咯基(pyrolyl，)咪唑基或吡唑基選擇的五節(jié)雜芳環(huán);或w是
中的一個(gè);
F是-(
)p-v，其中R14和R15分別是氫或C1-4烷基;
p是0到6;
w是H，C1-4烷基，COR′，SO3H，SO2H，SO2NH2，COCH2OH，CHOHCH2OH，或四唑基;
R′是OH，NH2，芳氧基或C1-6烷氧基;和E和D分別從H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，甲硫基，三氟甲硫基，NO2，NH2，NHC1-4烷基，或C1-4烷基CO中選擇;及它的藥學(xué)上可接受的鹽;
其制備方法包括分子式(Ⅵ)的化合物
其中R1，R2，A和M如上述分子式(Ⅴ)中規(guī)定的相同，和分子式為R3S-H的化合物，其中R3是如上述分子式(Ⅴ)中規(guī)定的相同，并帶有任選被保護(hù)的任何反應(yīng)基，和堿反應(yīng)。
適宜的R3是CH2CH2COR6，或由COR′取代的苯基，或4-甲氧基芐基適宜的M是H或Li。
適宜的A和R2是氫。
通常用在適宜的有機(jī)溶劑中用堿混合分子式(Ⅵ)的化合物和硫醇，R3-SH，進(jìn)行反應(yīng)。雖然不是關(guān)鍵，反應(yīng)一般在-15℃或25℃間或室溫下進(jìn)行。特別合適的溫度范圍是-10℃到10℃。
這個(gè)反應(yīng)發(fā)生環(huán)氧化物的親核斷裂，發(fā)生分子式(Ⅵ)化合物3-位上的構(gòu)型的轉(zhuǎn)化。因此，當(dāng)分子式(Ⅵ)的化合物是非外消旋的，2-羥基-3-硫代-3-苯基丙酸產(chǎn)物也是非外消旋的。
可以是任意被保護(hù)的反應(yīng)基包括羧酸或磺酸，羥基和咪唑官能度。這些部分的保護(hù)與去保護(hù)的一般方法描述在Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，New York(1981)。酸通常由形成的芳基，芳烷基或脂族酯，例如C1-6烷基，苯基，萘基或芐基酯保護(hù)，并由通常的水解或氫化的方法脫去保護(hù)。羥基通常做為醚被保護(hù)，特別是甲硅烷醚，或酯。四氫吡喃基-，三甲基甲硅烷和t-丁基二甲基甲硅烷醚，和乙?；?和苯甲酰基酯是羥基部分的代表性保護(hù)基。咪唑基通常由t-丁氧基羰基(Boc)或三甲基甲硅烷基乙氧甲基(SEM)保護(hù)。這些保護(hù)基通常由酸處理除去。
適宜的有機(jī)溶劑是醚型或鹵化碳溶劑，例如四氫呋喃，二乙基醚，二甲氧基乙烷，二氯甲烷或氯仿，或它們的混合物，四氫呋喃是較好的。
雖然過量的硫醇不是關(guān)鍵，使用1～2當(dāng)量是典型的。足以使硫醇部分離子化的充分強(qiáng)的堿是可接受的。適宜的堿的例子是堿金屬的烷基化物，烷氧化物，氫氧化物，氫化物和酰胺，堿性銨化合物和胺。典型的堿是鋰、鈉或鉀的氫化物，氫氧化物或醇鹽，丁基鋰，二異丙基酰胺鋰或三乙基胺。堿金屬氫氧化物或醇鹽是最適用的。
促進(jìn)反應(yīng)使用的堿的量不是關(guān)鍵的。如果起始環(huán)氧化物是鹽，相對(duì)硫醇0.01～1.0當(dāng)量的堿是適宜的。如果起始環(huán)氧化物是羧酸，就可以使用添加的堿的量等于1當(dāng)量環(huán)氧化物。在這種情況下，使用堿金屬的堿以就地將酸轉(zhuǎn)換成鹽。使用堿把硫醇轉(zhuǎn)化成硫醇鹽，然后可用它把羧酸就地轉(zhuǎn)換成它的鹽，這也是可能的。
添加的順序也不是關(guān)鍵。堿可以加到硫醇和環(huán)氧化物的混合物中，環(huán)氧化物可以被加到硫醇和堿中，或把硫醇加到環(huán)氧化物和堿的混合物中。
此反應(yīng)的2-羥基-3-硫代產(chǎn)物用化學(xué)技術(shù)中的常規(guī)方法分離和純化。通常萃取過程是由任意濃縮反應(yīng)混合物，加水，酸化反應(yīng)混合物和用合適的溶劑萃取完成。醋酸乙酯，乙醚，甲苯，四氫呋喃，氯仿和二氯甲烷是適宜的萃取溶劑。除去萃取溶劑后，可以結(jié)晶產(chǎn)物。
使用本發(fā)明的工藝，產(chǎn)生的產(chǎn)物(Ⅴ)含大于65%的所需的2-羥基-3-硫代-3-芳基-丙酸鹽區(qū)域異構(gòu)體，通常此所需區(qū)域異構(gòu)體的量大于95%。本反應(yīng)的產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)換成其它中間體產(chǎn)物，其產(chǎn)物可由已知方法用于生產(chǎn)本發(fā)明的化合物。
實(shí)施例化學(xué)技術(shù)中共有的命名法和縮略語使用在各實(shí)施例中。除非另有注釋，反應(yīng)劑是從商業(yè)供應(yīng)獲得并未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用的。溶劑是從按反應(yīng)劑等級(jí)的商業(yè)供應(yīng)中獲得的并未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用的。溶點(diǎn)采取Thomas-Hoover毛細(xì)管熔點(diǎn)儀器并未被校正。IR光譜記錄在Perkin-Elmer Model 283紅外線分光光度計(jì)上。FT-IR光譜從Nicolet 6000 FT紅外線分光計(jì)上獲得。燃燒分析在Perkin-Elmer 240 C元素分析儀上進(jìn)行。NMR光譜用Bruker儀器WM 400或WM 360，或用Jeol 270分光計(jì)上獲得?；瘜W(xué)位移用四甲基硅烷的低磁場(chǎng)ppm(g)表示。1H-NMR的注釋如下s，單;d，雙重峰;t，三重峰;br，寬的;m，多重峰;J，以Hz表示的偶合常數(shù)。
實(shí)施例1反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-環(huán)氧乙烷羧酸的制備把甲醇鈉(25%溶于甲醇，220.2克，1.02摩爾)加到2-(8-苯基辛基)苯甲醛(207.26克，0.68摩爾)，2丙醇(300毫升)和氯代醋酸甲酯(90.2毫升，1.02摩爾)中。在40℃下攪拌混合物，直到反應(yīng)由HPLC完成，然后冷卻到0℃。加入溶于去離子水中的氫氧化鈉(25.0克，0.63摩爾)，并且攪拌混合物直到完成水解。產(chǎn)物分布在醋酸乙酯和去離子水中間，然后用6N鹽酸酯化，分離各層。用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，真空濃縮成粘性油。產(chǎn)物從醋酸乙酯和己烷的混合物中沉淀出，過濾分離，用己烷洗滌，然后真空干燥得到結(jié)晶針狀物(164.2克)mp 75.5-76℃;1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.32(s，1H)，7.28-7.03(m，9H)，4.21(s，1H)，3.42(s，1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.65-2.51(m，3H)，1.52(m，4H)，1.26(s，8H)。
實(shí)施例2反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-環(huán)氧乙烷羰基酸鋰鹽的制備溶在去離子水(56毫升)的氫氧化鋰單水合物的水溶液(12.9克，0.30摩爾)加到溶在2-丙醇(1000毫升)例1化合物(101.0克，0.28摩爾)的溶液中。在漿液冷卻后，用過濾方法分離產(chǎn)物，用2-丙醇洗滌，然后真空干燥得到白色固體(255.8克)mp 153-157℃;IR(KBr)3600-3100，3100-3000，3000-2800，1654，1610，1430，1281，892，757，748，698cm-1;1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ7.28-7.05(m，9H)，3.92(d，1H，J＝1.95Hz)，2.97(d，1H，J＝2.44Hz)，2.69-2.51(m，4H)，1.53(m，4H)，1.26(s，8H);13C NMR(DMSO-d6，67.5MHz)，δ170.05，142.27，140.45，135.59，128.79，128.19，128.13，127.21，125.86，125.48，123.92，60.00，53.64，35.15，31.96，31.01，30.49，28.88，28.64)實(shí)施例32R-反-(2-萘基)3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鹽的制備。
a)(E)-1-(2萘基]-3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]-2-丙烯-1-酮在氮?dú)夥障?，?0分鐘內(nèi)把金屬鈉(36.8g，1.16摩爾)加到盛在12升3頸瓶中的乙醇(95%，3.53升)冷(5℃)溶液中。鈉已溶解后，繼續(xù)攪拌5分鐘，并加入2-(8-苯基辛基)苯甲醛(200克，0.68摩爾)。反應(yīng)液冷卻到10℃，一次加入2-acetonaphthone(115.6g，0.679摩爾)。用所需產(chǎn)物(2g)接種反應(yīng)液，在室溫下攪拌18小時(shí)。在其后產(chǎn)生黃色結(jié)晶。用冰水(350毫升)處理反應(yīng)液，冷卻到10℃，過濾。用50%乙醇水溶液(400毫升)洗滌濾餅。產(chǎn)物，一種黃色固體用空氣干燥，粉碎所有塊狀物。產(chǎn)物在25℃下干燥(0.1mmHg)24小時(shí)(248g，89%)mp41.0-42.5℃;IR(KBr)1658，1597，1467，1325，1185，1124，1016，970，763cm-1;1H-NMR(CDCl3，360MHz)，δ8.55(d，1H，萘基-1H，J-1.2Hz)，8.21(d，1H，J＝15.5Hz，烯屬質(zhì)子)，7.12-8.11(m，15H)，7.62(d，1H，J＝15.6Hz)，2.75(t，2H，J＝7.71Hz)，2.57(t，2H，J＝7.71Hz)，1.59(b，4H)，1.29(b，8H);13C NMR(CDCl3)δ190.25，143.31，142.86，142.40，135.59，135.46，133.47，132.57，130.21，130.15，129.91，129.47，128.52，128.34，128.15，127.79，126.72，126.58，126.31，125.47，124.49，123.34，35.91，33.39，31.72，31.42，29.41，29.38，29.34，29.23，TLC Rf 0.55(CH2Cl2∶n-己烷，3∶1，硅膠GF);HPLC RT 17.7分(Waters μ-Bondapak C-18;30x3.9mm;CH3CN水，85∶15;1.5毫升/分;UV 在230nm測(cè)定)。C33H34O的計(jì)算值C.88.74;H，7.67.實(shí)測(cè)值C，88.84;H，7.68。
b)2R-反-(2-萘基)-[3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷基]甲酮。
多-L-亮氨酸(215克)在14-18℃下加到溶在水(650毫升)的氫氧化鈉(255克，6.37摩爾)中，隨后加入例3a化合物(250克，0.531摩爾)和n-己烷(4.0升)的混合物。多相混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后在冰浴中冷卻到10-15℃。加入乙二胺四醋酸二鈉鹽二水合物(5g)，然后加入過氧化氫(H2O2，水中濃度30%，1.126升，10.93摩爾)，在這樣一種速度下，使反應(yīng)溫度不超過25℃。過氧化氫流由聯(lián)到滴液漏斗上的聚丙烯管引到低于反應(yīng)面處，此加入需要2-3小時(shí)。反應(yīng)液在20～24℃下攪拌20小時(shí)。用醋酸乙酯(300毫升)處理反應(yīng)液，反應(yīng)混合物通過有夾套的bench Buchner漏斗過濾(40-50℃)。沉淀物(包括多-L-亮氨酸和一些產(chǎn)物)用沸醋酸乙酯洗滌，然后在40～50℃下在醋酸乙酯中漿化10～20分鐘并重新過濾。將集中的過濾液放在分液漏斗中，用水(3×500毫升)和鹽水(1升)洗滌。干燥有機(jī)層(MgSO4，300克)，過濾，及蒸發(fā)(30°～40℃，14mmHg)以產(chǎn)生白色固體。產(chǎn)物溶在沸n-己烷-甲苯(95∶5，1.90升)，過濾熱溶液以除去任何不溶物。溶液保持在環(huán)境溫度1.5小時(shí)，然后放入5℃冰柜12小時(shí)。過濾結(jié)晶產(chǎn)物并用小部分濾液和冷己烷(100毫升)洗滌。用空氣干燥產(chǎn)物三小時(shí)，然后放入真空干燥器中(1mmHg，25℃)24小時(shí)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(200克，82%)，HPLC測(cè)定為96～97%e.e.;mp62-63℃[α]D+26.6°(C 1.0CH2Cl2)，[α]546+31.1°;IR(液體石蠟1672，1403，1280，1223，750(br)，692cm-1;1H NMR(CDCl3，360MHz)δ8.59(d，1H，J＝1.30Hz)，7.12-8.10(m，15H)，4.36(d，1H，J＝1.94Hz)，4.33(d，1H，J＝1.94Hz)，2.66(m，2H)，2.50(t，2H，J＝7.75Hz)，1.42-1.60(m，4H)，1.02-1.19(m，8H);13C NMR(CDCl3)δ193.13，142.89，141.47，136.02，133.56，133.00，132.49，130.47，129.72，129.37，129.06，128.93，128.55，128.39，128.22，127.91，127.12，126.47，125.56，124.31，123.69，60.48，57.67，35.85，32.73，31.18，29.39，29.18，29.10;TLC Rf 0.35(CHCl3，硅膠GF)，0.43(CH2Cl2∶n-己烷，3∶1);HPLC RT 12.1分(2R-對(duì)映體)，18.8分(2S-對(duì)映體)(op(+);25cm×4.6mm;CH3OH;0.8mL/分;UV在231nm測(cè)定)，RT 6.0分(Waters μ-bondapak(R)C-18;30cm×3.9mm;CH3CN∶水，9∶1;2ml/分;UV在211nm測(cè)定)。C33H34O2的計(jì)算值C，85.67;H，7.40。實(shí)測(cè)值C，85.93;H，7.48C)2R-反-(2-萘基)-3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鹽把從例3b得到的2R-反-(2-萘基)-[3-(2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷基]甲酮(29克，0.062摩爾)加到3-氯代過苯甲酸(85%，28克，0.162摩爾)的二氯甲烷(300毫升溶液中。溶液在回流條件下攪拌4小時(shí)，冷卻到15℃，用過濾的方法除去沉淀的3-氯苯甲酸。在低于35℃下蒸發(fā)，濃稠的殘余物溶在熱異丙醇∶甲苯(9∶1，300毫升)中，并使達(dá)到室溫?；旌衔镌诶鋬龉裰欣鋮s20小時(shí)，過濾產(chǎn)物并干燥(25℃，1mmHg)以得到所需酯(25克，81%，用HPLC分析＞99.8%e.e.。Mp 82-83℃;[α]D-89.5(c1，CH2Cl2)，[α]546-109.9;IR(液體石蠟)1752(s)，1370，1247，1210，1177(br)，890，740，750cm-1;(KBr)，2920，2850，1762(s)，1469，1337，1216，1183，900，809，746，699cm-1;1H NMR(CDCl3，360MHz)δ7.14，7.91(m，16H)，4.49(d，1H，J＝1.5Hz，環(huán)氧乙烷質(zhì)子)，3.70(d，1H，J＝1.72Hz，環(huán)氧乙烷質(zhì)子)，2.80(m，2H)，2.56(t，2H，J＝7.72Hz)，1.64(m，4H)，1.34(br，8H);13C NMR(CDCl3)δ167.05，147.88，142.81，141.43，133.70，132.61，131.68，129.65，129.38，128.69，128.34，128.18，127.82，127.71，126.80，126.40，126.01，125.53，124.45，120.43，118.30，56.60，56.22，35.90，32.89，31.38，31.19，29.61，29.45，29.28;TCL Rf 0.55(CHCl3，硅膠GF);HPLC RT 7.25分(Waters μ-Bondapak c-18;30cm×3.9mm;CH3CN∶水，9∶1;2ml/分;UV在220nm測(cè)定);RT 25.7分，(2R-對(duì)映體);30.46分(2S-對(duì)映體);(Baker Chiralpak Op(+);25cm×4.5mm;CH3OH;0.50ml/分;UV在220nm測(cè)定)，C33H34O3計(jì)算值C，82.80;H，7.20，實(shí)測(cè)值C，82.92;H，7.09.
實(shí)施例42R-反-3-[2-(8-苯基辛基]苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鋰鹽的制備把氫氧化鋰單水合物(268.4克，6.27摩爾)的去離子水溶液1.75升在室溫下，在20分鐘內(nèi)加到2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鹽(1.0公斤，2.09摩爾)的無水甲醇(6升)混合物中，并允許其溫度升到34℃。在萘酯(15-30分)消失后，把9000毫升熱(75℃)去離子水加到混合物中?；旌衔镞M(jìn)一步加溫到65℃以獲得透明均勻溶液，當(dāng)溶液慢慢冷卻到-5℃時(shí)使產(chǎn)物結(jié)晶。過濾產(chǎn)物，洗滌并在真空中干燥以獲得白色結(jié)晶固體(702.0克，95.4%)mp 176.0-178.5℃;[α]D-33.9°(C 1.0，CH3OH);FT-IR(KBr)3600-3100，3100-3000，3000-2800，1615，1446，1312，765，752，735，965cm-1;1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.28-7.04(m，9H)，3.86(d，1H，J＝2.1Hz)，2.88(d，1H，J＝2.0Hz)，2.71-2.50(m，4H)，1.54-1.52(m，4H)，1.26(s，8H);13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ169.98，142.32，140.50，135.65，128.87，128.25，128.19，127.27，125.93，125.55，123.97，60.12，53.64，35.17，31.98，31.04，30.52，28.91，28.68，C23H27O3Li的計(jì)算值C，77.08;H，7.59，實(shí)測(cè)值C，77.25;H，7.85。
實(shí)施例5(R＊，S＊)-(±)-β-[2-羧乙基)硫代]-α-羥基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸把甲醇鈉(25%在甲醇中，2.68克，12.4毫摩爾)加到例2的化合物(90.5克，.25摩爾)，四氫呋喃(685毫升)和3-硫醇丙酸甲酯(37.3克，31摩爾的冷(0℃)溶液中。在0℃下攪拌混合物直到由HPLC檢測(cè)反應(yīng)已完成。加入2.5N氫氧化鈉(222.5毫升，.56摩爾)并攪拌混合物直到完成水解。用鹽酸酸化溶液并分離各層。用氯化鈉的水溶液洗滌有機(jī)相并在真空中濃縮到成為粘稠油。從醋酸乙酯和己烷的混合物中沉淀產(chǎn)物。漿液冷卻后，用過濾的方法分離產(chǎn)物，用己烷洗滌，并在真空中干燥，獲得白色粉末(113.59克)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.42(s，2H)，7.50(s，1H)，7.28-7.11(m，8H)，5.74(s，1H)，4.35(s，2H)，2.71-2.50(m，6H)，2.40-2.31(m，2H)，1.56(m，4H)，1.30(s，8H)，13C NMR(DMSO-d6，90MHz)δ173.56，172.73，142.32，140.68，136.76，128.93，128.62，128.24，128.18，126.74，125.54，73.01，45.92，35.18，34.26，32.10，31.03，30.54，29.22，28.87，28.70，25.96，F(xiàn)T-IR(KBr)3600-3100，3100-3000，3000-2800，1732，1723，1716，1680-1620，1415，1250-1150，1095cm-1.
實(shí)施例6(R＊，S＊)-甲基(±)-α-羥基-β-[(2-(甲氧基羰基)乙基)硫代]-2-(8-苯基辛基)-苯丙酸鹽用重氮甲烷/醚處理例5的產(chǎn)物(100毫克)以獲得標(biāo)題化合物IR(凈的)3450，3200-3000，3000-2800，1741，1603，1495，1452，1437，1359，1247，1217，1172，1113，1098，750，700cm-1，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(d，1H)，7.29-7.12(m，8H)，4.61-4.58(m，1H)，4.54(d，1H)，3.65(s，3H)，3.64(s，3H)，3.13(d，1H)，2.80-2.51(m，8H)，1.61-1.55(m，4H)，1.38-1.34(m，8H);13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.49，172.17，142.93，140.72，134.82，129.59，128.86，128.47，138.31，127.91，126.25，125.66，73.23，52.43，51.89，48.07，36.05，34.40，32.60，31.57，31.35，29.85，29.56，29.38，26.81。HPLC RT 5.3分，(所需的區(qū)域異構(gòu)體，α-羥基-β-硫代-丙酸鹽)，4.9分(不需要的區(qū)域異構(gòu)體，α-硫代-β-羥基-丙酸鹽)(Waters Nova-Pak ，C-18水∶乙腈∶醋酸，80∶20∶0.1;UV在215nm測(cè)定)。HPLC指示79∶1有利的所需α-羥基β-硫代-丙酸鹽區(qū)域異構(gòu)體的比率。
實(shí)施例7(R＊，S＊)-(±)-β-[2-羧乙基)硫代]-α-羥基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸的制備在環(huán)境溫度下把氫氧化鋰單水合物(119.4克，2.8摩爾)加到反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸(780.0克，2.2摩爾)的四氫呋喃(5.9升)溶液中。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后冷卻到0-5℃。加入3-硫醇丙酸甲酯(333.8克，2.7摩爾)。在0-5℃下攪拌混合物1-2小時(shí)。然后加入氫氧化鈉水溶液(2.5N溶液1.3升)，再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。用鹽酸水溶液把溶液的pH值調(diào)節(jié)到1.2-1.4。用力攪拌后，靜置混合物并分開各層。用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后濃縮成粘稠油。殘余物重新溶解在醋酸乙酯中，為了除去水再次濃縮。然后從醋酸乙酯和己烷的混合物中沉淀出產(chǎn)品。冷卻低于10℃后，用過濾的方法分離產(chǎn)物，用己烷洗滌，并在真空中干燥。獲得1024.0克白色粉末狀標(biāo)題化合物mp91-92℃;1H NMR(DMSO-d6，360MHz)δ12.41(s，2H)，7.50(s，1H)，7.29-7.10(m，8H)，5.73(s，1H)，4.35(s，2H)，2.70-2.51(m，6H)，2.50-2.33(m，2H)，1.56(m，4H)，1.31(s，8H);13C NMR(DMSO-d6，90MHz)δ173.56，172.73，142.32，140.68，136.76，128.93，128.62，128.24，128.18，126.74，125.54，73.01，45.92，35.18，34.26，32.10，31.03，30.54，29.22，28.87，28.70，25.96;FT-IR(KBr)3600-3100，3100-3000，3000-2800，1732，1723，1716;1680-1620，1415，1250，1150，1095cm-1，C26H34O5S的計(jì)算值C，68.09;H，7.47;S，6.99.實(shí)測(cè)值C，67.93;H，7.28;S，7.24.
按實(shí)施例6的工藝把二酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲基二酯后，二酯的HPLC分析指出36∶1的有利于所需的α-羥基-β-硫醚-丙酸酯的區(qū)域異構(gòu)體的比率。
實(shí)施例8(R＊，S＊)-甲基(±)-α-羥基-β-[2-(甲氧羰基)乙基)硫代-2-(8-苯基辛基)-苯丙酸酯的制備把3-巰基丙酸甲酯(1.55毫升，14.0毫摩爾)加到冷卻的(-5℃)60%氫化鈉(0.56克，14.0毫摩爾)和四氫呋喃(15毫升)的混合物中。把實(shí)施例1的化合物(2.35克，6.67毫摩爾)的四氫呋喃(15毫升)溶液加到此混合物中。在0℃下攪拌混合物，直到由HPLC檢測(cè)完成反應(yīng)。用水驟冷反應(yīng)混合物并用鹽酸酸化。分離各層。用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層并真空濃縮。用重氮甲烷/醚處理殘余物以獲得標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.62-7.59(m，1H)，7.29-7.12(m，8H)，4.61-4.58(m，1H)，4.54(d，1H)，3.66(s，3H)，3.64(s，3H)，3.08(d，1H)，2.81-2.52(m，8H)，1.61-1.55(m，4H)，1.34(s，8H);HPLC RT 5.3分(Waters Nova-Pak C-18;水∶乙腈∶醋酸，80∶20∶0.1;UV在215nm測(cè)定)。
實(shí)施例9[R-(R＊，S＊)]-β-[(2-羧乙基)硫代]-α-羥基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸，雙銨鹽，單水合物把25%甲醇鈉/甲醇(34.9克，0.16摩爾)的溶液一次在5℃時(shí)加到2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鋰鹽(1.162Kg，3.24摩爾)，干四氫呋喃(8.13升)和甲基-3-巰丙酸酯(448.5毫升，4.05摩爾)的混合物中。在5-10℃下攪抖產(chǎn)生的混合物近4小時(shí)。2.5N氫氧化鈉水溶液(2.9升，7.25摩爾)在15分鐘內(nèi)加到此溶液中，并且允許溫度升至25為℃。30-45分鐘后，用6N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值到2.5。分離各相，用醋酸乙酯(1×2升)萃取水溶液層。用10%氯化鈉水溶液洗滌初始四氫呋喃萃取物并在真空中濃縮成粘稠油狀物。用廢氯化鈉洗滌劑洗滌醋酸乙酯返回萃取物，然后加到四氫呋喃濃縮物中。重新濃縮獲得粗粘稠桔黃油狀二酸。粗油再溶在無水丙酮(12.5升)中，用濃縮的氫氧化銨慢慢把pH調(diào)節(jié)到6.5。使產(chǎn)物結(jié)晶30分鐘，然后用另外的濃縮的氫氧化銨把pH調(diào)節(jié)到8.4。冷卻混合物后，用過濾方法分離產(chǎn)物，洗滌，然后在真空中干燥以獲得白色粉末(1.444公斤)。
粗雙銨鹽懸浮在無水丙酮(7.06升)中，然后加入去離子水，直到鹽完成溶解。過濾溶液，然后在30分內(nèi)加入另外的無水丙酮(4.3升)。產(chǎn)物在室溫下結(jié)晶60分鐘，在0℃下結(jié)晶15小時(shí)，過濾，洗滌，在真空中干燥以獲得白色結(jié)晶固體(1.145公斤，69.7%)mp 91-96℃;Karl Fischer 分析＝3.62%;[α]D-47.6°(C 1.0，H2O);1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.63(m，1H)，7.28-6.98(m，8H)，4.49(d，1H，J＝3.3Hz)，3.95(d，1H，J＝3.3Hz)，2.91-2.84(m，1H)，2.65-2.41(m，5H)，2.30-2.14(m，2H)，1.54(m，4H)，1.30(s，8H);13C NMR(DMSO-d6，67.8MHz)δ174.24(2碳原子)，142.26，140.46，137.98，130.07，128.45，128.25，128.20，125.98，125.55，124.77，73.52，46.36，36.77，35.19，32.37，31.10，30.61，29.29，29.00，28.94，28.74，27.41;FT＝IR(KBr)3600-2800，3100-3000，3000-2800，1567，1387，1097，767，749，698cm-1;C26H40N2O5S·H2O的計(jì)算值C，61.15;H，8.27;N，5.49;S，6.28，實(shí)測(cè)值C，61.19;H，8.36;N，5.52;S，6.28。
實(shí)施例10[R-(R＊，S＊)]-β-[2-羧基乙基)硫代]-α-羥基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸，雙銨鹽，單水合物在5分鐘內(nèi)在-10℃把3-巰基丙酸甲酯(3.40毫升，30.66毫摩爾)加到氫化鈉(1.23克，30.66毫摩爾，60%油分散液)的二氯甲烷(36毫升)的混合物中。在-10到-5℃攪拌混合物40分鐘。同時(shí)，2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鋰鹽(10.0克，27.87毫摩爾)和四氫呋喃(70毫升)的混合物在回流條件下攪拌40分鐘，冷卻到5-10℃，然后在5分鐘內(nèi)，在-10--5℃下加到硫醇鈉混合物中。產(chǎn)生的混合物在-5℃下攪拌近45分鐘。把1N氫氧化鈉水溶液(25毫升，25毫摩爾)加到此溶液中，同時(shí)保持低于15℃的溫度。在約60分鐘后，用25%鹽酸水溶液把反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)到2.5。分離各相，并用二氯甲烷(1×25毫升)萃取水溶液相。用10%氯化鈉水溶液洗滌混合的萃取物，然后在真空中濃縮以獲得粘稠油(14.6克)粗油重新溶解在丙酮(100毫升)中并用濃縮的氫氧化銨慢慢把pH調(diào)節(jié)到6.4。使產(chǎn)物沉淀15分鐘，然后用另外的濃的氫氧化銨把pH值調(diào)節(jié)到8.4。混合物冷卻到0℃后，由過濾的方法分離產(chǎn)物，洗滌并真空干燥以獲得白色粉末(12.37克)粗雙銨鹽懸浮在無水丙酮(100毫升)中，加入去離子水直到鹽完全溶解。將晶種加到溶液中并慢慢冷卻到0℃，過濾產(chǎn)物，洗滌并真空干燥以獲得白色結(jié)晶固體(9.80克，68.0%)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65-7.63(m，1H)，7.28-6.98(m，8H)，4.50(d，1H，J＝3.1Hz)，3.93(d，1H，J＝3.1Hz)，2.92-2.85(m，1H)，2.65-2.40(m，6H)，2.34-2.08(m，2H)，1.55-1.52(m，4H)，1.30(s，8H)。
實(shí)施例11[R-(R＊，S＊)]-β-[(2-羧乙基)硫代]-α-羥基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸，雙銨鹽，單水合物。
在己烷中的n-BuLi(2.5M，174毫升，0.43摩爾)在15分鐘內(nèi)在-10--15℃下加到3-巰基-丙酸甲酯(48.2毫升，.43摩爾)的四氫呋喃(450毫升)溶液中，維持反應(yīng)溫度低于-5℃。然后在-15℃下攪拌溶液45分鐘。同時(shí)2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鋰鹽(125.0克，.35摩爾)和四氫呋喃(875毫升)在回流條件下攪拌45分鐘，冷卻到5℃，然后在30分鐘內(nèi)在-15℃下，加到硫醇鋰溶液中。在-5℃下攪拌產(chǎn)生的溶液約45分鐘。在5分鐘內(nèi)把氫氧化鈉水溶液(1N，312.5毫升)加到溶液中去，同時(shí)允許溫度升高到室溫。60分鐘后，用25%鹽酸水溶液把反應(yīng)溶液的pH調(diào)到2.0-2.5。分離各相。用醋酸乙酯(1×250毫升)萃取水溶液相。用10%氯化鈉水溶液洗滌混合的萃取物，然后在真空中濃縮以得到粘稠油(203.08克)。粗油重新溶在無水丙酮(1300毫升)中并用濃氫氧化銨把pH慢慢調(diào)節(jié)到6.7～6.9。銨產(chǎn)物沉淀30分鐘及然后用另外的濃氫氧化銨把pH調(diào)到8.2。把混合物冷卻到0℃后，用過濾分離產(chǎn)物，洗滌、及在真空中干燥以獲得白色粉末(143.2克)。
粗雙氨鹽懸浮在無水丙酮(812毫升)中，加入去離子水直到鹽完全溶解。過濾溶液，接種，用另外的丙酮(300毫升)處理。使產(chǎn)物在室溫下慢慢結(jié)晶，冷卻到0℃，過濾，洗滌，在真空中干燥以得到白色結(jié)晶固體(120.5克，69.1%)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65-7.63(m，1H)，7.28-6.98(m，8H)，4.50(d，1H，J＝3.1Hz)，3.93(d，1H，J＝3.2Hz)，2.92-2.85(m，1H)，2.65-2.40(m，6H)，2.33-2.17(m，2H)，1.55-1.52(m，4H)，1.30(s，8H)。
實(shí)施例12[R-(R＊，S＊)]-β-[(4-羧苯基)硫代]-α-羥基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸把25%甲醇鈉/甲醇溶液(0.74克，3.24毫摩爾)在5℃下加到2R-反-3-[2(8-苯基辛基)-苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鋰鹽(1.16克，3.24毫摩爾)和在四氫呋喃(15毫升)的4-巰基苯甲酸甲酯(672克，4.0毫摩爾)的攪拌溶液中。在5-10℃攪拌約6小時(shí)后，加入2.5N氫氧化鈉水溶液(3.24毫升，8.0毫摩爾)，反應(yīng)液再攪拌2小時(shí)，用水(20毫升)稀釋反應(yīng)溶液并用3N鹽酸水溶液把pH調(diào)到2.5。用醋酸乙酯(2×20毫升)萃取反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，并用硫酸鎂干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13[R-(R＊，S＊)]-甲基β-[(4-甲氧芐基)硫代]-α-羥基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸酯a)[R-(R＊，S＊)]-β-[(4甲氧芐基)硫代]-α-羥基-2-(8-苯基-辛基)苯丙酸25%甲醇鈉/甲醇溶液(0.74克，3.24毫摩爾)，在5℃下加到2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鋰鹽(1.16克，3.24毫摩爾)和在于四氫呋喃(15毫升)的4-甲氧芐硫醇(.616克，4.0毫摩爾)的攪拌溶液中。在5-10℃下攪拌約6小時(shí)后，用水(20毫升)稀釋反應(yīng)溶液并用3N鹽酸水溶液把pH值調(diào)節(jié)到2.5。用醋酸乙酯(2×20毫升)萃取反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，在硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物。
b)[R-(R＊，S＊)]-甲基β-[(4-甲氧芐基)硫代]-α-羥基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸鹽。
用過量的重氮甲烷/醚處理例13a的產(chǎn)物以獲得標(biāo)題化合物。
這些實(shí)施例的許多變化在精通技術(shù)的人中是明顯的，本發(fā)明不被這些實(shí)施例限制，但包括下述權(quán)利要求所包含的所有變化。
權(quán)利要求
1.分子式如下的化合物
其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B；a是0或1；b是3到14；c是0或1；L和T分別是硫，氧，CH=CH，C≡C，或CH2；B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或未取代或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基取代的苯基；R2和A分別由H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中選擇；或當(dāng)R1和A是H時(shí)，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前定義；和M是H，Li，Na，K，NH4或有機(jī)銨陽離子。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于M是H或Li。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是苯基辛基。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R2和A是H。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其化合物是反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸;反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鋰鹽;2R-反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸;或2R-反-3-[2-8(苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸鋰鹽。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其化合物是反-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]環(huán)氧乙烷羧酸。
7.制備分子式如下的化合物的方法
其中R1是(L)a-(CH2)b-(T)c-B;a是0或1;b是3到14;c是0或1;L和T分別是硫，氧，CH＝CH，C≡C，或CH2;B是H，C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或未取代或由Br，Cl，CF3，C1-4烷氧基，C1-4烷基，甲硫基或三氟甲硫基取代的苯基;M是H，Li，Na，K，NH4或有機(jī)銨陽離子。R2和A分別從H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2中選擇;或當(dāng)R1和A是H時(shí)，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-B，其中a，b，c，L，T和B如前定義;R3是(CH2)nCH(R5)COR6，CH(CO2H)CH2CO2H，CH2CH2Z，
n是0到6;R5是氫，氨基，或NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H;R6是羥基，氨基、NHCH2CO2H或C1-6烷氧基;Z是SO3H，SO2NH2或CN;R7是氫，C1-4烷基或C3-4鏈烯基;R8是氫，C1-4烷基，羧基，羧酰胺基，或(CH2)pCO2R12，其中p是1或2及R12是C1-6烷基，或當(dāng)R7和R9是氫或C1-4烷基時(shí)是氫。R9是氫，C1-4烷基，或(CH2)pCO2R13，其中p是1或2和R13是C1-6烷基或氫，但必須當(dāng)n是0，R5是氫和進(jìn)一步R7，R8和R9不全是氫;當(dāng)d不是0時(shí)，在任何情況下，R14和R15分別是氫，或C1-4烷基;d是0到6;w是從由F，E，或D取代或未取代的嘧啶基，苯基，吡啶基中選擇的六節(jié)芳基或雜芳基;或從由F取代或未取代的四唑基，噻唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻二唑基，吡咯基(Pyrolyl)，咪唑基或，吡唑基中選擇的五員雜芳基環(huán);或w是
中的一個(gè)F是-(
)p-v其中R14和R15分別是氫或C1-4烷基;p是0到6;v是H，C1-4烷基，COR′，SO3H，SO2H，SO2NH2，COCH2OH，CHOHCH2OH，或四唑基，其R′如前定義;R1是OH，NH2，芳氧基或C1-6烷氧基;和E和D分別從H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，甲硫基，三氟甲硫基，NO2，NH2，NHC1-4烷基，或C1-4烷CO基，并具有任選被保護(hù)的任何基團(tuán);包括分子式如下的化合物
其中R1，R2，A和M如分子式(Ⅴ)定義，和分子式為R3S-H，其中R3如分子式(Ⅴ)定義，并帶有任選的被保護(hù)的任何反應(yīng)基，及堿反應(yīng)。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于M是H或Li。
9.按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于A和R2是H。
10.按照權(quán)利要求7的方法，其特征是在四氫呋喃存在下進(jìn)行。
11.按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于堿是堿金屬的醇鹽或氫氧化物。
12.按照權(quán)利要求7的方法，其特征是反應(yīng)在-15℃～25℃間進(jìn)行。
13.按照權(quán)利要求9的方法，其特征在于使用1-2當(dāng)量的R3-SH。
14.按照權(quán)利要求9的方法，其特征在于R3是CH2CH2COR6或用-COR′取代的苯基，或4-甲氧芐基。
全文摘要
本發(fā)明有關(guān)下式的中間體化合物
文檔編號(hào)C07D407/12GK1059521SQ9110856
公開日1992年3月18日 申請(qǐng)日期1991年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月1日
發(fā)明者A·A·哈馬斯 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司