專利名稱：：4,4-二氟-1,2,3,4-四氫-5h-1-苯并氮雜衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種藥物，具體是一種新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆衍生物或其鹽，可用作治療中樞性尿崩癥治療劑或夜間尿頻的藥物，還涉及使用所述化合物作為活性成分的藥物。技術(shù)背景精氨酸加壓素(AVP)是下丘腦一垂體系統(tǒng)生物合成、分泌的由9個氨基酸組成的肽。AVP的受體可分為V,a、V,b和V2三個亞型，已知AVP對末稍系統(tǒng)的主要藥理作用為經(jīng)Vb受體介導的血管收縮作用和經(jīng)V2受體介導的抗利尿作用。作為V2受體選擇性的激動劑，合成了作為肽的去氨加壓素(除去AVP的1位的半胱氨酸的氨基、并將8位的精氨酸變?yōu)閐型的肽)，用于中樞性尿崩癥的治療(非專利文獻l)。然而，去氨加壓素的口服劑型的生物利用度非常低，為得到效果需要用高劑量。因此，去氨加壓素制劑價格高昂，并且常常由于個體間的吸收差異而產(chǎn)生副作用。因此期待著開發(fā)出選擇性刺激V2受體的生物利用度高的非肽類抗利尿藥。另一方面，隨著醫(yī)療的多樣化和高齡化，藥物單獨使用在變少，很多場合同時給予兩個或多個藥物，或錯開時間給予兩個或多個藥物，在刺激AVP的藥物的領域也同樣如此。藥物受到藥物代謝酶的作用而失活，轉(zhuǎn)變成代謝產(chǎn)物，而在這類藥物代謝酶中最重要的是細胞色素氧化酶P450(CYP)。CYP存在多種分子種類，如經(jīng)同一分子種類的CYP代謝的多個藥物在該代謝酶上竟爭，則認為根據(jù)這些藥物對CYP的親和性會發(fā)生不同的、某種程度的代謝抑制。結(jié)果出現(xiàn)血中濃度上升和血中半衰期延長等藥物相互作用。這樣的藥物相互作用，除了企圖得到相加作用、協(xié)同作用而使用的場合，都是不良的作用，因為它們有時會出現(xiàn)意外的副作用。因此希望研制對CYP親和性低、藥物相互作用的可能性小的醫(yī)藥品。迄今，由通式(A)、(B)和(C)表示的三環(huán)化合物已知作為V2受體選擇性激動劑并具有抗利尿作用的非肽類化合物(專利文獻1，專利文獻2，專利文獻3)。'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(C)(式中符號參見專利文獻.)還已知通式(D)表示的稠合氮雜萆衍生物是V2受體-選擇性激動劑(專利文獻4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(D)(式中符號參見專利文獻.)此外，通式(E)表示的苯并氮雜蕈衍生物(專利文獻5，專利文獻6)和通式(F)或(G)表示的苯并-雜環(huán)化合物(專利文獻7，專利文獻8，專利文獻9)為V2受體-選擇性激動劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(E)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(F)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(G)(式中符號參見專利文獻.)然而，這些專利文獻對沒有就本發(fā)明的4，4-二氟-1，2,3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜蕈衍生物的描述。盡管已知4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆衍生物對AVP受體或催產(chǎn)素受體具有拮抗作用，并無對任何V2受體的激動作用以及中樞性尿崩癥及夜間尿頻有關(guān)的方面記載。(專利文獻10，專利文獻11，專利文獻12)。這方面，專利文獻IO和專利文獻12未公開本發(fā)明的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆衍生物，其中CF3或鹵素被取代到在苯并氮雜萆l-位上取代的2-位苯甲?；稀４送?，專利文獻ll只公開這樣一種化合物，其中一個芳環(huán)直接連接到雜芳基上，而雜芳基連接到取代在苯并氮雜萆1-位的羰基上，但并未公開本發(fā)明的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆衍生物，其中，連接到取代在苯并氮雜萆1-位的羰基上的環(huán)具有-0-、-S-、-NH-或含-N(低級烷基)-的取代基。在此狀況下，迫切希望開發(fā)以治療中樞性尿崩癥及/或夜間尿頻為目的的生物利用度高的非肽類抗利尿藥。[非專禾U文獻1]/。"i7^2/a;3朋j5Woc"Ve5"。"'"y，54,676-691，1978[專利文獻1]國際專利出版物No.99/06409[專利文獻2]國際專利出版物No.99/06403[專利文獻3]國際專利出版物No.00/46224[專利文獻4]國際專利出版物No.01/49682[專利文獻5]國際專利出版物No.97/22591[專利文獻6]日本專利No.2926335[專利文獻7]日本專利No.3215910[專利文獻8]日本專利公報JP-A-11-349570[專利文獻9]日本專利公報JP-A-2000-351768[專利文獻10]國際專利出版物No.95/06035[專利文獻11]國際專利出版物No.98/39325[專利文獻12]日本專利公報JP-A-9-221475
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明者對于預期對中樞性尿崩癥及/或夜間尿頻有效的具有V2受體激動作用的化合物進行深入研究，發(fā)現(xiàn)新穎的4，4-二氟-l，2，3,4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆衍生物具有良好的所述效果，從而完成了本發(fā)明。此外，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物與以前已知的具有V2受體激動作用的苯并氮雜萆衍生物相比，對藥物代謝酶CYP3A4及CYP2C9的抑制作用極低，從而完成了本發(fā)明。艮口，根據(jù)本發(fā)明，提供一種下面通式(1)代表的新穎4，4-二氟-1,2,3,4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆衍生物或其藥學上可接受的鹽，可用作中樞性尿崩癥及/或夜間尿頻的治療劑，還提供以及以這些化合物中的任一種為有效成分的藥物，特別提供了作為中樞性尿崩癥治療劑或夜間尿頻治療劑的藥物，作為精氨酸加壓素V2受體激動劑的藥物。[式中符號具有以下含義R1:可被取代的氨基，-OH或-O-低級垸基，R2:CF:,或鹵素，R':H或鹵素，a，b:各自代表單鍵或雙鍵，其中一個是單鍵，另一個是雙鍵，-X-(1)-CH=CH-、-CH:N-、-N:CH-、-N:N-或-S-，當a是單鍵和b是雙鍵時，(2)-N-，當a是雙鍵和b是單鍵時，Y:(1)CH或N，當a是單鍵和b是雙鍵時，(2)S，當a是雙鍵和b是單鍵時，-A-:-0-、-S-、-NH-或-N(低級烷基)，B:低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烴基或芳基，它們各自可以被取代。]本發(fā)明化合物在化學結(jié)構(gòu)上有下列特征，即在被取代的亞甲基取代的苯并氮雜萆環(huán)碳原子的相鄰環(huán)碳原子上有二氟基，這完全不同于通常已知的V2受體-選擇性激動劑。在此狀況下，由于本發(fā)明化合物具有二氟基團，不發(fā)生與羰基共軛的雙鍵的異構(gòu)化，因此在體內(nèi)具有足夠的穩(wěn)定性。這些化合物中，優(yōu)選由上述通式(1)代表的新顆4，4-二氟-1,2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜蕈衍生物，其中R'是式(II)表示的基團，式(III)表示的基團，-0H或-0-低級烷基，或其藥學上可接受的鹽，其中優(yōu)選由通式(I)表示的新穎4，4-二氟-1,2,3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜蕈衍生物，其中R'是由式(II)或式(III)表示的基團，或其藥學上可接受的鹽。、K、、11、13R(II)R(III)[式中符號具有以下含義Z':單鍵，低級亞烷基或-低級亞烷基_"=0)-，R11:可被選自-0H、-0-低級烷基、-C02H、-CO廠低級烷基及可被1個或2個低級烷基取代的氨基甲?；幕鶊F取代的低級垸基或-H。(1)當z表示單鍵或低級亞垸基時，為-H、-OH、-O-低級垸基、-C02H、-C02-低級垸基、可被一個或兩個低級烷基取代的氨基甲?；?、可被取代的芳基、可被取代的環(huán)烴基、可被取代的芳族雜環(huán)或可被取代的非芳族雜環(huán)，(2)當Z'表示-低級亞烷基-C(^)-時，'為式(III)或(IV)表示的基團。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>[式中符號具有以下含義Z2:單鍵或低級亞垸基，和R'5:-H、-0H、-O-低級烷基、-C02H、-C02-低級垸基、可被一個或兩個低級烷基取代的氨基甲?；⒖杀蝗〈姆蓟?、可被取代的環(huán)烴基、可被取代的芳族雜環(huán)環(huán)可被取代的非芳族雜環(huán)，R':'，RM:與相鄰氮原子一起，為非芳族環(huán)狀氨基]。更好的是上面通式(I)表示的新穎4，4-二氟-1，2,3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其中，R'是由由式(n)或(III)表示的基團；a是單鍵；b是雙鍵；-X-是-CH-CH-;-Y-是-CH-。較好的是上面通式(1)表示的新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其中R'是由式(II)表示的基團；a是單鍵；b是雙鍵-X-是-CH二CH-;-Y-是-CH-。更好的是上面通式(1)表示的新穎的4，4-二氟-l，2,3,4-四氫-5H-卜苯并氮雜萆衍生物，或其藥學上可接受的鹽，，其中，R'是由式(II)表示的基團；a是單鍵；b是雙鍵；-X-是-CH《H-;-Y-是-CH-;-A-是-0-。最好的是上面通式(1)表示的新穎的4，4-—氟-1，2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆衍生物，或其藥學上PJ接受的鹽，其中，R'是由式(II)表示的基團；a是單鍵；b是雙鍵；-X-是-CH=CH-;-Y-是-CH-，-A-是-0-;禾口-B是可被取代的低級垸基。其中，最好的是新穎的4，4-二氟-1，2,3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2是三氟甲基；W是-H或-F。這些化合物中，最好的化合物是選自P組的化合物和Q組的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中較好的是選自P組的化合物，或其藥學上可接受的鹽。這種情況下，"P組化合物"包括下面化合物(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4,4，7_三氟-1-[4-{[(2R)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l，2，3,4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}乙酰胺，(2Z)-N-(2-羥乙基)-2-{4，4,7-三氟-l-[4-{[(2S)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基}乙酰胺，(2Z)-N-(2-羥乙基)-2-{4,4，7-三氟-l-[4-{[(2R)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-l,2，3,4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}乙酰胺，(2Z)-2-(4，4-二氟-l-[4-U(2R)-2-氟丙基]氧卜2-(三氟甲基)苯甲酰基卜l,2,3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基}-N-[(2S)-2，3-二羥內(nèi)基]乙酰胺，3-[((2Z)-2-(4，4,7-三氟-1-[4-U(2R)-2-氟丙基]氧卜2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l,2，3,4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}乙?；?氨基]丙酰胺，和(2Z)-N-[(2R)-2，3-二羥丙基]-2-{4，4,7-三氟-1-[4-{[(2R)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-1,2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5_亞基}乙酰胺，"Q組化合物"包括下面化合物(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4，4，7-三氟-l-[4-{[(2S)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-1，2,3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基}乙酰胺，(2Z)-2-{1-[4-(2，2-一氟丙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-4,4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}-N-(2-羥乙基)乙酰胺，(2Z)-2-{4,4-二氟-l-[4-([(2S)-2_氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l,2,3，4-四氫-5H-卜苯并氮雜草-5-亞基}-N-(2-羥乙基)乙酰胺，(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-([(2R)-2-氟丙基]氧卜2-(三氟甲基)苯甲酰基]-l，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}-N-(2-羥乙基)乙酰胺，(2Z)-2-{1-[4-(2，2-二氟丙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4，4，7-三氟-1,2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基}-N-(2-羥乙基)乙酰胺，(2Z)-N-[(2R)-2，3-二羥丙基]-2-{4,4,7-三氟-1-[4-丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-1，2，3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基)乙酰胺，(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-{[(2S)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-l,2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基卜N-[(2S)-2，3-二羥丙基]乙酰胺，(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-{[(2R)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l,2，3,4-四氫-5H-1-苯并氮雜蕈-5-亞基}-N-[(2R)-2，3-二羥丙基]乙酰胺，3-[((2Z)-2-{4,4，7-三氟-l-[4-{[(2S)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-1,2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜蕈-5-亞基}乙酰基)氨基]丙酰胺，(2Z)-N-[(2R)-2，3-二羥丙基]-2-{4，4,7-三氟-1-[4-{[(2S)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-1,2,3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基)乙酰胺，3-[((2Z)-2-U-[4-(2,2-二氟丙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4，4，7-三氟-1,2,3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}乙酰基)氨基]丙酰胺，(2Z)-2-{4,4-二氟-1-[4-丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-1，2,3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}-N-[(2R)-2，3-二羥丙基]乙酰胺，和(2Z)-2-{4,4-二氟-1-[4-丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-l，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基卜N-[(2S)-2，3-一羥丙基]乙酰胺。在此情況下，關(guān)于R'，較好是上式(II)或(III)表示的基團；更好是上式(II)表示的基團，其中Z'是單鍵，R"是-H，R"是可被取代的低級垸基；最好是上式(II)表示的基團，其中Z'是單鍵，f是-H，R"是可被一個或多個選自-0H和氨基甲?；〈牡图壨榛?、關(guān)于R2，較好是三氟甲基或氯；最好是三氟甲基。關(guān)于R3，較好是-H或氟；最好是-H或7-氟。關(guān)于a，b，-X-和-Y-，較好地，a是單鍵，b是雙鍵，-X-是-CH=CH-，-Y-是-CH-。較好-A-是-0-。此外，對-B，較好是可被取代的低級垸基；最好是被F取代的低級烷基。以下對本發(fā)明化合物進行進一步的說明。本說明書中，"低級烷基"指Cw的直鏈或支鏈的碳鏈的單價基，具體可例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，異丙基、叔丁基和類似的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，較好是CH烷基的甲基、乙基、丙基、丁基和異丁基。"低級亞烷基"指Cw的直鏈或支鏈的碳鏈的二價基，具體可例舉亞甲基、亞乙基、亞丙基、甲基亞甲基、甲基亞乙基、二甲基亞甲基等。"低級鏈烯基"指C2—6的直鏈或支鏈的有至少一個雙鍵的碳鏈的單價基，具體可例舉乙烯基、烯丙基、l-丁烯基、2-丁烯基、l-己烯基或3-己烯基，或2-甲基烯丙基和類似的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，較好是烯丙基和2-甲基-1-丙烯-3-基。"低級炔基"指C2—6的直鏈或支鏈的有至少一個三鍵的碳鏈的單價基，具體可例舉乙炔基，丙炔基，l-丁炔基，3-丁炔基，1-己炔基和3-己炔基，3-甲基-1-丁炔基和其類似的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，其中優(yōu)選丙炔基和l-丁炔-4-基。"環(huán)烴基"指C:,-H的非芳族烴環(huán)的單價基，可部分具有不飽和鍵，基團可列舉環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己烯基，環(huán)辛基，環(huán)己基，環(huán)辛二烯基等。"芳基"指單環(huán)至3環(huán)的Ce-M的芳族烴環(huán)的單價基，具體可例舉苯基、萘基等，較好是苯基。"芳族雜環(huán)"指單環(huán)至3環(huán)的含氮、氧、硫等雜原子的芳香環(huán)的單價基，具體可列舉吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基等，較好是吡啶基。"非芳族雜環(huán)"指可含有部分不飽和鍵、可與芳基或芳族雜環(huán)稠合的含氮、氧、硫等雜原子的5至7元環(huán)的單價基，具體可例舉吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜萆基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基等，較好是吡咯烷基、哌淀基和嗎啉基。"非芳族環(huán)狀氨基"指可含有部分不飽和鍵的含氮、氧、硫的3至10元，較好5至7元環(huán)的非芳族環(huán)胺的單價基，具體可例舉吡咯烷基、哌啶基、氮雜萆基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡唑烷基、二氫吡咯基等，較好是吡咯垸基、哌啶基和嗎啉基。"鹵素"鹵原子的單價基，具體可列舉氟，氯，溴，碘等。根據(jù)本說明書，對術(shù)語"可被取代的"所允許的取代基是通常用作各基的取代基的任何取代基，各基還可有一個或多個取代基。對R'中"可被取代的氨基"，具體可列舉上面通式(n)和(ni)表示的基團。列舉下面(a)至(h)所示的基團作為B中"可被取代的環(huán)烴基"和"可被取代的芳基"的允許的取代基；R'2和R"中"可被取代的芳基"、"可被取代的環(huán)烴基"、"可被取代的芳族雜環(huán)"和"可被取代的非芳族雜環(huán)"；和R"和R"中"可被取代的非芳族氨基"。而且，Rz表示可被一個或多個選自下組的取代基取代的低級烷基-OH，-O-低級烷基，可被一個或兩個低級垸基取代的氨基，可被一個或兩個低級垸基取代的氨基甲?；蓟?，芳族雜環(huán)和鹵素。(a)鹵素；(b)-0H，-O-R7，-O-芳基，-OCO-Rz，氧代(=0);(c)-SH，-S-Rz，-S-芳基，-S0-R7，-SO-芳基，-S02-Rz，-S02-芳基，被一個或兩個W取代的氨磺酰基；(d)可被1或2個RZ取代的氨基，-NIIC0-R-NHC0-芳基，-NHS02-R7，-NHSO廠芳基，硝基；(e)-CHO，-C0-Rz，-C02H，_C02-Rz，可被l或2個[f取代的氨基甲?；杌?；(f)可分別被一個或多個選自下組的基團取代的芳基或環(huán)烴基-0H，-O-低級烷基，可被一個或兩個低級烷基取代的氨基，可被一個或兩個低級垸基取代的氨基甲?；蓟?，芳族雜環(huán)，鹵素和RZ;(g)可分別被一個或多個選自下組的基團取代的芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)-0H，-0-低級垸基，可被一個或兩個低級烷基取代的氨基，可被一個或兩個低級烷基取代的氨基甲?；?，芳基，芳族雜環(huán)，鹵素和R、和(h)可分別被一個或多個(a)至(g)中所示取代基取代的低級烷基或低級烯基。在上述(a)至(g)中所示的基團可列舉為B中的"可被取代的低級烷基"，"可被取代的低級烯基"和"可被取代的低級炔基"的允許的取代基。通式(I)表示的本發(fā)明化合物中，根據(jù)取代基的種類有時含有手性碳原子，因此可能存在光學異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些光學異構(gòu)體的混合物和分離的光學異構(gòu)體。此外，本發(fā)明化合物中有時存在互變異構(gòu)體，本發(fā)明包括這些異構(gòu)體的分離體以及它們的混合物。本發(fā)明的化合物有時形成鹽，這樣的鹽只要是藥學上可接受的鹽都包括在本發(fā)明中。具體可例舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等有機酸形成的酸加成鹽，與包括鈉、鉀、鈣、鎂等金屬的無機堿，甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿形成的鹽和銨鹽等。此外，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽的各種水合物和溶劑合物以及具有多晶型的物質(zhì)。'而且，本發(fā)明化合物中包括所有在機體內(nèi)代謝而轉(zhuǎn)化為具有上述通式(I)的化合物或其鹽的化合物，即所謂前體藥物。作為形成本發(fā)明的前體藥物的基團，可列舉在Prog.Med.，5;2157-2161,1985.中記載的基團，以及廣川書店1990年出版的《醫(yī)藥品的開發(fā)》第7巻分子設計163-198頁記載的基團。(制備方法)本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽可利用基于其基本核或取代基種類的特征，采用各種公知的合成法制造。以下例舉代表性的制法。但有時根據(jù)官能團的種類，在原料至中間體的階段將該官能團用適當?shù)谋Ｗo基，即可容易轉(zhuǎn)化成該官能團的基團取代，這在制造技術(shù)上也是有效的。此后，根據(jù)需要除去保護基，可得到所需的化合物。這樣的官能團可例舉羥基、羧基和氨基等，這樣的保護基可例舉Greene及Wuts著"有機合成中的保護基(第三版)"中記載的保護基，可根據(jù)反應條件適當使用。<中間體制備方法>(反應過程中，R2，a，b，X，Y和A的含義如前所述；Lv表示離去基；B'表示上述B或羥基，氨基或烷硫基(sulfanilgroup)的保護基；IT表示羧基、低級垸基氧羰基(oxy羰基)或氰基。下同)這種方法是通過用化合物(b)取代化合物(a)的離去基Lv來制備化合物(c)，然后根據(jù)需要對化合物(c)進行水解來制備化合物(d)的方法?；衔?a)的離去基Lv的例子包括氟代、氯代、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基，優(yōu)選其中的氟代、氯代和甲磺酰氧基。該反應在室溫至加熱回流下，使用等摩爾量的化合物(a)和化合物(b),或其中一個為過量，沒有溶劑或在反應惰性溶劑中進行，所述溶劑是如苯、甲苯、二甲苯等芳烴；二乙醚，四氫呋喃(THF)，二噁垸等醚；二氯甲烷，1，2-二氯乙垸，氯仿等的鹵化烴；N，N-二甲基甲酰胺(DMF);二甲基乙酰胺(DMA);N-甲基吡咯垸酮；二甲基亞砜(DMSO);乙酸乙酯(EtOAc)等酯；乙腈等，或甲醇(MeOH)，乙醇(EtOH)，2-丙醇(iPrOH)等醇。根據(jù)化合物，某些情況下宜在有機堿(較好是三乙如果需要，第二步水解(第一步)胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶)或金屬鹽的堿(較好碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鈉或氫化鈉)存在下進行反應。(第二步)反應可以這樣進行在冷卻到在回流下加熱，在對該反應惰性的溶劑如芳烴，醚，鹵代烴，醇溶劑，DMF,匿A，DMSO，吡啶，水等中，在硫酸，鹽酸，氫溴酸等無機酸，甲酸，乙酸等有機酸或氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，氨等堿存在下處理化合物(c)進行反應。<第一種制備方法>(化)(1)或(1e)(在該反應過程中，R'按照前面定義，Rb表示低級烷基。下同)這種制備方法是使在上述中間體制備方法中制得的化合物(d)與化合物(la)縮合制備化合物(lb)，水解化合物(lb)，然后水解產(chǎn)物與化合物(ld)縮合制備化合物(lc)，從而制得本發(fā)明化合物(I)(其中B'是B)或(le)(其中B'是羥基、氨基或烷硫基)的方法。；(第一步)化合物(d)以游離酸用于所述反應，也可以使用其反應性衍生物?；衔?d)的反應性衍生物，可列舉甲酯、乙酯、叔丁酯等通常的酯，酰氯、酰溴等酰鹵，?；B氮，與N-羥基苯并三唑，對硝基酚和N-羥基琥珀酰亞胺等的活性酯，對稱型酸酐，與烷基碳酰鹵等鹵代羥酸垸基酯、三甲基乙酰鹵、對甲苯磺酰氯等的混合酸酐，與二苯基磷酰氯、N-甲基嗎啉反應而得到的磷酸類混合酸酐等的混合酸酐等。當化合物(d)以游離酸進行反應時或活性酯不分離而進行反應時，最好使用如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l，l，-羰基雙-1H-咪唑(CDI)、二苯基磷酰疊氮(DPPA)、二乙基磷酰腈和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCIHC1)等縮合劑。特別在本發(fā)明中，酰氯法、活性酯化劑與縮合劑共存而反應的方法、通常的酯用胺處理的方法可簡便容易地制得本發(fā)明化合物，較為便利。根據(jù)反應使用的反應性衍生物和縮合劑的不同，可在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類、酯類、乙腈、畫F和腿SO等對反應惰性的有機溶劑中，在冷卻下、冷卻至室溫下或室溫至加熱下進行反應。就此而論，使用過量的化合物(la)進行反應，或在堿如N-甲基嗎啉，三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)批啶，甲基吡啶，二甲基吡啶(rutidine)等存在下則對反應的順利進行有時更有利。此外，可使用吡啶鹽酸鹽、吡啶對甲苯磺酸鹽、N，N-二甲基苯胺鹽酸鹽等弱堿與強酸形成的鹽?？捎门ぷ鳛槿軇Ｌ貏e好的是在乙腈、DMF等溶劑中，在吡啶、N,N-二甲基苯胺等堿或吡啶鹽酸鹽等鹽的存在下進行反應。(第二步)該反應按照中間體制備方法的第二歩進行。(第三步)該反應按照第一種制備方法的第一步進行?；衔?le)可按照下面所述制成本發(fā)明的化合物(I)，按照需要除去保護基或還按照常規(guī)方法引入需要的側(cè)鏈。引入所需的側(cè)鏈也可以按照下面第二種制備方法的第三步進行?！吹诙N制備方法〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(在該反應過程中，B2是羥基、氨基或烷硫基的保護基。下同)此制備方法是使在上述中間體制備方法中制得的化合物(dd)(其中，B2不是B)與化合物(la)縮合制備化合物(2a)，除去保護基B2制得化合物(2b)，使其與化合物(2c)或(2d)縮合制得化合物(2f)，水解制得化合物(2f)，然后與化合物(ld)縮合從而制得本發(fā)明化合物(I)。(第一步)該反應按照第一制備方法的第一步進行。作為羥基、氨基或烷硫基的保護基，列舉在上述"有機合成中的保護基(第三版)"所述的保護基。該反應按照"有機合成巾的保護基(第三版)"中所述的方法進行。具體地，當使用芐基作為羥基的保護基時，還可以釆用芐基與五甲基苯在強酸性溶液如三氟乙酸等中反應來除去芐基。(第三步)化合物(2c)的離去基Lv可列舉氯代、溴代、碘代、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基，其中，優(yōu)選溴代、甲磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基。對使用化合物(2c)的反應，可采用常規(guī)的烷基化反應，較好地，可以使用化合物(2b)和(2c)，在冷卻下、冷卻至室溫下或室溫至加熱下，以等摩爾量或其中-一種化合物過量，在如乙腈，DMF，DMSO,醚等對反應惰性的溶劑中，在碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，氫氧化鈉，氫氧化鉀等堿的存在下進行反應。使用化合物(2d)的反應可以在Mitsunobu反應條件下，在如醚、匿F、N-甲基吡咯烷酮等對該反應惰性的非質(zhì)子性溶劑中，在三苯基膦等有機膦以及偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二丙酯等偶氮二羧酸二烷基酯存在下進行反應(5yy^力M2's，1981，p.1)。(第四步)該反應按照第一制備方法的第二步進行。(第五步)該反應按照第一制備方法的第一步進行。此外，本發(fā)明由式(I)表示的某些化合物可由采用第一制備方法或第二制備方法獲得的本發(fā)明的化合物，通過任選聯(lián)用本領域技術(shù)人員通常采用的常規(guī)公知的垸基化、?；?、取代反應、氧化、還原、水解等步驟來制備。可列舉，通過間氯過苯甲酸等氧化劑的硫原子氧化，并采用或按照"JikkenKagakuKoza(ExperimentalChemistryCourse)4thedition"(Maruzen，1990-1992)中所述方法進行這類反應。此外，本領域技術(shù)人員通常采用的這些步驟并不限于應用于本發(fā)明化合物，這些步驟還可以應用于制備中間體。舉例說明，例如這些步驟可應用于通過第二種制備方法的第三步獲得的化合物，之后，進行下一步驟。以這種方式制備的本發(fā)明化合物可作為游離化合物進行分離和純化，或依常規(guī)方式進行成鹽處理，作為鹽分離和純化。分離、純化可采用萃取、濃縮、蒸發(fā)、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等常規(guī)的化學操作進行。各種異構(gòu)體可利用異構(gòu)體之間的物理化學性質(zhì)的差異用常規(guī)方法分離。例如，外消旋混合物可通過與酒石酸等通常的光學活性酸形成的非對映異f勾體鹽的光學拆分法等一般的消旋體拆分法，得到光學純的異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體混合物可通過分步結(jié)晶或各種色譜等進行分離。此外，光學活性化合物可用適當?shù)墓鈱W活性原料來制造。工業(yè)適用性本發(fā)明的化合物對精氨酸加壓素V2受體有良好的刺激作用。因此，本發(fā)明化合物具有基于此作用特點的抗利尿作用，能有效預防和/或治療尿頻、尿失禁、遺尿、中樞性尿崩癥、夜尿癥和夜遺尿。除這些外，由于這些化合物具有基于V2受體激動活性的此作用特點的釋放凝血VIII因子及馮威勒布蘭特(vonWillebrand)因子的作用，對各種出血癥狀有用，可有效地診斷、預防及治療自發(fā)性出血、血友病、馮威勒布蘭特病、尿毒癥、先天性或后天性血小板功能障礙、外傷性及手術(shù)時出血、肝硬化等。此外，木發(fā)明化合物對藥物代謝酶CYP3A4及CYP2C9的抑制作用極小，因而與經(jīng)CYP3A4或CYP2C9代謝的其他藥物產(chǎn)生相互作用的可能性比以前所知的具有精氨酸加壓素K受體激動作用的苯并氮雜萆衍生物少，在可安全地用于與多種藥物的合并療法這一點上是令人滿意的。作為經(jīng)CYP3A4代謝的藥物，可例舉辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、咪達唑侖、硝苯地平、氨氮地平、尼卡地平等，作為經(jīng)CYP2C9代謝的藥物，可例舉雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、甲苯磺丁脲、格列本脲、氯沙坦等(綜合臨床，48(6)，1427-1431，1999.)。本發(fā)明化合物的藥理作用通過以下試驗方法被確認。(l)V,受體結(jié)合試驗參照Tahara等白勺方f去(BritishJournalofPharmacology,Vol125,p.1463-1470,1998)，制備表達人V2的CH0細胞膜標本。將膜標本2jug與[:'H]-精氨酸加壓素(以下簡稱"「H]-加壓素"，0.5nM，比活度=75"/誦01)及各試驗化合物(10—wl(TM)—起在含有10mMMgCl2、0.1%牛血清白蛋白(BSA)的總量250pl的50mMTris-鹽酸緩沖液(pH^7.4)中于25"C培養(yǎng)60分鐘。其后用細胞收集器分離游離型[3H]-加壓素與受體結(jié)合型卩'H]-加壓素，使受體結(jié)合型卩'H]-加壓素吸著在單濾板GF/B的玻璃濾器上。充分干燥后，與微量培養(yǎng)板閃爍混合物混合，用頂部計數(shù)器(topcoimter)測定受體結(jié)合型[3H]-加壓素的量，再用下式算出抑制率。抑制率(%)=100-(d-B,)/(C。-B,)X100C1:在己知濃度的試驗化合物共存下處理[3H]-加壓素和受體膜標本時，與膜標本結(jié)合的LH]-加壓素的量。C。在試驗化合物不存在時處理[3H]-加壓素與受體膜標本的情況下，與膜標本結(jié)合的[3H]-加壓素的量。Bl:在過量的加壓素(10—6M)共存下處理與[:,H]-加壓素和處理受體膜標本時，與膜標本結(jié)合的[3H]-加壓素的量。由上式算出抑制率為50%時各試驗化合物的濃度(1(:5。值)，由此用下式計算試驗化合物對受體的親和性，即解離常數(shù)(Ki)。解離常數(shù)(Ki)4C5。/(l十[L]/Kd)[L]:TH]-加壓素的濃度Kd:由飽和結(jié)合實驗求得的[3H]-加壓素對受體的解離常數(shù)。(表l)對V2受體的親和性<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>就此而論，比較化合物是指國際專利出版物W097/22591號記載的實施例32的化合物(化合物名2-[(5R)-l-(2-氯-4-吡咯垸-1-基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-l-苯并氮雜萆-5-基]-N-異丙基乙酰胺)。如表1所示，本發(fā)明化合物對V2受體具有高親和性。(2)抗利尿試驗(靜脈內(nèi)給藥)實驗使用1012周齡的Wistar系雄性大鼠，每組5只。A組靜脈內(nèi)給予實施例3的化合物，劑量為O.3mg/kg，B組靜脈內(nèi)給予實施例9的化合物，劑量為O.3nig/kg，均為溶解在溶劑(含DMSO的生理鹽水)之后給予，C組只給予lml/kg劑量的溶劑作為對照，15分鐘后經(jīng)口強制給予蒸餾水30ml/kg(水負荷)。給予水負荷2小時后在代謝籠中采集尿，以水負荷量作為100%，計算尿量作為尿排泄率。為了進行評價，采用各組的1小時后的尿排泄率和2小時后的尿排泄率的平均值。其結(jié)果見表2。(表2)抗利尿作用(靜脈內(nèi)給藥)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>由表2可知，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗利尿作用。(3)抗利尿試驗(口服)實驗使用1012周齡的Wistar系雄性大鼠。使其口服各試驗化合物，15分鐘后強制口服蒸餾水30ml/kg(水負荷)。給予水負荷4小時后在代謝籠中采集尿，將水負荷量作為100%，計算尿量作為尿排泄率。評價采用使尿排泄率減少50%所必需的試驗化合物的劑量(EDJ。結(jié)果，本發(fā)明化合物不僅可靜脈內(nèi)給藥，在口服時也有優(yōu)良的抗利尿作用。(4)細胞色素P450(3A4)酶抑制試驗參照Crespi等的方法(AnalyticalBiochemistry,248，188-190，1997)進行試驗。用96孔板將底物7-節(jié)氧基-4-(三氟甲基)香豆素(5X10—5M)、各試驗化合物(4.9xl(r85Xl(TM)及酶(5X10—9M)，在總量200pl的含8.2pMNADP+、0.41mM葡萄糖-6-磷酸鹽、0.41mMMgCl2及0.4單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的200mM磷酸緩沖液(p^7.4)中，于37。C培養(yǎng)30分鐘。此后，加入含80%乙腈的0.5M2-氨基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇水溶液使反應停止，用熒光讀板器測定熒光強度(激發(fā)波長409nm，熒光波長530nm)。用下式計算抑制率，求出抑制率為50%時的試驗化合物濃度(ICs。)。其結(jié)果見表3。抑制率(%)=100-(C「BJ/(C。-B,)X100C1:存在已知濃度的試驗化合物、酶和底物時的熒光強度；C。不加試驗化合物，僅存在酶和底物時的熒光強度；B,:空白孔的熒光強度。(5)細胞色素P450(2C9)酶抑制試驗參照Crespi等的方法(AnalyticalBiochemistry,248，188-190,1997)進行試驗。用96孔板將底物7-甲氧基-4-(三氟甲基)香豆素(7.5xl(TM)、試驗化合物(4.9xl0_85xl0—5M)及酶(1(TM)，在總量200^1的含8.2pMNADP+、0.41mM葡萄糖-6-磷酸鹽、0.41mMMgCl2及0.4單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的200raM磷酸緩沖液(pH二7.4)中，于37。C培養(yǎng)45分鐘。此后加含80%乙腈的0.5M2-氨基_2-羥基甲基-l,3-丙二醇水溶液使反應停止，用熒光讀板器測定熒光強度(激發(fā)波長409nrn，熒光波長530nm)。再用與上述(4)相同的公式計算抑制率，求出抑制率為50%時的試驗化合物濃度(1(]5。)。其結(jié)果見表3。j(表3)對CYP(3A4及2C9)的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如表3所示，本發(fā)明化合物對藥物代謝酶CYP3A4及CYP2C9顯示出極低的抑制作用。其中的比較化合物與表1中所說明的相同。本發(fā)明的醫(yī)藥品可用一種或多種通式(I)所示的本發(fā)明化合物與通常用來制備藥劑的藥劑用載體、填料及其他添加劑以常規(guī)方法制備。給藥可采用下列任何形式，即以片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等口服，靜注、肌注等注射劑或栓劑、經(jīng)鼻、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮等非經(jīng)U給藥等。本發(fā)明的用于口服的固體組合物包括片劑、散劑、顆粒劑等。這類固體組合物中將1種以上的活性物質(zhì)與至少-種惰性稀釋劑，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅鋁酸鎂等混合。根據(jù)常法，組合物中可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂等潤滑劑，纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，乳糖等穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬氨酸等助溶劑等。片劑或丸劑必要時可包以蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯等的糖衣或者胃溶性或腸溶性薄膜?？诜囊后w組合物包括藥學上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，含有常用的惰性稀釋劑，例如純水或乙醇。除惰性溶劑外，組合物還可含有濕潤劑、懸浮劑等助劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑。非腸道的注射劑包括無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑和乳劑。水性溶液劑、懸浮劑中使用的稀釋劑例子有注射用蒸餾水及生理鹽水。用于非水性的溶液劑、懸浮劑的稀釋劑例如有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、EtOH等醇類、聚山梨酯80等。這類組合物還可含添加劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑，穩(wěn)定劑如乳糖，以及谷氨酸和天冬氨酸等助溶劑等。它們可經(jīng)濾菌器過濾、配合殺菌劑或照射等方法而無菌化。它們也可制成無菌的固體組合物，在使用《前以無菌水或無菌的注射用溶劑溶解后使用。通常口服時的日劑量，按體重為約0.000150rag/kg，較好約為0.00110rag/kg，更好為0.01lmg/kg，它們可每天一次或分24次給藥。靜脈給藥時，日劑量按體重為約0.0001lmg/kg，較好約為0.00010.lmg/kg，每日一次或分數(shù)次給藥。劑量宜考慮癥狀、年齡、性別等不同情況決定。但劑量會隨各種條件變動，有時比上述劑量小時已足夠。實施發(fā)明的最佳方式以下用實施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不僅限于這些實施例。就此而論，實施例中使用的原料化合物也包括新化合物，這些原料化合物從公知化合物制備的方法作為參考例加以說明。參考實施例1將5.2g60%氫化鈉油分散液懸浮在50mlDMF中，冰冷卻下，加入6.73ml苯甲醇。溫熱至室溫后，加入12.3g4-氟-2-三氟甲基苯甲酸，室溫下攪拌6小時。在反應混合物中加入1M鹽酸水溶液，通過過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到16.39g4-(節(jié)氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。MS(+);297按照與參考實施例l相同的方式，分別使用相應的原料制備表4所示的參考實施例2至4。對此，表中符號具有下面含義(下同)。Rf:參考實施例編號，數(shù)據(jù)物理化學數(shù)據(jù)(麗R:使用(CH山Si作為內(nèi)標，除非特別指出，使用DMSO-d6作為測定溶劑，顯示'H-麗R測定的峰S(卯m)，MS(+):FAB-MS[M十H]+，MS(-):FAB-MS[M-H]十，EMS(+):ESI-MS[M+H]+，EMS(-):ESI-MS[M-H]+，RA，RB:通式中的取代基，nPr:正丙基，cPr:環(huán)丙基.對此，對腿R數(shù)據(jù)，存在這樣的情況，一種化合物由于存在兩個或多個構(gòu)象異構(gòu)體而給出復數(shù)數(shù)據(jù)，但是其中，只描述一個對應于被認為主要存在的構(gòu)象異構(gòu)體的峰。此外，通過在加熱時測定，這些峰匯聚在顯示化合物的一種類型的一個峰上。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>參考實施例5將4.44g4-氟-2-三氟苯甲酸甲酯溶解于40mlDMF中，加入3.32g碳酸鉀和4.10mlN-甲基-N-丙胺，在8(TC攪拌該混合物14小時。冷卻反應混合物后，通過加入水和EtOAc進行相分離。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后通過蒸發(fā)溶劑獲得的粗產(chǎn)物進行硅膠柱層析，用己烷-EtOAc(4:l)洗脫，減壓下濃縮，得到4.79g4-[甲基(丙基)氨基]-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。MS(+):276參考實施例6將4.78g參考實施例5化合物溶解于20mlMeOH，在其中加入6.94g5M氫氧化鈉水溶液，在7(TC攪拌5小時。冷卻該反應混合物，減壓下濃縮。獲得的殘余物用1M鹽酸水溶液中和，過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到4.36g4-[甲基(丙基)氨基]-2-(三氟甲基)苯甲酸。MS(+):262參考實施例7將8.0g參考實施例l化合物溶解于80mlTHF，冰冷卻下，在其中加入8ml亞硫酰氯和3滴DMF，然后在室溫下攪拌3小時。通過蒸發(fā)反應溶劑，然后進行干燥，獲得酰氯化合物。將該化合物與6.84g(Z)-(4，4-二氟-1，2，3,4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基)乙酸甲酯混合，在冰冷卻下與50ml吡啶混合，然后在室溫攪拌12小時。完成反應后，蒸發(fā)溶劑，并通過加入lM鹽酸水溶液和EtOAc進行層分離。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得的殘余物在EtOH中重結(jié)晶，得到9.12g(2Z)-{1-[4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-4，4-二氟-1,2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5_亞基}乙酸甲酯。EMS(+):532按照和參考實施例7相同的方式，分別使用相應的原料，制備表5所示的對比參考實施例8至11。對此，表中符號表示下面含義(下同)。Me:甲基。、(表5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>參考實施例12將9.1g參考實施例7的化合物溶解于100ml三氟乙酸，在其中加入5.1g五甲基苯，室溫下攪拌12小時。過濾出不溶物，在減壓下濃縮濾液。在獲得的殘余物中加入二乙醚，過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到6.22g(2Z)-{4，4-二氟-1-[4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}乙酸甲酯。EMS(+):442參考實施例13將3.89g參考實施例12的化合物溶解于20mlDMSO，在其中加入2.06g溴代乙酸叔丁酯和1.46g碳酸鉀，室溫下攪拌2小時。過濾出不溶物后，通過加入水和EtOAc進行層分離。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得的殘余物進行硅膠柱層析，氯仿-MeOH(80:1)為洗脫液，獲得3.55g(2Z)-{1-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4，4-二氟-l,2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基)乙酸甲酯。EMS(+):556參考實施例14將3.75g參考實施例13的化合物溶解于20ml三氟乙酸，室溫下攪拌30分鐘。通過減壓下蒸發(fā)溶劑，得到3.25g[4-{[(5Z)-4,4-二氟-5-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)-2，3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜萆-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸。MS(+):450參考實施例15將l.09g參考實施例14的化合物溶解于10ml而F，在其中加入324mgHOBt，460mgWSCD，1.20ml二甲胺(2.0MTHF溶液)和O.335ml三乙胺，然后在室溫下攪拌6小時。在該反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，通過過濾收集形成的沉淀，獲得的粗產(chǎn)物用水洗滌，減壓下干燥，得到l.14g(2Z)-U-[4-(2-二甲基氨基_2-氧代乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-4，4-二氟-1,2,3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜蕈-5-亞基}乙酸甲酯。MS(+):527參考實施例16將l.OOg參考實施例12的化合物溶解于15mlTHF，在其中加入O.415ml1_丁醇，1.19g三苯基膦和2.08ml偶氮二羧酸二乙酯，然后在室溫下攪拌17小時。在反應混合物中加入水和EtOAc，進行層分離。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得的殘余物進行硅膠柱層析，用氯仿-MeOH(50:l)洗脫，減壓下濃縮，獲得1.41g粗(2Z)-{1-[4-丁氧基-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4，4-二氟-l，2,3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基}乙酸甲酯。將上面獲得的化合物溶解于5mlMeOH-10mlTHF中，與lM氫氧化鈉水溶液混合，然后在室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑后，加入1M鹽酸和氯仿-iPr0H(3:1混合溶劑)，進行層分離。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過蒸發(fā)溶劑，獲得l.Olg(2Z)-{1_[4-丁氧基-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4,/1-二氟-l,2,3,4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}乙酸。MS(+):484按照和參考實施例16相同的方式，分別使用相應的原料，制備表6所示的參考實施例17至19。對此，表中符號表示下面含義(下同)。iBu:異丁基。(表6)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>參考實施例20將1.43g參考實施例7的化合物溶解于15mlMeOH-25mlTHF的混合溶劑，與1M氫氧化鈉水溶液混合，室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑后，通過加入IM鹽酸改變該液體為酸性，然后通過過濾收集沉淀的A色固體，減壓下干燥，得到1.39g(2Z)-U-[4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜蕈-5-亞基}乙酸。MS(+):518按照和參考實施例20相同的方式，分別使用相應的原料，制備表7所示的參考實施例21至25。(表7)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>參考實施例26在參考實施例l化合物的MeOH溶液中加入濃硫酸，回流下加熱3天。將該反應混合物倒入冰水中，用乙醚進行萃取。蒸發(fā)溶劑后，獲得的殘余物溶解于EtOH，與10%鈀碳混合，在氫氣氛中，室溫攪拌24小時，獲得4-羥基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。MS(+):221參考實施例27在參考實施例26的化合物的乙腈溶液中加入溴丙酮和碳酸鉀，在6(TC攪拌1小時，獲得4-(2-氧代丙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。ESI-MS(+):299[M+23]+參考實施例28于78。C,將三氟化(二乙基氨基)硫加入?yún)⒖紝嵤├?7化合物的二氯甲垸溶液中，室溫下攪拌24小時，得到4-(2,2-二氟丙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。EI-MS:298[M]+參考實施例29將5M氫氧化鈉水溶液加入到參考實施例28化合物的Me0H溶液中，在9(TC攪拌2.5小時，得到4-(2，2-二氟丙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。MS(-)283參考實施例30在(2S)-丙-l,2-二醇的二氯甲烷溶液中加入三乙胺，然后在-2(TC加入對-甲苯磺?；鹊亩燃淄槿芤?，室溫下攪拌18小時，獲得(2S)-2-羥丙基-4-甲基苯磺酸酯。MS(+):231參考實施例30A參考實施例30化合物的THF溶液中加入N,N-二甲基苯胺和乙酸酐，于O'C攪拌l小時，獲得(lS)-l-甲基-2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧}乙基乙酸。MS(+):273在70。C攪拌17小時，獲得4H[(2S)-2_(乙酰氧基)丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。MS(+):321參考實施例31在O"C，將1M氫氧化鉀-MeOH溶液加到參考實施例30B的化合物的MeOH溶液中，室溫下攪拌l小時，獲得4-{[(2S)-2-羥基丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。MS(+):279參考實施例32于-7S。C，將三氟化(-液中，室溫下攪拌15小時酯。FAB-MS(+):280[M]參考實施例33將5M氫氧化鈉水溶液加到參考實施例32化合物的MeOH溶液中，在7(TC攪拌6小時，獲得4-{[(2R)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲酸。MS(+):267參考實施例34于(TC，將硼氫化鈉加入到參考實施例27化合物的EtOH溶液中，室溫下攪拌l小時，得到4-(2-羥基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。ESI-MS(+):301[M+23]+參考實施例35按照和參考實施例30相同的方式，使用(2R)-丙-1，2-二醇，制備(2R)-2-羥基丙基-4-甲基苯磺酸酯。MS(+):231參考實施例35A按照和參考實施例30A相同的方式，使用參考實施例35的化合物，制備(1R)-1-甲基-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}乙基乙酸。MS(+):273二乙基氨基)硫加入到參考實施例31化合物的二氯甲烷溶，獲得4-{[(2R)-2-氟丙基]氧卜2-(三氟甲基)苯甲酸甲參考實施例35B按照和參考實施例30B相同的方式，使用參考實施例35A的化合物，制備4U(2R)-2-(乙酰氧基)丙基]氧卜2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。MS(+):321參考實施例36按照和參考實施例31相同的方式，使用參考實施例35B的化合物制備4-{[(2R)-2-羥基丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。MS(+):279參考實施例37按照和參考實施例32相同的方式，使用參考實施例36的化合物，制備4-{[(2S)-2-氟丙基]氧}-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。MS(+):281參考實施例38按照和參考實施例33相同的方式，使用參考實施例37的化合物，制備4-{[(2S)2氟丙基]氧卜2-(三氟甲基)苯甲酸。MS(+):267按照和參考實施例7相同的方式，分別使用相應的原料，制備表8所示的參考實施例39至41。(表8)RfRBRD數(shù)據(jù)39(S)-0-CH2CHFCH3HEMS(+):50240(R)-0-CH2CHFCH:IHEMS(+):50241(S)—0-CH2CHFCH3FMS(+):52042(R)-0_CH2CHFCH:iFMS(+):52041-0-CH2CF2CH3HMS(+):520按照和參考實施例20相同的方式，分別使用相應的原料，制備表9所示的參考實施例42至46。凍9)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實施例l將150mg參考實施例20的化合物溶解于5ml匿F中，與43mgHOBt，61mgWSCD，35mg鹽酸甘氨酰胺和0.045ml三乙胺混合，然后在室溫攪拌4小時。在該反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc，進行層分離。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得的殘余物在EtOH中重結(jié)晶，得到139mg(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4'4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-卜苯并氮雜萆-5-亞基}乙酰胺。按照和實施例l相同的方式，分別使用相應的原料，制備表10所示的實施例2至16。實施例17將150mg實施例20的化合物溶解于3.5mlTHF，與O.3ml亞硫酰氯和2-3滴DMF混合，室溫下攪拌l小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，并使用甲苯進行共沸蒸餾進一步除去亞硫酰氯。將獲得的殘余物溶解于THF，將此溶液滴加到氨水中。在該反應混合物中加入EtOAc，進行層分離。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。獲得的粗產(chǎn)物在iPrOH-二異丙醚混合溶劑中重結(jié)晶，獲得126mg(2Z)-2-{1-[4-(芐氧基)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4,4-二氟-1，2，3,4二四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}乙酰胺。按照和實施例17相同的方式，使用相應的原料，制備表11所示的實施例18。此外，按照與參考實施例12相同的方式2，分別使用相應的原料，制備表10所示的實施例19和20。實施例21將325mg實施例6的化合物溶解于5ml1,2-二氯乙烷中，在冰冷卻下與148mg間氯苯甲酸混合，室溫下攪拌4小時。該反應混合物與10%(w/v)Na2S2035H2。水溶液，水和氯仿混合，進行層分離。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉千燥，蒸發(fā)溶劑，獲得的粗產(chǎn)物進行硅膠柱層析，用氯仿-MeOH(23:2〉洗脫，減壓下濃縮，得到121mg(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4,4-二氟-1_[4-(丙基亞磺?；?苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜萆-5-亞基}乙酰胺。按照和實施例21相同的方式，使用相應的原料制備表10所示的實施例22。此外，采用前面所述方法或?qū)嵤├兴龇椒?，或本領域技術(shù)人員公知的方法或其改進，分別使用相應的原料制備表11至18所示的實施例23至147。對此，表中的符號表示下面含義(下同)。Ex:實施例編號，R、通式中取代基，Et:乙基，nBu:正丁基，Ph:苯基，Py:吡啶基，Bn:節(jié)基，Gly:氨基甲?；装被?-MCH2CONH2)，Etha:2-羥乙基氨基(-NHCH2CH2OH)，Car:氨基(-NH2)。對此，各取代基前面的數(shù)字表示取代的位置。舉例說明，-NHPh(2-OH)指2-羥基苯基氨基，而-NHCH2(2-Py)指吡啶-2-基甲氨基。(表io)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>(表14)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(表16)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>(表17)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>下面，在表19列出一些實施例化合物的羅R數(shù)據(jù)。(表IS)(表19)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>(表19，續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>下面，在表20至36列出本發(fā)明其他化合物的結(jié)構(gòu)。采用前面所述方法或?qū)嵤├兴龇椒?，或本領域技術(shù)人員公知的方法或其改進，合成這些化合物。對此，表中符號表示下面含義。No:化合物編號。RIA，-AA-BA，X，Y:各通式中的取代基，iPr:異丙基，tBu:叔丁基，cBu:環(huán)丁基，nPen:正戊基，cPen:環(huán)戊基，iAm:異戊基，nHex:正己基，pyrr:吡咯垸-1-基，pipe:呢啶-l-基，pipa:哌嗪-l-基，mor:嗎啉-4-基，Ac:乙酰基，Ms:甲磺酰基，cynao:氰基。(表20)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>(表22)<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>No-x-Y-AA-BAB36Car-S-N-N(Me)-nPrB37Gly-N=C-CH-0-nPrB38Etha-N=C-CH-0-nPrB39Car-N=C-CH-O-nPrB40Gly-N=C-CH-O-iBuB41Etha-N二C-CH-0-iBuB42Car-N=C-CH-0-iBuB43Gly-N=C-CH-S-nPrB44Etha-N=C-CH-S-nPrB45Car-N=C-CH-S-nPrB46Gly-N二C-CH-N(Me)-nPrB47Etha-N=C-CH-N(Me)-nPrB48-N=C-CH-N(Me)-nPr<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>(表27)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>(表28)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>(表29)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>(表30)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>(表31)<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>(表32)<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>(表34)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>qNoR'ANoITHINHCH.廠(2-Py)H334-,C-pipeH2NHPhH34NHCH2C0-pyrrH3NHCH2PhH35NHCH2C0-(3-HO-pyrr)H4NHCH2-(2-H0-Ph)H36NHCH2C0-(3-HO-pipe)H5NHCH廠(3-H0-Ph)H37N跳CO-(4-HO-pipe)H6NHCH2-(4-H0-Ph)H38NH-(3-Ac-Ph)H7NHCH2-(2—H2N0C_Ph)H39NH-(3-MeHNOC-Ph)H8NHCH2-(3-H2N0C-Ph)H40NHCH2-(4-H2N02S-Ph)H9NHCH2-(4-H2N0C-Ph)H41NH-(3-Ms-Ph)H10NH-(2-HO-Ph)H42NHCH2C0iorHllNH-(3-HO-Ph)H43NHCH2-(6-H0-2-Py)H12NH-(4-HO-Ph)H44NHCH廠(6-MeO-2-Py)H13NH-(2-H2NOC-Ph)H45NHCH廠(6-H2N0C-2-Py)H14NH-(3-H2NOC-Ph)H46NHCH2-(6-氰基-2-Py)H15NH-(4-H2N0C-Ph)H47NHCH2-(6-Me2N0C-2-Py)H16NH-(CH2)20MeH48NHCH2-(6-H2N-2-Py)H17NH-(CH2):,OHH49NHCH2-(6-Me2N-2-Py)H18N(CH線OH)2H50N線-(6-F-2-Py)H19NHCH2CH(CH2OH)OHH51NHCH2-(6-Cl-2-Py)H20N(Me)CH2CH2OHH52NHCH廠(6-Me-2-Py)H213_H0_pyrrH53NHCH2-(吡唑-2-基)H223-HO-pipeH54NHCH2-(噠嗪-2-基)H234-H0-pipeH55NHCH2-(嘧啶-2-基)H24NHCH2C0NHMeH56N(CH2C0NH2)((CH2)20H)H25NHCH2C0NMe2H57NHCH(Me)CH20HH26N(Me)CH2C0NH2H58NHCH2CH(Me)0HH27N(Me)CH2C0N麗eH59圖C(Me)線OHH28N(Me)CH2C(Mle2H60N線C(Me)20HH29NH(CH2)2C0NH2H613-氧代-pipaH30N(CH2CONH2)2H62NHCH2C0-(3-H2N0C-pipe)H31NHCH(CONH2)CH2OHH63NHCH2C0-(4-H2N0C-pipe)H323-H2N0C_pipeH64NHCH(CH20H)2"<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)表示的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜id="icf0001"file="S2008100999960C00011.gif"wi="4"he="4"top="45"left="151"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>衍生物，或其藥學上可接受的鹽，id="icf0002"file="S2008100999960C00012.gif"wi="65"he="65"top="67"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中的符號具有以下含義R1式(II)或式(III)表示的基團，id="icf0003"file="S2008100999960C00013.gif"wi="76"he="16"top="160"left="74"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中的符號具有以下含義Z1單鍵，C1-6亞烷基或-C1-6亞烷基-C(＝O)-，R11-H、或未取代或被選自下組的基團所取代的C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、未取代或被一個或兩個C1-6烷基取代的氨基甲?；?，R12(1)當Z1表示單鍵或C1-6亞烷基時，R12為-H、-OH、-O-C1-6烷基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、未取代或被一個或兩個C1-6烷基取代的氨基甲?；?、取代或未取代的單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)、部分具有或不具有不飽和鍵的取代或未取代C3-8的非芳族烴環(huán)、取代或未取代的單環(huán)至三環(huán)的含氮、氧或硫雜原子的芳香雜環(huán)、或取代或未取代的含氮、氧或硫雜原子的5至7元非芳族雜環(huán)，(2)當Z1表示-C1-6亞烷基-C(＝O)-時，R12為由式(III)或式(IV)表示的基團，id="icf0004"file="S2008100999960C00021.gif"wi="77"he="16"top="42"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中的符號具有以下含義Z2單鍵或C1-6亞烷基，R15-H、-OH、-O-C1-6烷基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、未取代或被一個或兩個C1-6烷基取代的氨基甲?；?、取代或未取代的單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)、部分具有或不具有不飽和鍵的取代或未取代的C3-8非芳族烴環(huán)、取代或未取代的單環(huán)至三環(huán)的含氮、氧或硫雜原子的芳香雜環(huán)或取代或未取代的含氮、氧或雜原子的5至7元非芳族雜環(huán)，R13，R14與相鄰氮原子一起組成取代的或未取代的3至10元的非芳族環(huán)胺，R2CF3或鹵素，R3H或鹵素，a，b各自表示單鍵或雙鍵，其中一個是單鍵而另一個是雙鍵，-X-(1)當a是單鍵而b是雙鍵時，-X-為-CH＝CH-，-N＝CH-，-N＝N-或-S-，(2)當a是雙鍵而b是單鍵時，-X-為-N-，Y(1)當a是單鍵而b是雙鍵時，Y為CH或N，(2)當a是雙鍵而b是單鍵時，Y為S，-A--O-，-S-，-NH-或-N(C1-6烷基)-，和B各自被取代或未被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、部分具有或不具有不飽和鍵的C3-8非芳族烴環(huán)或單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)，其中，以下基團的取代基選自(a)-(h)B中取代的單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)、部分具有或不具有不飽和鍵的取代的C3-8的非芳族烴環(huán)；R12和R15中取代的單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)、部分具有或不具有不飽和鍵的取代的C3-8的非芳族烴環(huán)、取代的單環(huán)至三環(huán)的含氮、氧或硫雜原子的芳香雜環(huán)、或取代的含氮、氧或硫雜原子的5至7元非芳族雜環(huán)；以及R13和R14中取代的3至10元的非芳族環(huán)胺，以下基團的取代基選自(a)-(g)B中取代的C1-6烷基、C2-6烯基，其中(a)-(h)代表以下的取代基(a)鹵素；(b)-OH，-O-RZ，-O-單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)，-OCO-RZ，氧代；(c)-SH，-S-RZ，-S-單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)，-SO-RZ，-SO-單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)，-SO2-RZ，-SO2-單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)，未取代或被一個或兩個RZ取代的氨磺?；?d)未取代或被一個或兩個RZ取代的氨基，-NHCO-RZ，-NHCO-單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)，-NHSO2-RZ，-NHSO2-單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)，硝基；(e)-CHO，-CO-RZ，-CO2H，-CO2-RZ，未取代或被一個或兩個RZ取代的氨基甲?；杌?；(f)未取代或分別被一個或多個選自下組的基團取代的單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)或部分具有或不具有不飽和鍵的C3-8的非芳族烴環(huán)-OH，-O-C1-6烷基，未取代或被一個或兩個C1-6烷基取代的氨基，未取代或被一個或兩個C1-6烷基取代的氨基甲?；?，單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)，單環(huán)至三環(huán)的含氮、氧或硫雜原子的芳香雜環(huán)，鹵素和RZ；(g)未取代或分別被一個或多個選自下組的基團取代的單環(huán)至三環(huán)的含氮、氧或硫雜原子的芳香雜環(huán)或含氮、氧或硫雜原子的5至7元非芳族雜環(huán)-OH，-O-C1-6烷基，未取代或被一個或兩個C1-6烷基取代的氨基，未取代或被一個或兩個C1-6烷基取代的氨基甲?；瑔苇h(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)，單環(huán)至三環(huán)的含氮、氧或硫雜原子的芳香雜環(huán)，鹵素和RZ；和(h)未取代或分別被一個或多個(a)至(g)中所示取代基取代的C1-6烷基或C2-6烯基，其中RZ代表未取代或被一個或多個選自下組的取代基取代的C1-6烷基-OH，-O-C1-6烷基，未取代或被一個或兩個C1-6烷基取代的氨基，未取代或被一個或兩個C1-6烷基取代的氨基甲?；?，單環(huán)至三環(huán)的C6-14的芳族烴環(huán)，單環(huán)至三環(huán)的含氮、氧或硫雜原子的芳香環(huán)和鹵素。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，a是單鍵，b是雙鍵，-X-是-CH=CH-，且-Y-是-CH-。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R'是由式(II)所表示的基團。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，-A-是-O-。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，-8是未取代或被取代的<:1.6垸基，其中CV6垸基上的取代基如權(quán)利要求1中所定義。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，W是三氟甲基，且W是-H或-F。7.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，所述化合物為如下所列的化合物或其藥學上可接受的鹽(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-H,4，7-三氟-l-[4-([(2R)-2-氟丙基]氧)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l,2,3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基〉乙酰胺；(2Z)-N-(2-羥乙基)-2-(4，4,7-三氟-l-[4-U(2S)-2-氟丙基]氧L2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l，2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-羥乙基)-2-H,4,7-三氟-l-[4-U(2R)-2-氟丙基]氧》-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l,2，3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基)乙酰胺；(2Z)-2-(4，4-二氟-l-[4-([(2R)-2-氟丙基]氧)國2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l，2,3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜蕈-5-亞基)-N-[(2S"，3-二羥丙基]乙酰胺；3-[((2Z)-2-H，4,7-三氟-l-[4-U(2R)-2-氟丙基]氧〉-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l，2,3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜蕈-5-亞基》乙?；?氨基]丙酰胺；(2Z)-N-[(2R)-2，3-二羥丙基]-2-(4,4,7-三氟-l-[4-U(2R)-2-氟丙基]氧卜2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l,2，3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基》乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4,4，7-三氟-l-[4-U(2S)-2-氟丙基]氧L2-(三氟甲基)苯甲酰基]-l,2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基〉乙酰胺；(2Z)-2-U-[4-(2，2-二氟丙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4，4-二氟-l,2，3，4-四氫-511-1-苯并氮雜蕈-5-亞基}-^(2-羥乙基)乙酰胺；(2Z)-2-(4,4-二氟-l-[4-U(2S)-2-氟丙基]氧)-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-l，2,3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基)-N-(2-羥乙基)乙酰胺；(2Z)-2-H，4-二氟-l-[4-U(2R)-2-氟丙基]氧)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l,2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基)-N-(2-羥乙基)乙酰胺；(2Z)-2-0-[4-(2,2-二氟丙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4，4，7-三氟-l，2，3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜蕈-5-亞基}-N-(2-羥乙基)乙酰胺；(2Z)-N-[(2R)-2，3-二羥丙基]-2-(4,4,7-三氟-l-[4-丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫-511-1-苯并氮雜蕈-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-(4，4-二氟-l-[4-([(2S)-2-氟丙基]氧)-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-l,2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基》-N-[(2S)-2,3-二羥丙基]乙酰胺；(2Z)-2-H,4-二氟-l-[4-U(2R)-2-氟丙基]氧)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l,2,3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基^N-[(2R)-2,3-二羥丙基]乙酰胺；3-[((2Z)-2-H,4,7-三氟-l-[4-U(2S)-2-氟丙基]氧)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l，2，3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜蕈-5-亞基)乙酰基)氨基]丙酰胺；(2Z)-N-[(2R)-2，3-二羥丙基]-2-(4，4，7-三氟-l-[4-U(2S)-2-氟丙基]氧》-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l,2，3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基)乙酰胺；3-[((22)-2-{1-[4-(2,2-二氟丙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-4，4，7-三氟-1，2，3，4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基〉乙?；?氨基]丙酰胺；(2Z)-2-(4,4-二氟-l-[4-丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l，2,3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基)-N-[(2R)-2,3-二羥丙基]乙酰胺；或(2Z)-2-(4，4-二氟-l-[4-丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l，2，3,4-四氫-5H-l-苯并氮雜萆-5-亞基)-N-[(2S)-2,3-二羥丙基]乙酰胺。8.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求l所述的化合物作為活性成分。9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，所述藥物組合物是精氨酸加壓素V2受體激動劑。10.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，所述藥物組合物是夜間尿頻治療劑或中樞性尿崩癥治療劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其藥學上可接受的鹽，可用作治療或預防夜間尿頻和/或尿崩癥的藥劑。文檔編號C07D401/06GK101279971SQ20081009999公開日2008年10月8日申請日期2004年4月26日優(yōu)先權(quán)日2003年4月28日發(fā)明者古鹽裕之,塚本一成,掛札昭夫,齋藤親,赤松清二郎申請人:安斯泰來制藥有限公司