專利名稱：一種天然高分子多孔微球及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可生物降解的天然高分子多孔微球，這種微球的制備方法，該微球和治療劑組成的治療組合物，以及這種微球用于胃腔內(nèi)漂浮的藥物傳遞系統(tǒng)載體，和動物細胞懸浮培養(yǎng)過程中的貼壁載體。
背景技術(shù)：
對于口服緩控釋藥物傳遞系統(tǒng)，為了克服胃排空時間、以及利用胃內(nèi)的特殊pH環(huán)境，開發(fā)延長在胃腔內(nèi)停留時間的藥物傳遞系統(tǒng)具有重要意義。一方面，它能延長那些需要在胃內(nèi)起作用的藥物以及主要在胃內(nèi)及小腸上端被吸收的藥物在胃里的停留時間；另外，對于那些在腸道環(huán)境中不穩(wěn)定易被分解的藥物，以及在腸道環(huán)境中溶解度低而在胃腔內(nèi)溶解度高的藥物也需要使用這種藥物傳遞系統(tǒng)。例如Verapamil HCl(異博定，維拉帕米)是一種罌粟堿的衍生物，分子量為491.08Da，該藥物的溶解度與pH值依賴性非常明顯。在pH值為1.2、6.8和7.4時，溶解度分別為150，2.71和0.75mg/ml(Streubelet al.，2000，Journal of controlled release 67，101-110)。若采用常規(guī)的控釋劑型，當(dāng)藥物從胃內(nèi)進入到小腸內(nèi)時就有可能發(fā)生藥物釋放速率下降，從而導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度的波動以及生物利用度的問題。為了保證更可靠的藥物療效，延長藥物在胃內(nèi)低pH值時的釋放時間，將是非常理想的方法。
目前，提高藥物在胃內(nèi)停留時間的藥物傳遞系統(tǒng)主要包括如下幾種(i)生物黏附性釋放系統(tǒng)，亦即黏附在粘膜表面；(ii)大尺寸劑型釋放系統(tǒng)，即提高劑型的尺寸延遲了藥物通過幽門的時間；(iii)密度控制釋放系統(tǒng)，即控制藥物載體的密度，使其能漂浮在胃流體(胃糜)中，從而延長了藥物在胃內(nèi)的通過時間。絕大部分胃滯藥物釋放系統(tǒng)都是單個單元裝置(如單個的漂浮片、漂浮膠囊等)，由于可能被一次性排空或者不能被排空，通常都存在太早失效的可能性(Hwang，S.J.et.al.1998，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.15，243-284)。所以多單元的、能均分散在胃容物內(nèi)的漂浮系統(tǒng)將是一種更佳的選擇。一般來說，單個單元裝置整個體積較大，當(dāng)量直徑達到厘米級，或者幾十毫米級。而多單元系統(tǒng)中每一粒微粒或者多孔微球即相當(dāng)于一個單元裝置，但是粒徑很小，只有毫米級，或者微米級，能均勻分散于胃容物中。
制備低密度的微球給藥系統(tǒng)來延長藥物在胃腔內(nèi)的停留時間將是一種非常有效的方法。目前研究最多的主要是一些合成的高分子材料微球，如聚丙烯泡沫微粒等。這類合成的高分子材料微球，在制備過程中必須加入引發(fā)劑、交聯(lián)劑、有機溶劑等試劑，而這些試劑大部分都存在生物毒性，殘留較大；另外這些試劑以及制備出的高分子微球大部分不能生物降解，不具備生物相容性。
高分子材料微球如Atyabi等人(1996，Journal of controlledrelease 42，25-28)開發(fā)了一種產(chǎn)生CO2多單元的、口服漂浮系統(tǒng)，首先將裝載有碳酸鹽的離子交換樹脂顆粒表面包覆上一層半透膜。這種顆粒一旦接觸到胃液，就會發(fā)生碳酸根離子和氯離子的離子交換而導(dǎo)致CO2的形成，而氣體被包覆在膜內(nèi)，這樣就引起了微粒的懸浮。但是這種泡騰系統(tǒng)通常存在著不能立即懸浮的缺點，因為產(chǎn)生CO2氣體需要一定的時間。Kawashima等人(1991，1992，Journal of PharmacySciences 81，135-140；Journal of controlled release 16，279-290)開發(fā)了一種中空微球(微氣球)系統(tǒng)。這種微球表面包覆有一層腸溶性聚合物(聚丙烯酸樹脂)，藥物就裝載在外層的聚合物殼內(nèi)。將聚合物和藥物溶解在乙醇/二氯甲烷溶液中，然后將該溶液倒入正在攪拌的聚乙烯醇溶液中。乙醇快速分配到外水相中，聚合物在二氯甲烷液滴周圍沉淀。蒸發(fā)掉包含在內(nèi)部的二氯甲烷就會在聚合物微粒內(nèi)形成空腔。但是在這種微粒在胃流體pH條件下，大部分藥物不能充分釋放(Lee，J.H.Journal of Microcapsulation 16，715-729)。
利用天然高分子制備藥物控制釋放系統(tǒng)載體的研究較多，主要以海藻酸鹽、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、肝素和殼聚糖等為原料，制成微球或微囊作為藥物載體，或者制成含有藥物的、用于在體內(nèi)包埋的凝膠。(Chen，Jun et.al.，Carbohydrate Polymers 28(1)1995，69-76；Sinha，V.R.et.al.，International Journal of Pharmaceutics224(1-2)，2001，19-38)。這類控釋藥物傳遞系統(tǒng)主要利用多糖載體在體內(nèi)包埋部位或者胃腸道內(nèi)緩慢溶蝕、降解，或者載體對藥物擴散的限制，影響藥物在載體中的擴散系數(shù)，從而達到藥物在體內(nèi)控制釋放的目的。但是到目前為止，利用天然高分子制備多孔微球作為密度控制釋放系統(tǒng)的藥物載體的研究未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種毒性小，生物可降解的天然高分子多孔微球。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備這種天然高分子多孔微球的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供這種天然高分子多孔微球用于作為治療劑的可藥用載體，以及這種天然高分子多孔微球作為載體在細胞貼壁培養(yǎng)中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是通過如下的方式實現(xiàn)的本發(fā)明涉及的天然高分子多孔微球具有如下特性該微球包括30％-98％(w/w)的明膠和2％-70％(w/w)的黃原膠；所述的微球的粒徑為0.1-3mm，密度為0.2-1.0g/cm3。密度不同，各成分所占比例亦不同。
所述的天然高分子多孔微球，優(yōu)選明膠占70％-95％(w/w)，黃原膠占30％-5％(w/w)，余量為水份。
所述的天然高分子多孔微球，優(yōu)選包括有0.01-5％(w/w)的交聯(lián)劑，交聯(lián)劑可以是醛類交聯(lián)劑和環(huán)氧氯丙烷中的一種或者其中的幾種合用。
醛類交聯(lián)劑優(yōu)選戊二醛、甲醛、乙醛和甘油醛。
制備本發(fā)明所述的天然高分子多孔微球的方法包括如下步驟(1)配制明膠與黃原膠的混合溶液a、取無毒性的油作為油相，加熱至40℃-120℃；b、在油相中邊加熱邊加入由明膠與黃原膠組成的水相；水相中的明膠溶液的濃度為0.5-50％(w/v)，黃原膠溶液的濃度為0.1-2％(w/v)；明膠溶液和黃原膠溶液兩者的體積比為1∶0.1-6；所述的油相的體積為水相的體積4-15倍；c、將油相和水相的混合液的溫度保持在40-120℃之間，
攪拌0.1-3小時后，再快速冷卻至0℃-15℃之間，迅速降溫使其固化；(2)將步驟(1)得到的固化物在-10℃～30℃下真空干燥后制得天然高分子多孔微球。
優(yōu)選采用油相為礦物油和植物油，進一步優(yōu)選采用葵花籽油、菜籽油、大豆油、花生油等。
進一步優(yōu)選在步驟(1)之后還包括如下步驟將固化物繼續(xù)攪拌0.1-3小時，再加入占水相體積1-10％(V/V)、濃度為0.01-2M的醛類或環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑進行交聯(lián)反應(yīng)，其反應(yīng)時間為0.1-3小時，接著洗滌交聯(lián)產(chǎn)物。優(yōu)選采用揮發(fā)性有機溶劑和去離子水充分洗滌交聯(lián)產(chǎn)物。揮發(fā)性有機溶劑優(yōu)選石油醚、乙醚、乙醇和異丙醇等。
優(yōu)選上述步驟中的醛類交聯(lián)劑為戊二醛、甲醛、乙醛、甘油醛。
本發(fā)明的關(guān)鍵技術(shù)有下面幾點一是天然高分子原料的選擇明膠是一種天然多肽的聚合物，結(jié)構(gòu)中含有羧基和氨基，具有熱凝固性，加熱時熔化，冷卻時凝固的特性。黃原膠是一種細菌多糖，含有羧基基團。明膠分子鏈上的氨基與黃原膠分子鏈中的羧基發(fā)生化學(xué)作用，從而使得微球得以穩(wěn)定。關(guān)鍵技術(shù)之二是確定黃原膠溶液與明膠溶液的濃度以及二者相互之間的體積比因為這是制備多孔微球的先決條件。本發(fā)明制備方法中選擇的明膠溶液的濃度為0.5-50％(w/v)。黃原膠溶液的濃度為0.1-2％(w/v)，明膠溶液和黃原膠溶液兩者的體積比為1∶0.1-6。關(guān)鍵技術(shù)之三是采用油水兩相法，升溫再降溫固化的方法制備多孔微球，這樣有利于多孔微球的形成，并且粒徑分布較均勻，提高了防聚性。關(guān)鍵技術(shù)之四是通過調(diào)節(jié)明膠和黃原膠的使用量的摩爾比，可以實現(xiàn)對制備的微球的密度的控制。關(guān)鍵技術(shù)之五是在制備過程中溫度的控制，加熱時溫度過高，會引起明膠的不可逆變性，過低則不能熔化，不利于明膠與黃原膠之間的化學(xué)作用的形成。本發(fā)明中采用的溫度為40-120℃。關(guān)鍵技術(shù)之六是在制備過程中經(jīng)過交聯(lián)反應(yīng)等步驟的處理，醛類交聯(lián)劑可與明膠分子鏈上的胺基反應(yīng)形成希夫堿；而環(huán)氧氯丙烷可與羥基發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)過交聯(lián)反應(yīng)后，有利于提高微球的強度，從而提高抗壓性，并可同時改善微球表面的物理化學(xué)性質(zhì)或者引入新的功能基團，有利于進一步對微球進行修飾改性。在本發(fā)明中，交聯(lián)劑使用量很少，而且可以通過后處理過程進一步除掉殘留的交聯(lián)劑；另外在制備過程中，沒有引入有毒性的有機溶劑或者反應(yīng)試劑；再者，明膠和黃原膠均為天然高分子具有很好的生物可降解性和生物相容性，而且已經(jīng)應(yīng)用于食品、醫(yī)藥行業(yè)，所以與合成高分子材料制成的載體相比優(yōu)點明顯。
本發(fā)明還提供這種天然高分子多孔微球用于作為治療劑的可藥用載體。治療劑是指化學(xué)合成藥物、生物工程藥物，以及從生物體中提取的藥用活性成分。如異博定、茶堿等。在制備載藥微球時，先配制明膠溶液與黃原膠溶液二者的混合溶液，再向混合溶液中加入一定量的治療劑并攪拌均勻，然后按照制備多孔微球的方法制備載藥多孔微球。用揮發(fā)性有機溶劑、去離子水充分洗滌生成物，干燥后即得載藥多孔天然高分子微球。載藥微球的密度為0.20-1.0g/cm3。包封在微球載體中的治療劑的量將隨該藥達到的治療目的以及該藥在胃內(nèi)的溶解度而改變。
本發(fā)明的另一個用途是這種天然高分子多孔微球作為載體在細胞貼壁培養(yǎng)中的應(yīng)用。動物細胞由于沒有細胞壁保護，不能像微生物那樣在通氣攪拌反應(yīng)器內(nèi)懸浮培養(yǎng)。因為在使用攪拌反應(yīng)器時，液體間的剪切應(yīng)力遠大于動物細胞的承受能力而使動物細胞遭到破壞，甚至氣升式反應(yīng)器的液體剪切應(yīng)力也超過要求。另外，大部分動物細胞需附著在固體或半固體表面才能生長，細胞在載體表面上生長并擴展成一單層，即貼壁培養(yǎng)。這樣就必須有密度與培養(yǎng)基相近或者低的載體。而這種天然高分子多孔微球正好可以滿足要求，一方面，密度比較低，可以滿足懸浮的要求；另一方面，比表面積較大，適合細胞貼壁培養(yǎng)；再者，微球由天然高分子制備而成，避免了使用對細胞有毒副作用的多種有機試劑、有機溶劑。這種微球的表面帶有許多活性基團，可以進行表面修飾改性，使其符合特殊細胞貼壁生長的要求。采用低密度的微球載體進行細胞貼壁培養(yǎng)與傳統(tǒng)的貼壁培養(yǎng)相比，具有更好的傳質(zhì)、傳氧的性能。
本發(fā)明制備的天然高分子多孔微球同現(xiàn)有的常見的多孔微球相比，其明顯的優(yōu)點是制備過程經(jīng)濟，對設(shè)備要求不高；制備出的微球具有生物相容性，可以生物降解；微球上活性基團多，易于修飾改性，可以制備出具有不同表面性質(zhì)的微球；制備的微球內(nèi)部多孔，密度低，而且按照不同的工藝參數(shù)，密度可以調(diào)節(jié)；由于微球具有較低的密度，可以作為微球載體用于在胃腔內(nèi)漂浮的微球藥物傳遞系統(tǒng)，以及動物細胞貼壁懸浮培養(yǎng)載體。


圖1為天然高分子多孔微球放大30倍的電鏡照片此圖為電鏡照片，圓形突出部分即為微球內(nèi)部的小孔小氣泡，圖中的標尺表示1000微米。
圖2為天然高分子多孔微球放大60倍的電鏡照片圖2為圖1的局部放大圖，圖中的標尺表示100微米。
具體實施例方式
實施例1取液體石蠟100ml，攪拌(n＝500rpm)同時進行加熱，當(dāng)溫度上升到80℃時，加入10ml 15％(w/v)明膠溶液與10ml 1％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，溫度保持在80-90℃之間，攪拌10分鐘后，快速冷卻至15℃，繼續(xù)攪拌10分鐘后停止。用石油醚、去離子水充分洗滌生成物，30℃干燥后即得多孔天然高分子微球。微球粒徑為0.95-1.10mm(＞90％)，分散性較好，密度為0.3g/cm3，微球中明膠占93.0％(w/w)，黃原膠占7.0％(w/w)。見附圖1、圖2。此圖為電鏡照片，圓形突出部分即為微球內(nèi)部的小孔。
實施例2取葵花籽油400ml，攪拌(n＝1000rpm)同時進行加熱，當(dāng)溫度上升到40℃時，加入10ml 5％(w/v)明膠溶液與40ml 2％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，溫度保持在40℃左右，攪拌80分鐘后，快速冷卻至10℃，繼續(xù)攪拌20分鐘后加入1ml 0.025M的戊二醛，交聯(lián)反應(yīng)1.5小時后停止。用乙醚、去離子水充分洗滌生成物，在20℃干燥后即得多孔天然高分子微球。測得微球密度為0.8g/cm3，微球粒徑為0.46-0.50mm(＞80％)。微球中明膠占38.3％(w/w)，黃原膠占61.5％(w/w)，交聯(lián)劑占0.2％。
實施例3取花生油300ml，攪拌(n＝300rpm)同時進行加熱，當(dāng)溫度上升到100℃時，加入10ml 30％(w/v)明膠溶液與5ml 1.5％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，溫度保持在100℃左右，攪拌40分鐘后，快速冷卻至5℃，繼續(xù)攪拌20分鐘后停止。用揮發(fā)性有機溶劑(如石油醚、乙醚、乙醇和異丙醇等)、去離子水充分洗滌生成物，再將微球在0.01M的環(huán)氧氯丙烷堿性溶液中(pH＝10)交聯(lián)2小時，然后用揮發(fā)性有機溶劑、去離子水洗滌，在15℃干燥后得到交聯(lián)的多孔低密度天然高分子微球。測得微球密度為0.5g/cm3，微球粒徑為2.52-2.84mm(＞95％)。微球中明膠占97.0％(w/w)，黃原膠占2.95％(w/w)，其余為交聯(lián)劑。
實施例4取液體石蠟800ml，攪拌(n＝1000rpm)同時進行加熱，當(dāng)溫度上升到60℃時，加入20ml 20％(w/v)明膠溶液與80ml 2％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，溫度保持在60℃左右，攪拌120分鐘后，快速冷卻至0℃，繼續(xù)攪拌50分鐘后加入10ml 0.03M的甲醛，交聯(lián)反應(yīng)0.2小時后停止。用揮發(fā)性有機溶劑乙醇、去離子水充分洗滌生成物，3℃干燥后即得多孔天然高分子微球。測得微球密度為0.7g/cm3，微球粒徑為0.15-0.33mm(＞80％)。微球中明膠占70.5％(w/w)，黃原膠占28.5％(w/w)，交聯(lián)劑為1％。
實施例5取葵花籽油1000ml，攪拌(n＝800rpm)同時進行加熱，當(dāng)溫度上升到90℃時，加入10ml 40％(w/v)明膠溶液與8ml 2％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，溫度保持在90℃左右，攪拌200分鐘后，快速冷卻至2℃，繼續(xù)攪拌100分鐘后停止。用揮發(fā)性有機溶劑異丙醇、去離子水充分洗滌生成物，再將微球在0.5M的環(huán)氧氯丙烷堿性溶液中(pH＝10)交聯(lián)1小時，然后用揮發(fā)性有機溶劑、去離子水洗滌，0℃干燥后得到交聯(lián)的多孔低密度天然高分子微球。測得微球密度為0.46g/cm3，微球粒徑為0.65-0.78mm(＞93％)。微球中明膠占94％(w/w)，黃原膠占4.2％(w/w)，其余為交聯(lián)劑。
實施例6取葵花籽油300ml，攪拌(n＝700rpm)同時進行加熱，當(dāng)溫度上升到70℃時，加入10ml 0.5％(w/v)明膠溶液與20ml 0.1％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，溫度保持在75℃左右，攪拌60分鐘后，快速冷卻至10℃，繼續(xù)攪拌40分鐘后加入10ml 0.04M的甘油醛，交聯(lián)反應(yīng)2小時后停止。用揮發(fā)性有機溶劑、去離子水充分洗滌生成物，7℃干燥后即得多孔天然高分子微球。測得微球密度為0.78g/cm3，微球粒徑為0.84-0.92mm(＞80％)。微球中明膠占70.4％(w/w)，黃原膠占27.2％(w/w)，余量為交聯(lián)劑。
實施例7取液體石蠟200ml，攪拌(n＝600rpm)同時進行加熱，當(dāng)溫度上升到60℃時，加入20ml 0.5％(w/v)明膠溶液與2ml 2％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，溫度保持在65℃左右，攪拌60分鐘后，快速冷卻至5℃，繼續(xù)攪拌30分鐘后加入10ml 0.01M的戊二醛，交聯(lián)反應(yīng)3小時后停止。用揮發(fā)性有機溶劑、去離子水充分洗滌生成物，-10℃干燥后即得多孔天然高分子微球。測得微球密度為0.46g/cm3，微球粒徑為0.58-0.70mm(＞80％)。微球中明膠占70.3％(w/w)，黃原膠占28.0％(w/w)，余量為交聯(lián)劑。
實施例8取花生油200ml，攪拌(n＝680rpm)同時進行加熱，當(dāng)溫度上升到75℃時，加入10ml 25％(w/v)明膠溶液與20ml 2％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，在混合溶液中加入茶堿0.005g并攪拌均勻，溫度保持在75℃左右，攪拌20分鐘后，快速冷卻至5℃，繼續(xù)攪拌20分鐘后停止。用揮發(fā)性有機溶劑、去離子水充分洗滌生成物，干燥后即得載藥多孔天然高分子微球。測得載藥微球密度為0.84g/cm3，微球粒徑為0.80-0.92mm(＞80％)。微球中明膠占86.5％(w/w)，黃原膠占13.5％(w/w)。
實施例9取葵花籽油200ml，攪拌(n＝700rpm)同時進行加熱，配制10ml10％(w/v)明膠溶液與10ml 2％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，在混合溶液中加入Verapamil HCl(異博定，維拉帕米)1.5g并攪拌均勻，當(dāng)溫度上升到70℃時，再加入混合有藥物的明膠和黃原膠混合溶液，溫度保持在70℃左右，攪拌50分鐘后，快速冷卻至12℃；繼續(xù)攪拌20分鐘后加入1ml 0.025M的戊二醛，交聯(lián)反應(yīng)0.5小時后停止。用揮發(fā)性有機溶劑、去離子水充分洗滌生成物，-5℃干燥后即得載藥多孔天然高分子微球。測得載藥微球密度為0.68g/cm3，微球粒徑為0.45-0.52mm(＞85％)。
實施例10取液體石蠟油250ml，攪拌(n＝600rpm)同時進行加熱，配制15ml 20％(w/v)明膠溶液與10ml 1.5％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，在混合溶液中加入Verapamil HCl(異博定，維拉帕米)1.0g并攪拌均勻，當(dāng)溫度上升到80℃時，再加入混合有藥物的明膠和黃原膠混合溶液，溫度保持在80℃左右，攪拌40分鐘后，快速冷卻至5℃；繼續(xù)攪拌20分鐘后加入1ml 0.02M的乙醛，交聯(lián)反應(yīng)2小時后停止。用揮發(fā)性有機溶劑(如石油醚、乙醚、乙醇和異丙醇等)、去離子水充分洗滌生成物，-8℃干燥后即得載藥多孔天然高分子微球。測得載藥微球密度為0.75g/cm3，微球粒徑為0.98-1.32mm(＞85％)。
權(quán)利要求
1.一種天然高分子多孔微球，該微球包括30％-98％(w/w)的明膠和2％-70％(w/w)的黃原膠；所述的微球的粒徑為0.1-3mm，密度為0.2-1.0g/cm3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然高分子多孔微球，其特征在于該微球包括70％-95％(w/w)的明膠，5％-30％(w/w)的黃原膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然高分子多孔微球，其特征在于所述的微球還包含有占微球原料總量的0.01-5％(w/w)交聯(lián)劑，該交聯(lián)劑為醛類交聯(lián)劑或環(huán)氧氯丙烷中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的天然高分子多孔微球，其特征在于所述的醛類交聯(lián)劑選自戊二醛、甲醛、乙醛或甘油醛。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的天然高分子多孔微球的方法，包括如下步驟(1)配制明膠與黃原膠的混合溶液a、取無毒性的油作為油相，加熱至40℃-120℃；b、在油相中邊加熱邊加入由明膠與黃原膠組成的水相；水相中的明膠溶液的濃度為0.5-50％(w/v)，黃原膠溶液的濃度為0.1-2％(w/v)；明膠溶液和黃原膠溶液兩者的體積比為1∶0.1-6；所述的油相的體積為水相的體積4-15倍；c、將油相和水相的混合液的溫度保持在40-120℃之間，攪拌0.1-3小時后，再快速冷卻至0℃-15℃之間，迅速降溫使其固化；(2)將步驟(1)得到的固化產(chǎn)物在-10℃～30℃下真空干燥后制得天然高分子多孔微球。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的天然高分子多孔微球的制備方法，其特征在于在步驟(1)之后，還包括如下步驟固化物繼續(xù)攪拌0.1-3小時，再加入占水相體積1-10％(V/V)、濃度為0.01-2M的醛類或環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑進行交聯(lián)反應(yīng)，其反應(yīng)時間為0.1-3小時，接著洗滌交聯(lián)產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的天然高分子多孔微球的制備方法，其特征在于所述的醛類交聯(lián)劑選自戊二醛、甲醛、乙醛或甘油醛。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的天然高分子多孔微球的制備方法，其特征在于所述的油相為礦物油或植物油。
9.一種權(quán)利要求1所述的天然高分子多孔微球用于作為治療劑的可藥用載體。
10.一種權(quán)利要求1所述的天然高分子多孔微球作為載體在細胞貼壁培養(yǎng)中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可生物降解的天然高分子多孔微球及該微球的制備方法，該微球和治療劑組成的治療組合物，以及這種微球用于胃腔內(nèi)漂浮的藥物傳遞系統(tǒng)載體，和動物細胞懸浮培養(yǎng)過程中的貼壁載體；該天然高分子多孔微球的制備，首先將明膠和黃原膠分散在油相中，降溫使其固化，接著進行交聯(lián)，反應(yīng)結(jié)束后分離、清洗和干燥后即得到天然高分子多孔微球；本發(fā)明制備過程經(jīng)濟，得到的微球毒性低、生物相容性好；而且按照不同的工藝參數(shù)，密度可以調(diào)節(jié)；可用于在胃腔內(nèi)漂浮的藥物傳遞系統(tǒng)載體，以及動物細胞貼壁懸浮培養(yǎng)載體。
文檔編號A61K31/337GK1485094SQ0213127
公開日2004年3月31日 申請日期2002年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月24日
發(fā)明者仰振球, 宋寶珍 申請人:中國科學(xué)院過程工程研究所