專利名稱：芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是芳基丙酸類非甾體抗炎藥的一種新劑型——透皮貼劑。
背景技術(shù)：
芳基丙酸類非甾體抗炎藥，如氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、羅索洛芬和萘普生等，有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，臨床廣泛用于治療關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及慢性疼痛等，此類藥物的常用劑型為口服制劑，由于半衰期較短每天需給藥3～4次，而且胃腸道副作用較大，需長期服藥的患者或胃潰瘍患者往往不能耐受。
透皮給藥制劑能避免口服藥物的胃腸道刺激，能降低全身血藥濃度，并提高局部患處的藥物濃度，但目前已上市的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮給藥制劑如酮洛芬是一種凝膠制劑，其存在給藥量不確定、使用不方便和易污染衣物等缺陷。透皮貼劑能克服凝膠制劑存在的缺陷，但至今未見有關(guān)芳基丙酸類非甾體抗炎藥制成透皮貼劑的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將芳基丙酸類非甾體抗炎藥制成透皮貼劑。該透皮貼劑分成三層，防粘層和背襯層同普通透皮貼劑，中間層為藥庫和壓敏膠合并層，稱為貯藥層，由藥物和基質(zhì)組成。其基質(zhì)由非極性聚合物和增塑劑組成，亦可含有增粘劑、抗氧劑和透皮促進(jìn)劑等成分。藥物選自氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、羅索洛芬和萘普生等芳基丙酸類非甾體抗炎藥，可選用其中的一種或多種藥物，用量占貯藥層組成的0.5～20％(W/W，下同)，分散于非極性聚合物中；非極性聚合物選自聚異丁烯、天然橡膠、丁基橡膠、聚苯乙烯、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯-丁烯和聚乙烯-丙烯等，以及它們的衍生物，可選用其中的一種或多種化合物，用量占貯藥層組成的0.5～30％；增塑劑選自石蠟、凡士林、長鏈脂肪酸酞酸酯等，可選用其中的一種或多種化合物，用量占貯藥層組成的1～40％；增粘劑選自樹脂類、松香類、甘油松香酯、氫化脂等，可選用其中的一種或多種化合物，用量占貯藥層組成的1～60％；透皮促進(jìn)劑選自脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亞砜類、氮酮類、吡咯烷酮類、表面活性劑、尿素類、寧烯等，以及其他脂溶性的透皮促進(jìn)劑，可選用其中的一種或多種化合物，用量占貯藥層組成的0.01～35％；為防止貯藥層的老化和藥物的氧化，可加入抗氧劑，抗氧劑選自2，6-二叔丁基對甲酚、叔丁基對甲氧酚和維生素E中的一種或多種化合物，用量占貯藥層組成的0.01～2％。
本發(fā)明貼劑的制備方法是將非極性聚合物和增塑劑加入醫(yī)用汽油中，或同時(shí)加入增粘劑，完全溶脹后再加入藥物，也可同時(shí)加入透皮促進(jìn)劑和/或抗氧劑，攪拌均勻，超聲波排除氣泡，然后按常規(guī)于涂布機(jī)上將其涂布于防粘層，邊涂布邊烘干，烘干溫度可在50～90℃，再用背襯層覆蓋并轉(zhuǎn)移至背襯層，制成透皮貼劑，膠層厚約70μm。
本發(fā)明芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，可通過給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，藥物以零級(jí)控釋，24小時(shí)持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本發(fā)明的基質(zhì)不含水分，因此能提高藥物的穩(wěn)定性；本貼劑粘附性適宜，貼于皮膚不易掉落或蹭落，在揭去貼劑時(shí)也不會(huì)損傷皮膚；還有柔順性好和不污染衣物等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.制備氟比洛芬透皮貼劑，成品氟比洛芬透皮貼劑含藥0.5mg/cm2。
配方及配比氟比洛芬 2.5g高分子量聚異丁烯 5.3g液體石蠟 5.4g低分子量聚異丁烯 2.8g樹脂 7.0g2，6-二叔丁基對甲酚 14mg氮酮 1.8g醫(yī)用汽油 100mL操作步驟按上述配比將非極性聚合物高分子量聚異丁烯和低分子量聚異丁烯、增塑劑液體石蠟和增粘劑樹脂加入醫(yī)用汽油中完全溶脹后，加入藥物氟比洛芬、透皮促進(jìn)劑氮酮和抗氧劑2，6-二叔丁基對甲酚，攪拌均勻，超聲波排除氣泡，然后按常規(guī)于涂布機(jī)上將其涂布于防粘層，邊涂布邊烘干，60℃烘干，再用背襯層覆蓋并轉(zhuǎn)移至背襯層，制成的透皮貼劑膠層厚約70μm。
體外釋放實(shí)驗(yàn)方法詳見中國藥學(xué)雜志，1998，33(8)498～491《測定吲哚美辛貼劑的含量和累積體外透皮吸收量》。取體重(22±2)g的雄性裸小鼠腹部皮膚，將皮膚角質(zhì)層向上，鋪展于改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池上，將貼劑貼在皮膚上后固定裝置，接收液為pH7.4的磷酸緩沖液。37℃恒溫水浴循環(huán)，分別于 3、5、7、9、12、24小時(shí)取樣，每次取出全部接收液并同時(shí)補(bǔ)充等溫等體積空白接收液。測定樣品的藥物含量后，按下式計(jì)算透皮累計(jì)百分釋藥量Qn。Qn=V(Cn+Σ1i=n-1Ci)A·Con×100%]]>式中，V為改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池接收室內(nèi)接收液的體積，Cn和Ci分別為第n次和第i次取樣時(shí)接收液中藥物的濃度，A為皮膚有效擴(kuò)散面積，Con為含藥量。
結(jié)果氟比洛芬透皮貼劑在體外24小時(shí)的透皮累計(jì)釋放量為78.52±16.87％，并通過皮膚控釋達(dá)到零級(jí)釋放，說明本發(fā)明的貼劑有利于氟比洛芬的透皮吸收。
家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)采用酵母和內(nèi)毒素同時(shí)誘導(dǎo)家兔的發(fā)熱模型，以酮洛芬為內(nèi)標(biāo)用HPLC法測定氟比洛芬在家兔體內(nèi)的血藥濃度，用智能熱原儀測定家兔的肛溫變化，同時(shí)考察家兔給予氟比洛芬透皮貼劑和口服混懸劑的血藥濃度和體溫升高抑制率，并通過測定氟比洛芬透皮貼劑殘藥量計(jì)算家兔對藥物的透皮吸收量。
結(jié)果氟比洛芬口服混懸劑和貼劑的最大血藥濃度分別為168.72±23.76μg/mL和7.11±2.57μg/mL，平均滯留時(shí)間(MRT)分別為3.19±0.99小時(shí)和11.87±0.79小時(shí)，平均相對生物利用度為48.12％；通過氟比洛芬透皮貼劑殘藥量測定，得家兔24小時(shí)對貼劑的藥物吸收百分量為58.20±6.66％；在24小時(shí)內(nèi)氟比洛芬透皮貼劑可以有效抑制家兔體溫的升高，血藥濃度在1～24小時(shí)保持平穩(wěn)，并且血藥濃度和體溫抑制率的變化一致。以上數(shù)據(jù)說明與口服劑型相比，氟比洛芬透皮貼劑降低了最大血藥濃度，延長了作用時(shí)間，相對生物利用度和藥物透皮吸收量理想，降溫作用持久有效。
權(quán)利要求
1.芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，由防粘層、貯藥層和背襯層三部分組成，貯藥層由藥物和基質(zhì)組成，基質(zhì)包含非極性聚合物和增塑劑，其特征在于藥物為芳基丙酸類非甾體抗炎藥。
2.按權(quán)利要求1所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的芳基丙酸類非抗炎藥選自氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、羅索洛芬和萘普生，可選用其中的一種或多種藥物。
3.按權(quán)利要求1或2所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的非極性聚合物選自聚異丁烯、天然橡膠、丁基橡膠、聚苯乙烯、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯-丁烯和聚乙烯-丙烯，可選用其中的一種或多種化合物。
4.按權(quán)利要求1或2所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的增塑劑選自石蠟、凡士林、長鏈脂肪酸酞酸酯，可選用其中的一種或多種化合物。
5.按權(quán)利要求3所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的增塑劑選自石蠟、凡士林、長鏈脂肪酸酞酸酯，可選用其中的一種或多種化合物。
6.按權(quán)利要求1、2、5所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有增粘劑。
7.按權(quán)利要求6所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的增粘劑選自樹脂類、松香類、甘油松香酯、氫化脂，可選用其中的一種或多種化合物。
8.按權(quán)利要求3所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有增粘劑。
9.按權(quán)利要求4所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有增粘劑。
10.按權(quán)利要求8、9所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的增粘劑選自樹脂類、松香類、甘油松香酯、氫化脂，可選用其中的一種或多種化合物。
11.按權(quán)利要求1、2、5、7、8、9所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有透皮促進(jìn)劑。
12.按權(quán)利要求11所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的透皮促進(jìn)劑選自脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亞砜類、氮酮類、吡咯烷酮類、表面活性劑、尿素類、寧烯，可選用其中的一種或多種化合物。
13.按權(quán)利要求3所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有透皮促進(jìn)劑。
14.按權(quán)利要求4所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有透皮促進(jìn)劑。
15.按權(quán)利要求6所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有透皮促進(jìn)劑。
16.按權(quán)利要求10所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有透皮促進(jìn)劑。
17.按權(quán)利要求13、14、15、16所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的透皮促進(jìn)劑選自脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亞砜類、氮酮類、吡咯烷酮類、表面活性劑、尿素類、寧烯，可選用其中的一種或多種化合物。
18.按權(quán)利要求1、2、5、7、8、9、12、13、14、15、16所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有抗氧劑。
19.按權(quán)利要求18所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的抗氧劑選自2，6-二叔丁基對甲酚、叔丁基對甲氧酚和維生素E，可選用其中的一種或多種化合物。
20.按權(quán)利要求3所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有抗氧劑。
21.按權(quán)利要求4所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有抗氧劑。
22.按權(quán)利要求6所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有抗氧劑。
23.按權(quán)利要求10所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有抗氧劑。
24.按權(quán)利要求11所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有抗氧劑。
25.按權(quán)利要求17所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的基質(zhì)還包含有抗氧劑。
26.按權(quán)利要求20、21、22、23、24、25所述的芳基丙酸類非甾體抗炎藥透皮貼劑，其特征在于所說的抗氧劑選自2，6-二叔丁基對甲酚、叔丁基對甲氧酚和維生素E，可選用其中的一種或多種化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,特別是氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、羅索洛芬和萘普生等芳基丙酸類非甾體抗炎藥的透皮給藥制劑中一種新劑型——透皮貼劑。其分為防粘層、貯藥層和背襯層三部分。貯藥層包含藥物和基質(zhì),藥物分散在不含水的基質(zhì)中,基質(zhì)由非極性聚合物和增塑劑組成,亦可含有增粘劑、透皮促進(jìn)劑和抗氧劑。本發(fā)明的透皮貼劑既能避免口服劑型對胃腸道的刺激,也克服了凝膠制劑存在的給藥量不確定、易污染衣物等缺陷;同時(shí)能降低全身血藥濃度,提高局部患處藥物濃度;通過給藥面積的調(diào)整可控制給藥劑量,藥物以零級(jí)控釋,24小時(shí)持續(xù)釋放藥物,從而使療效持久平穩(wěn);只需揭去貼劑即可中斷給藥,使用方便;不含水分的基質(zhì)能提高藥物的穩(wěn)定性,貼劑柔順性好,粘附性適宜。
文檔編號(hào)A61K31/192GK1387842SQ0211213
公開日2003年1月1日 申請日期2002年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月19日
發(fā)明者胡晉紅, 陳琰 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)