可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芬太尼及其類似物，如阿芬太尼，卡芬太尼，洛芬太尼，瑞芬太尼，舒芬太尼，曲芬 太尼等，都是高效阿片類鎮(zhèn)痛藥，作用為嗎啡的50-100倍。藥效和嗎啡相近，除鎮(zhèn)痛作用 外，還有降低心率、抑制呼吸、減少平滑肌蠕動等作用。成癮性比嗎啡小，適用于各種疼痛及 外科、婦科等手術(shù)后和手術(shù)過程中的鎮(zhèn)痛。在這種類阿片類物質(zhì)以及芬太尼中可以觀察到 的副作用是惡心，循環(huán)系統(tǒng)紊亂，便秘或搔癢和威脅生命的呼吸不暢，因此除了需要立即起 效的部分外，還需要緩慢而連續(xù)地向體內(nèi)給藥。然而，由于口服此類藥物的生物利用度差， 所以不能使用口服緩釋劑型。
[0003] 美國C印halon公司1998年上市的芬太尼口腔粘膜給藥制劑(商品名：ACTIQ)為 帶手柄的白色圓形片，使用時需要用手將片劑按在粘膜部位直至溶解吸收，若患者口腔干 燥還會極大地影響藥物吸收。2006年11月Cephalon公司采用OraVescent釋藥發(fā)明技 術(shù)開發(fā)了首個用以治療阿片耐受性癌癥患者突發(fā)性疼痛的芬太尼口腔粘膜貼片（商品名： Fentora)。Fentora起效迅速，10-15分鐘即可達到有效血藥濃度，但是其鎮(zhèn)痛作用短暫， 不能完全滿足鎮(zhèn)痛的需要。目前芬太尼國內(nèi)應(yīng)用的劑型有注射劑、透皮貼劑，口含片，咀嚼 片，舌下貼片，口腔貼膜劑，舌下噴霧劑。注射給藥，舌下貼片，舌下噴霧劑，口腔貼膜劑起效 迅速，但難以持久，而透皮帖劑起效較慢，臨床效果不夠理想，口含片，咀嚼片則有大部分芬 太尼通過唾液進入到胃腸道，產(chǎn)生首過效應(yīng)。
[0004] 因此，將此類藥物開發(fā)成既能快速起效，又能持久有效的制劑是很有必要的，最優(yōu) 的途徑是通過口腔粘膜給藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供的可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑及其制備方法，該可溶性芬太 尼及其衍生物口頰膜制劑可以是一種速溶芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，也可以是一種可 溶性緩釋芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，還可以是一種速溶和可溶性緩釋芬太尼及其衍生 物口頰雙層膜制劑。所述速溶膜在口腔中1分鐘內(nèi)可在頰粘膜處快速溶解，釋放芬太尼其 衍生物，達到高效止痛的臨床效果。所述緩釋膜在在口腔中4小時內(nèi)緩慢釋藥，長時間維持 有效血藥濃度。所述速溶緩釋雙層膜不僅可起效快，而且藥效持久，可持續(xù)鎮(zhèn)痛。
[0006] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，其特征在于，該可溶性口頰膜制劑 是一種通過口頰粘膜進行芬太尼及其衍生物給藥的可溶性膜制劑，藥物被口頰粘膜吸收 后，該膜制劑可在口腔中完全溶解。
[0007] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，活性成分含量為0. 01_5mg。
[0008] 在本發(fā)明中，所述活性成分是指芬太尼和/或芬太尼類似物衍生物，優(yōu)選芬太尼， 卡芬太尼，羅芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼及其混合物。優(yōu)選活性成分是游離堿的形式，其 也可以是醫(yī)藥學上可接受的鹽類或游離堿，如檸檬酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，酒石酸鹽，氯化 鹽，溴化鹽等。
[0009] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，其組分還包括高分子聚合物，增塑 劑，填充劑，色素，矯味劑，唾液刺激劑，促滲透劑。
[0010] 所述的芬太尼及其衍生物口頰速溶膜，該速溶膜可在1分鐘內(nèi)完全溶解，釋放出 芬太尼及其衍生物；該速溶膜(重量百分比）包括活性成分，30-60%水溶性高分子聚合物， 4-20%增塑劑，10-20%填充劑，0-1%色素，0-5%矯味劑，0-5%唾液刺激劑，0-5%促滲透劑。
[0011] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰緩釋膜，該緩釋膜可在4小時內(nèi)完全溶解， 緩慢釋放出芬太尼及其衍生物，維持有效的血藥濃度數(shù)小時；該緩釋膜包括(重量百分比） 活性成分，30-70%高分子聚合物，0-15%的增塑劑，0-1%色素，0-3%促滲透劑，0-5%矯味劑， 0-20%填充劑。
[0012] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，其特征在于，該可溶性口頰膜制劑 是一種包括一層速溶膜和一層緩釋膜構(gòu)成的雙層膜，速溶緩釋雙層膜不僅可起效快，而且 藥效持久，可持續(xù)鎮(zhèn)痛；該可溶性芬太尼及其衍生物口頰雙層膜制劑的速溶膜在口腔中可 在1分鐘內(nèi)完全溶解，釋放出芬太尼及其衍生物；所述速溶膜組分包括(重量百分比）活性 成分，30-60%水溶性高分子聚合物，4-20%增塑劑，10-20%填充劑，0-1%色素，0-5%矯味劑， 0-5%唾液刺激劑，0-5%促滲透劑；該可溶性芬太尼及其衍生物口頰雙層膜制劑的緩釋膜在 在口腔中可在4小時內(nèi)完全溶解，釋放出芬太尼及其衍生物，維持有效的血藥濃度數(shù)小時； 該緩釋膜組分包括活性成分，30-70%高分子聚合物，0-15%增塑劑，0-20%填充劑，0-1%色 素，0-5%矯味劑，0-3%吸收促進劑。
[0013] 所述的芬太尼及其衍生物口頰速溶膜，該速溶膜選用的水溶性高分子聚合物是支 鏈淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，羥丙甲纖維素2910,羥甲基纖維素鈉，聚卡波非，透明質(zhì)酸， 黃原膠，豆角膠，瓜爾膠，角叉菜膠，海藻酸鈉，殼聚糖，聚環(huán)氧乙烯，聚原酸酯，聚羥基丁酸， 聚氰基丙烯酸，聚偶磷氮，聚乙烯醇，聚合松香中的一種或幾種；進一步地水溶性高分子聚 合物優(yōu)選由聚乙烯吡咯烷酮，羥甲基纖維素鈉和黃原膠組成，三者之間的重量比為8-12重 量份的聚乙烯吡咯烷酮，5-10重量份的羥甲基纖維素鈉和5-10重量份的黃原膠。
[0014] 所述的芬太尼及其衍生物口頰速溶膜，該速溶膜選用的增塑劑是甘油，丙烯醇，低 分子量聚乙二醇，鄰苯二甲酸鹽類衍生物如二甲基，二乙基鄰苯甲二酸二丁酯，檸檬酸鹽衍 生物如三丁基、三乙基、乙?；鶛幟仕猁}，三乙酸甘油酯，蓖麻油等中一種或幾種；進一步地 優(yōu)選為甘油。
[0015] 所述的芬太尼及其衍生物口頰速溶膜，該速溶膜選用的填充劑是微晶纖維素，甘 露醇，乳糖，淀粉，環(huán)糊精，預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；進一步地優(yōu)選為乳糖。
[0016] 所述的芬太尼及其衍生物口頰速溶膜，該速溶膜選用的色素是二氧化鈦或藥用染 料。
[0017] 所述的芬太尼及其衍生物口頰速溶膜，該速溶膜選用的矯味劑是蔗糖，葡萄糖，糖 精納，紐甜，甜菊素，阿司帕坦，三氯蔗糖，安塞蜜中的一種或幾種；進一步地優(yōu)選為甜菊素。
[0018] 所述的芬太尼及其衍生物口頰速溶膜，該速溶膜選用的唾液刺激劑是檸檬酸，蘋 果酸，乳酸，酒石酸，乳糖等；進一步地優(yōu)選為乳糖。
[0019] 所述的芬太尼及其衍生物口頰速溶膜，該速溶膜選用的促滲透劑優(yōu)選丙二醇，薄 荷醇，聚山梨酯，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油，進一步地優(yōu)選為薄荷醇。
[0020] 所述的芬太尼及其衍生物口頰速溶膜，其制備方法為溶劑澆鑄法，熱熔擠壓法，固 體分散擠壓法，碾壓法，半固體澆鑄法等。
[0021] 所述的芬太尼及其衍生物口頰速溶膜，其制備方法包括以下步驟： a. 將活性成分，高分子聚合物，增塑劑，填充劑，色素，矯味劑，唾液刺激劑，促滲透劑混 合均勻，熔融，擠出成膜劑； b. 將膜劑切割成適宜的形狀。
[0022] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰緩釋膜，該緩釋膜選用的高分子聚合物是聚 異丁烯，聚硅氧烷，丙烯酸酯類聚合物及其共聚物，羥丙甲基纖維素，卡波姆，聚卡波非中的 一種或幾種；進一步地所述高分子聚合物由聚丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素組成。
[0023] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰緩釋膜，該緩釋膜選用的增塑劑是甘油，丙 烯醇，低分子量聚乙二醇，鄰苯二甲酸鹽類衍生物如二甲基，二乙基鄰苯甲二酸二丁酯，檸 檬酸鹽衍生物如三丁基、三乙基、乙酰基檸檬酸鹽，三乙酸甘油酯，蓖麻油中的一種或幾種； 進一步地優(yōu)選為檸檬酸三乙酯。
[0024] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰緩釋膜，該緩釋膜選用的色素為藥用染料。
[0025] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰緩釋膜，該緩釋膜選用的矯味劑，其可以是 蔗糖，葡萄糖，糖精納，紐甜，甜菊素，阿司帕坦，三氯蔗糖，安塞蜜中的一種或幾種；進一步 地優(yōu)選為蔗糖。
[0026] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰緩釋膜，該緩釋膜選用的填充劑是微晶纖維 素，甘露醇，乳糖，淀粉，環(huán)糊精，預(yù)膠化淀粉中一種或幾種；進一步地優(yōu)選為微晶纖維素。
[0027] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰緩釋膜，該緩釋膜選用的促滲透劑優(yōu)選丙二 醇，丙二醇，薄荷醇，聚山梨酯，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油；進一步地優(yōu)選為聚山梨酯。
[0028] 所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰緩釋膜，其制備