專利名稱：取代五元氮雜環(huán)類化合物及其預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代五元氮雜環(huán)類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)化合物，其制備方法，含它們的藥用組合物及作為FK506結(jié)合蛋白(FKBPs)酶活性抑制劑在預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病及其它由神經(jīng)損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)紊亂病癥方面的用途。
背景技術(shù)：
神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative diseases)是一類與年齡相關(guān)的進(jìn)行性疾病，包括阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，帕金森氏病(Parkinson’s disease)，亨廷頓氏病(Huntington’sdisease)及肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)病變。由于這類疾病的發(fā)生原因復(fù)雜，致病機(jī)制不很明確，目前尚沒有找到有效的治療方法。
作為神經(jīng)系統(tǒng)一類重要的生物活性分子，現(xiàn)已證實(shí)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophic fctors，NTFs)，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，腦衍生神經(jīng)因子(BDNF)，神經(jīng)膠質(zhì)衍生神經(jīng)因子(GDNF)及向神經(jīng)素-3(NT-3)可有效促進(jìn)受損神經(jīng)軸突的再生和功能的修復(fù)[1]，因此被視為一類潛在的神經(jīng)退行性疾病治療藥物。然而，由于大蛋白分子本身所難以克服的低生物可獲得性和低特異性等困難，制約了這類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)分子在臨床的有效應(yīng)用。
研究發(fā)現(xiàn)，除免疫組織外，F(xiàn)KBPs可在神經(jīng)系統(tǒng)高豐度表達(dá)[2]。作為該類蛋白的一個(gè)強(qiáng)效酶活性抑制分子，免疫抑制藥物FK506[3]可顯著促進(jìn)神經(jīng)突起的生長(zhǎng)和神經(jīng)纖維的分化，且顯示出優(yōu)異的血腦屏障穿透性及生物利用度[4]。不足是長(zhǎng)期服用時(shí)，F(xiàn)K506的免疫抑制作用將誘發(fā)許多潛在的毒副作用，包括腎小球?yàn)V過(guò)損害[5]和不可逆間質(zhì)纖維變性等腎毒性[6]以及無(wú)意識(shí)震顫和非特異小腦絞痛等神經(jīng)損害[7]。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)作用于FKBPs的非免疫抑制小分子化合物，用來(lái)促進(jìn)在各種神經(jīng)病變狀態(tài)下的神經(jīng)生長(zhǎng)和再生，包括與神經(jīng)退變有關(guān)的神經(jīng)疾病，如早老性癡呆，帕金森氏病和肌萎縮側(cè)索硬化，以及由各種物理?yè)p傷(如機(jī)械損傷或沖擊)或疾病(如糖尿病或自身免疫獲得缺陷病)引起的神經(jīng)病變。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下面通式I的化合物可作用于FKBPs并促進(jìn)各種神經(jīng)病變狀態(tài)下的神經(jīng)生長(zhǎng)和再生，因此本發(fā)明的式I化合物可用于預(yù)防和/或治療與神經(jīng)退變有關(guān)的神經(jīng)疾病。
本發(fā)明第一方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物 其中X是CH2，O，S，SO，SO2或NR5，這里R5是氫或C1～C4烷基，Y是O或S，Z是CH2，O或NR6，這里R6是氫或C1～C6烷基，V和W獨(dú)立選自CH2，O，S或NR7，這里R7是氫或甲基；在一個(gè)化合物中，V和W可以相同，也可以不同，R1和R2獨(dú)立選自氫，C1～C3烷基或C2～C3烯基；在一個(gè)化合物中，R1和R2可以相同或不同，但必須至少保證其中一個(gè)非氫原子，R3是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2，R4是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，這里環(huán)的數(shù)目可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)；其中每個(gè)環(huán)的大小由5～6個(gè)元素組成，雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可無(wú)取代，也可被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基。
本發(fā)明另一方面涉及藥物組合物，其包括至少一種式(I)化合物或其藥用鹽或其水合物用藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明另一方面涉及制備式I化合物或其藥用鹽或其水合物的方法，其包括(i)將化合物1與無(wú)水丙酮反應(yīng)得到化合物2， (ii)將化合物2與甲基或乙基草乙酰氯反應(yīng)得化合物3
(iii)將化合物3與烷基化格氏試劑R3MgY反應(yīng)得化合物4 (iv)將化合物4與LiOH反應(yīng)得化合物5， (v)將化合物5與R4OH反應(yīng)，得化合物I。
根據(jù)需要，所得式I化合物可用適宜藥用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌幱名}。
本發(fā)明再一方面涉及至少一種式I化合物或其藥用鹽或水合物在制備用于預(yù)防和/或與神經(jīng)病變有關(guān)的疾病的藥物中用途。
本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療與神經(jīng)病變有關(guān)疾病的方法，其包括將預(yù)防和/或治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥用鹽或其水合物給予需要預(yù)防和/或治療神經(jīng)病變疾病的患者。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物 其中X是CH2，O，S，SO，SO2或NR5，這里R5是氫或C1～C4烷基，Y是O或S，Z是CH2，O或NR6，這里R6是氫或C1～C6烷基，V和W獨(dú)立選自CH2，O，S或NR7，這里R7是氫或甲基；在一個(gè)化合物中，V和W可以相同，也可以不同，R1和R2獨(dú)立選自氫，C1～C3烷基或C2～C3烯基；在一個(gè)化合物中，R1和R2可以相同或不同，但必須至少保證其中一個(gè)非氫原子，R3是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2，R4是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，這里環(huán)的數(shù)目可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)；其中每個(gè)環(huán)的大小由5～6個(gè)元素組成，雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可無(wú)取代，也可被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式(II)代表的式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物
(II)其中X是CH2，O，S，SO，SO2或NR5，R5是氫，甲基或乙基，R3是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2，R4是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，這里環(huán)的數(shù)目可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)；其中每個(gè)環(huán)的大小由5～6個(gè)元素組成，雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可無(wú)取代，也可被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是一類如式(II)代表的式I化合物或其可藥用鹽或水合物，其中X是O或S，R3是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2，R4是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨(dú)立選自苯基，聯(lián)二苯基，1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，2-吲哚基或3-吲哚基；每個(gè)Ar1或Ar2中包含1～3個(gè)獨(dú)立選自下面的取代基氫原子，鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式I化合物或其藥用鹽或水合物優(yōu)選下面的化合物(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)戊基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-環(huán)己基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(N，N-二芐基氨基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-1-甲氧基-2-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-1-甲氧基-2-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-戊酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-環(huán)己基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[2-(4-氯苯基)-1，2-二氧代乙基]-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-環(huán)己基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-氨基芐酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(N-芐基-N-甲基)氨基-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-4-苯基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-4-苯基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-苯基芐酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-口惡唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-口惡唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括其無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿鹽，其中酸鹽包括但不限于鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，草酸鹽，三甲基乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，苦味酸鹽，天冬氨酸鹽，葡糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽；堿鹽包括但不限于銨鹽，堿金屬鹽如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，有機(jī)堿鹽如二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺鹽，以及氨基酸鹽如精氨酸和賴氨酸鹽。
本發(fā)明化合物可通過(guò)下面的反應(yīng)路線制備反應(yīng)路線I 其中X＝O或S；Y＝Cl或Br或I；A＝CH3或C2H5；B＝CH3或C2H5。
在該反應(yīng)路線中，中間產(chǎn)物(2)的制備參照文獻(xiàn)方法[8，9]，由相應(yīng)的光學(xué)活性氨基酸甲酯(或乙酯)鹽酸鹽和干燥丙酮在加熱回流狀態(tài)下環(huán)合得到。化合物(2)在合適的溶劑(如無(wú)水乙醚)和三乙胺存在下，于0℃經(jīng)甲基(或乙基)草乙酰氯N-?；频弥虚g產(chǎn)物(3)。(3)無(wú)需提純，進(jìn)一步與烷基化格氏試劑在四氫呋喃(或乙醚)中，于低溫條件下(-70℃～-80℃之間，優(yōu)選-78℃)反應(yīng)生成中間產(chǎn)物(4)，(4)由硅膠柱層析處理提純，這里所使用的硅膠為常規(guī)層析用硅膠，顆粒度10～40μ，洗脫劑由單一或多種常用溶劑配制而成，優(yōu)選由乙酸乙酯與石油醚(60-90℃)按不同比例配制的混合溶劑。(4)在合適的醇(如甲醇)溶劑中，于室溫經(jīng)氫氧化鋰水溶液(優(yōu)選1N)催化水解和稀鹽酸(優(yōu)選1N)酸化兩個(gè)順次過(guò)程制得中間產(chǎn)物(5)。(5)無(wú)需提純，于合適溶劑(如二氯甲烷)中，在少量二環(huán)己基碳化二亞胺，樟腦磺酸和4，4-二甲基氨基吡啶催化和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，與醇R4OH發(fā)生酯化反應(yīng)，從而獲得本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施化合物。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥用組合物包括有效劑量的本發(fā)明式I化合物或其可藥用鹽或水合物和一種或多種適宜的可藥用載體。這里可藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本發(fā)明化合物是一類強(qiáng)效親FKBPs神經(jīng)調(diào)節(jié)分子，較FK506，該類化合物的突出特點(diǎn)是不產(chǎn)生免疫抑制。這里神經(jīng)調(diào)節(jié)活性包括但不限于修復(fù)受損神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)再生，預(yù)防神經(jīng)退變及治療與神經(jīng)退變或周圍神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)紊亂。這里神經(jīng)紊亂包括但不限于以下病癥阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿耳茨海默氏老年性癡呆，獲得性免疫缺陷相關(guān)的神經(jīng)病變，腦脊髓多發(fā)性硬化，中風(fēng)或物理刺激相關(guān)的腦損傷，各種影響中樞或神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，小腦-腦干萎縮，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)綜合癥，各種形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)行性肌萎縮，進(jìn)行性延髓肌萎縮，中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)物理或外創(chuàng)性損傷，脫出性椎間盤綜合癥，頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬，神經(jīng)叢紊亂，胸位臂叢綜合癥，各種形式的周圍神經(jīng)病變，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，面神經(jīng)麻痹，可導(dǎo)致中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種自身免疫相關(guān)性疾病，重癥肌無(wú)力，格-巴二氏綜合癥，達(dá)普宋壁虱，延髓和延髓后視神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病，延髓后視神經(jīng)炎，聽力紊亂或耳鳴。
其中，優(yōu)選的神經(jīng)紊亂病癥包括但不限于與神經(jīng)退變相關(guān)的神經(jīng)紊亂，如阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥，以及與周圍神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)紊亂，該類病變一般由腦或脊髓部位的物理?yè)p傷或相關(guān)疾病所致。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的藥用組合形式可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，陰道用藥，局部用藥，非腸道用藥如皮下，靜脈，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)，心室內(nèi)，胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植儲(chǔ)器用藥。其中優(yōu)選口服，腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥方式。另外，為使本發(fā)明化合物有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂病癥，可優(yōu)選心室內(nèi)途徑用藥以克服化合物可能低的血腦屏障透過(guò)率。
當(dāng)口服用藥時(shí)，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑，膠囊，水溶液或水懸浮液。其中，片劑一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑一般使用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑，芳香劑或著色劑。
當(dāng)直腸用藥時(shí)，本發(fā)明化合物一般可制成栓劑的形式，其通過(guò)將藥物與一種適宜的非刺激性賦形劑混合而制得。該賦形劑在室溫下呈現(xiàn)固體狀態(tài)，而在直腸溫度下熔化釋出藥物。這類賦形劑包括可可脂，蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)局部用藥時(shí)，特別是治療局部外敷容易達(dá)到的患面或器官，如眼睛，皮膚或下腸道神經(jīng)性疾病時(shí)，本發(fā)明化合物可根據(jù)不同的患面或器官制成不同的局部用藥制劑形式，具體說(shuō)明如下當(dāng)眼部局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可配制成一種微粉化懸浮液或溶液的制劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無(wú)菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化芐基烷醇鹽。此外對(duì)于眼用，也可將化合物制成膏劑形式如凡士林膏。
當(dāng)皮膚局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可制成適當(dāng)?shù)能浉?，洗劑或霜?jiǎng)┲苿┬问?，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。這里軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜?jiǎng)┛墒褂玫妮d體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
當(dāng)下腸道局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可制成如上所述的直腸栓劑制劑或適宜的灌腸制劑形式，另外也可使用局部透皮貼劑。
本發(fā)明化合物還可以以無(wú)菌注射制劑形式用藥，包括無(wú)菌注射水或油懸浮液，或無(wú)菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。
除以上使用方法外，本發(fā)明化合物還可與其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)一起施用，這些物質(zhì)包括但不限于神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)及其衍生因子(gIGF-1)，腦衍生生長(zhǎng)因子(BDGF)，神經(jīng)膠質(zhì)衍生生長(zhǎng)因子(GDGF)，血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF和bFGF)，睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)，向神經(jīng)素-3(NT-3)及向神經(jīng)素4/5(NT-4/5)，其中優(yōu)選NGF。此時(shí)，二種活性成分可協(xié)同刺激神經(jīng)生長(zhǎng)。
另外需要指出，本發(fā)明化合物針對(duì)不同患者的特定使用劑量和使用方法決定于諸多因素，包括患者的年齡，體重，性別，自然健康狀況，營(yíng)養(yǎng)狀況，化合物的活性強(qiáng)度，服用時(shí)間，代謝速率，病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。這里優(yōu)選使用劑量介于0。01～100mg/kg體重/天。
實(shí)施例下面的實(shí)施例是本發(fā)明優(yōu)選的說(shuō)明性優(yōu)選實(shí)施方案，對(duì)本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
化合物熔點(diǎn)由RY-1型熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正。1H NMR光譜由Bruker ARX 400型或US Varian Unity Inova 600型核磁儀測(cè)定。FAB質(zhì)譜由Zabspect高分辨磁質(zhì)譜儀測(cè)定。
實(shí)施例1(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
1.1.L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽(10g；53.88mmol；購(gòu)自Acros公司)混懸于干燥丙酮(150mL)，攪拌下加熱回流1h。冷卻，析出白色結(jié)晶固體。抽濾，冰丙酮洗滌固體數(shù)次，收集，干燥，得產(chǎn)物(2S)-5，5-二甲基-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯鹽酸鹽(9.75g，80.2％)，熔點(diǎn)148～150℃。
1.2.(2S)-5，5-二甲基-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯鹽酸鹽(1.95g；8.64mmol)混懸于干燥乙醚(30mL)，冷卻至0℃，同時(shí)分別滴加乙基草乙酰氯(1.77g，12.97mmol)的乙醚(10mL)溶液和三乙胺(1.83g，18.12mmol)的乙醚(20mL)溶液，控制滴加速度使二者基本同時(shí)滴完。加畢，0℃攪拌1.5h。濾除固體，濾液用水洗滌數(shù)次，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。黃色油狀產(chǎn)物(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-乙氧基乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯(2.1g，84.1％)無(wú)需提純，直接用作下步。
1.3.(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-乙氧基乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯(2.5g；8.65mmol)的干燥四氫呋喃(75mL)溶液冷卻至-80℃，滴加2.0M環(huán)己基氯化鎂乙醚溶液(5.75mL，11.5mmol)。加畢，-80℃攪拌5h。將反應(yīng)混合液緩慢倒入飽和氯化銨溶液(100mL)中，乙酸乙酯提取。合并有機(jī)層并用水洗滌數(shù)次，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得黃色油狀產(chǎn)物(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯(2.2g，77.8％)。
1.4.(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯(5.6g；17.13mmol)，1N氫氧化鋰(31mL)和甲醇(100mL)混合并冷卻至0℃，攪拌0.5h后，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。1N鹽酸酸化反應(yīng)混合液至pH為1，并用水稀釋。乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌數(shù)次，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。白色粉末狀固體產(chǎn)物(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(4.5g，87.9％)無(wú)需提純，直接用作下步。
1.5.(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(400mg，1.34mmol)，3-(3-吡啶基)-1-丙醇(275mg，2.01mmol)，二環(huán)己基碳化二亞胺(331mg，1.61mmol)，樟腦磺酸(94mg，0.41mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.41mmol)的二氯甲烷(20mL)混合液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。濾除固體，濾液濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)，得無(wú)色油狀產(chǎn)物(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯(419g，74.8％)，MS[M+H]+＝419.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.39(m，6H)；1.67-2.02(m，6H)；1.88(s，3H)；1.96(s，3H)；2.72(t，2H，J＝7.8)；3.19(m，1H)；3.23(dd，1H，J＝2.0，12.3)；3.32(dd，1H，J＝5.7，12.3)；4.19(m，2H)；5.33(dd，1H，J＝2.0，5.7)；7.27(m，1H)；7.56(d，1H，J＝7.9)；8.48(s，2H)。
說(shuō)明性實(shí)施例2～52可按與實(shí)施例1相同方法制備，只是用相同或不同的反應(yīng)物代替1.3中環(huán)己基氯乙鎂乙醚(相應(yīng)于反應(yīng)路線中R3MgY)和1.5中3-(3-吡啶基)-1-丙醇(即反應(yīng)路線中所示的R4OH)分別進(jìn)行制備實(shí)施例2(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例1.3中的，所用R4OH為3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝418.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.37(m，6H)；1.63-1.97(m，6H)；1.88(s，3H)；1.95(s，3H)；2.69(t，2H，J＝7.4)；3.19(m，1H)；3.24(dd，1H，J＝1.5，12.4)；3.33(dd，1H，J＝5.8，12.4)；4.19(m，2H)；5.02(dd，1H，J＝1.5，5.8)；7.20(m，3H)；7.31(m，2H)。
實(shí)施例3(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例1.3中的，所用R4OH為3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝416.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.37(m，6H)；1.61-1.95(m，6H)；1.88(s，3H)；1.95(s，3H)；3.17(m，1H)；3.34(m，2H)；4.76(ddd，1H，J＝1.2，6.4，12.7)；4.84(ddd，1H，J＝1.2，6.4，12.7)；5.45(dd，1H，J＝2.6，5.2)；6.24(dt，1H，J＝6.4，15.9)；6.66(d，1H，J＝15.9)；7.26-7.40(m，5H)。
實(shí)施例4(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例1.3中的，所用R4OH為3-苯氧基-1-丙醇。MS[M+H]+＝434.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11-1.38(m，6H)；1.64-1.95(m，4H)；1.86(s，3H)；1.93(m，3H)；2.14(m，2H)；3.16(m，1H)；3.29(m，2H)；4.04(m，2H)；4.38(m，2H)；5.34(dd，1H，J＝3.0，4.9)；6.88(m，2H)；6.95(m，1H)；7.28(m，2H)。
實(shí)施例5(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例1.3中的，所用R4OH為2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙醇。MS[M+H]+＝461.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.35(m，9H)；1.66-1.94(m，4H)；1.86(s，3H)；1.94(s，3H)；2.31(s，3H)；3.20(m，3H)；3.37(m，2H)；3.54(m，2H)；4.30(m，2H)；5.36(m，1H)；6.53(m，3H)；7.10(m，1H)。
實(shí)施例6(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例1.3中的，所用R4OH為2-(2-噻吩基)-1-乙醇。MS[M+H]+＝410.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.36(m，6H)；1.66-1.96(m，4H)；1.86(s，3H)；1.91(s，3H)；3.16(m，3H)；3.27(m，2H)；4.38(t，2H，J＝6.7)；5.36(dd，1H，J＝2.6，5.3)；6.85(m，1H)；6.94(m，1H)；7.17(m，1H)。
實(shí)施例7(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例1.3中的，所用R4OH為9-烯-1-癸醇。MS[M+H]+＝438.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-2.12(m，25H)；1.83(s，3H)；1.87(s，3H)；3.16(m，2H)；4.16(m，2H)；4.93(m，1H)；4.99(m，1H)；5.37(t，1H，J＝3.8)；5.80(m，1H)。
實(shí)施例8(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)戊基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY為2.0M環(huán)戊基氯化鎂乙醚溶液，所用R4OH為3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝405.3m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.77(m，8H)；1.88(s，3H)；1.96(s，3H)；1.99(m，2H)；2.72(t，2H，J＝8.0)；3.28(dd，1H，J＝2.2，12.3)；3.33(dd，1H，J＝5.7，12.3)；3.60(m，1H)；4.20(m，2H)；5.39(dd，1H，J＝2.2，5.7)；7.28(m，1H)；7.56(d，1H，J＝7.8)；8.48(s，2H)。
實(shí)施例9(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY為1.0M 1，1-二甲基丙基氯化鎂乙醚溶液，所用R4OH為3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝407.0m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.83(t，3H，J＝7.2)；1.19(s，3H)；1.27(s，3H)；1.73(q，2H，J＝7.2)；1.90(s，3H)；1.99(s，3H)；2.01(m，2H)；2.72(t，2H，J＝7.8)；3.24(d，1H，J＝12.0)；3.32(dd，1H，J＝6.0，12.0)；4.23(m，2H)；4.93(d，1H，J＝6.0)；7.23(m，1H)；7.52(d，1H，J＝7.2)；8.47(s，2H)。
實(shí)施例10(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例9，所用R4OH為3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝406.0m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，3H，J＝7.5)；1.18(s，3H)；1.27(s，3H)；1.72(m，2H)；1.90(s，3H)；1.98(s，3H)；2.02(m，2H)；2.70(t，2H，J＝7.6)；3.23(dd，1H，J＝1.2，12.2)；3.31(dd，1H，J＝6.0，12.2)；4.20(m，2H)；4.96(dd，1H，J＝1.2，6.0)；7.17-7.31(m，5H)。
實(shí)施例11(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例9，所用R4OH為3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝404.3m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(t，3H，J＝7.5)；1.17(s，3H)；1.28(s，3H)；1.71(m，2H)；1.90(s，3H)；1.97(s，3H)；3.33(m，2H)；4.82(m，2H)；5.07(dd，1H，J＝2.7，4.6)；6.25(dt，1H，J＝6.5，15.9)；6.68(d，1H，J＝15.9)；7.26-7.40(m，5H)。
實(shí)施例12(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例9，所用R4OH為3-苯氧基-1-丙醇。MS[M+H]+＝422.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.5)；1.17(s，3H)；1.26(s，3H)；1.71(m，2H)；1.88(s，3H)；1.95(s，3H)；2.15(m，2H)；3.24(dd，1H，J＝1.4，12.2)；3.30(dd，1H，J＝5.8，12.2)；4.05(t，2H，J＝6.1)；4.40(m，2H)；4.93(dd，1H，J＝1.4，5.8)；6.90(d，2H，J＝7.7)；6.95(t，1H，J＝7.4)；7.30(m，2H)。
實(shí)施例13(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例9，所用R4OH為2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙醇。MS[M+H]+＝449.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.5)；1.13(t，3H，J＝7.0)；1.18(s，3H)；1.28(s，3H)；1.73(m，2H)；1.88(s，3H)；1.96(s，3H)；2.31(s，3H)；3.16-3.18(d，1H，J＝12.2)；3.27(dd，1H，J＝5.9，12.2)；3.38(q，2H，J＝7.0)；3.56(t，2H，J＝6.3)；4.31(m，2H)；4.98(d，1H，J＝5.9)；6.54(m，3H)；7.11(m，1H)。
實(shí)施例14(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例9，所用R4OH為2-(2-噻吩基)-1-乙醇。MS[M+H]+＝398.0m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.5)；1.17(s，3H)；1.27(s，3H)；1.72(m，2H)；1.88(s，3H)；1.94(s，3H)；3.20(m，3H)；3.29(dd，1H，J＝5.9，12.2)；4.39(m，2H)；4.97(dd，1H，J＝1.2，5.9)；6.86(d，1H，J＝3.3)；6.94(dd，1H，J＝3.4，5.1)；7.17(dd，1H，J＝1.1，5.1)。
實(shí)施例15(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY為2.0M叔丁基氯化鎂乙醚溶液，所用R4OH為3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝393.4m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(s，9H)；1.91(s，3H)；1.98(s，3H)；2.01(m，2H)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.26(dd，1H，J＝1.5，12.2)；3.33(dd，1H，J＝5.8，12.2)；4.21(m，2H)；5.00(dd，1H，J＝1.5，5.8)；7.25(m，1H)；7.54(m，1H)；8.47(m，2H)。
實(shí)施例16(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例15，所用R4OH為3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝407.2m/e；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)；1.89(s，3H)；1.97(s，3H)；2.11(m，2H)；2.53(s，3H)；2.83(t，2H，J＝7.9)；3.27(dd，1H，J＝1.9，12.3)；3.32(dd，1H，J＝5.5，12.3)；4.21(m，2H)；5.03(dd，1H，J＝1.9，5.5)；6.98(m，2H)；7.50(t，1H，J＝7.7)。
實(shí)施例17(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例15，所用R4OH為3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝392.4m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)；1.90(s，3H)；1.97(s，3H)；2.00(m，2H)；2.69(t，2H，J＝7.4)；3.24(dd，1H，J＝1.4，12.3)；3.31(dd，1H，J＝5.8，12.3)；4.19(m，2H)；5.02(dd，1H，J＝1.4，5.8)；7.19(m，3H)；7.29(m，2H)。
實(shí)施例18(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例15，所用R4OH為3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝390.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)；1.90(s，3H)；1.97(s，3H)；3.34(d，2H，J＝3.7)；4.78(ddd，1H，J＝1.2，6.5，12.7)；4.85(ddd，J＝1.2，6.5，12.7)；5.13(t，1H，J＝3.7)；6.25(dt，1H，J＝6.5，15.9)；6.67(d，1H，J＝15.9)；7.26-7.40(m，5H)。
實(shí)施例19(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例15，所用R4OH為1-苯氧基-2-丙醇。MS[M+H]+＝408.3m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝2.3)；1.28(s，9H)；1.88(s，3H)；1.94(s，3H)；3.29(m，2H)；4.30(m，2H)；5.01(m，1H)；5.31(m，1H)；6.93(m，3H)；7.28(m，2H)。
實(shí)施例20(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-環(huán)己基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例15，所用R4OH為3-環(huán)己基-1-丙醇。MS[M+H]+＝398.3m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，2H)；1.11-1.26(m，6H)；1.28(s，9H)；1.62-1.70(m，7H)；1.89(s，3H)；1.95(s，3H)；3.28(dd，1H，J＝2.1，12.2)；3.32(dd，1H，J＝5.4，12.2)；4.14(m，2H)；5.04(dd，1H，J＝2.1，5.4)。
實(shí)施例21(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例15，所用R4OH為(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝498.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(s，9H)；1.88(s，3H)；1.95(s，3H)；2.11(m，1H)；2.31(m，1H)；2.61(m，2H)；3.26(dd，1H，J＝1.4，12.3)；3.33(dd，1H，J＝5.8，12.3)；3.80(s，3H)；5.02(dd，1H，J＝1.4，5.8)；5.69(dd，1H，J＝6.0，8.0)；6.85(m，2H)；7.14-7.29(m，7H)。
實(shí)施例22(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(N，N-二芐基氨基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例15，所用R4OH為3-(N，N-二芐基氨基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝511.3m/e；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(s，9H)；1.82(m，2H)；1.86(s，3H)；1.90(s，3H)；2.49(t，2H，J＝6.7)；2.93(d，1H，J＝12.3)；3.14(dd，1H，J＝6.0，12.3)；3.54(s，4H)；4.19(m，2H)；4.92(d，1H，J＝6.0)；7.22-7.35(m，10H)。
實(shí)施例23(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例15，所用R4OH為9-烯-1-癸醇。MS[M+H]+＝412.4m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)；1.28-1.37(m，10H)；1.64(m，2H)；1.89(s，3H)；1.96(s，3H)；2.04(m，2H)；3.28(dd，1H，J＝2.1，12.2)；3.32(dd，1H，J＝5.4，12.2)；4.15(m，2H)；4.93(dd，1H，J＝2.0，12.2)；4.99(dd，1H，J＝2.0，15.5)；5.04(dd，1H，J＝2.1，5.4)；5.79(ddt，1H，J＝6.7，12.2，15.5)。
實(shí)施例24(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-1-甲氧基-2-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例15，所用R4OH為(2R)-1-甲氧基-2-丙醇。MS[M+H]+＝346.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(m，12H)；1.89(s，3H)；1.96(s，3H)；3.30(m，2H)；3.34(s，3H)；3.43(m，2H)；5.02(dd，1H，J＝2.5，4.9)；5.13(m，1H)。
實(shí)施例25(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY為2.0M正己基溴化鎂乙醚溶液，所用R4OH為(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝421.3m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.28(m，6H)；1.54(m，2H)；1.87(s，3H)；1.97(s，3H)；2.00(m，2H)；2.71(t，2H，J＝7.1)；2.73(m，1H)；2.99(m，1H)；3.31(m，2H)；4.19(m，2H)；5.42(dd，1H，J＝2.8，5.2)；7.26(m，1H)；7.54(m，1H)；8.48(m，2H)。
實(shí)施例26(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例25，所用R4OH為3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝435.0m/e；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.27(m，6H)；1.54(m，2H)；1.86(s，3H)；1.93(s，3H)；2.10(m，2H)；2.55(s，3H)；2.72(m，1H)；2.84(m，2H)；3.01(m，1H)；3.32(m，2H)；4.20(m，2H)；5.42(dd，1H，J＝3.2，4.8)；6.99(m，2H)；7.52(m，1H)。
實(shí)施例27(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例25，所用R4OH為3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝420.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.27(m，6H)；1.54(m，2H)；1.86(s，3H)；1.93(s，3H)；1.98(m，2H)；2.69(t，2H，J＝7.4)；2.70(m，1H)；2.99(m，1H)；3.30(m，2H)；4.17(m，2H)；5.43(dd，1H，J＝3.3，4.5)；7.19(m，3H)；7.29(m，2H)。
實(shí)施例28(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例25，所用R4OH為3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝418.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.27(m，6H)；1.53(m，2H)；1.86(s，3H)；1.93(s，3H)；2.72(m，1H)；3.02(m，1H)；3.33(dd，1H，J＝5.8，12.2)；3.38(dd，1H，J＝2.2，12.2)；4.80(m，2H)；5.50(dd，1H，J＝2.2，5.8)；6.23(dt，1H，J＝6.4，15.9)；6.66(d，1H，J＝15.9)；7.33(m，5H)。
實(shí)施例29(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例25，所用R4OH為2-(2-氯苯基)-1-乙醇。MS[M+H]+＝440.0m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.29(m，6H)；1.53(m，2H)；1.84(s，3H)；1.89(s，3H)；2.66(m，1H)；2.98(m，1H)；3.09(t，2H，J＝6.8)；3.26(m，2H)；4.40(t，2H，J＝6.8)；5.40(dd，1H，J＝3.2，4.9)；7.21(m，3H)；7.37(m，1H)。
實(shí)施例30(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY為2.0M正辛基氯化鎂四氫呋喃溶液，所用R4OH為3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝449.2m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2)；1.29(m，10H)；1.55(m，2H)；1.87(s，3H)；1.94(s，3H)；2.01(m，2H)；2.70(t，2H，J＝7.8)；2.74(m，1H)；3.01(m，1H)；3.32(m，2H)；4.20(m，2H)；5.43(dd，1H，J＝2.4，5.4)；7.25(m，1H)；7.53(d，1H，J＝7.8)；8.48(s，2H)。
實(shí)施例31(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例30，所用R4OH為3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝463.2m/e；1HNMR(600MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2)；1.28(m，10H)；1.54(m，2H)；1.86(s，3H)；1.93(s，3H)；2.10(m，2H)；2.53(s，3H)；2.70(m，1H)；2.82(t，2H，J＝7.8)；3.00(m，1H)；3.31(m，2H)；4.21(m，2H)；5.42(dd，1H，J＝3.0，4.8)；6.96(dd，2H，J＝7.8，24.0)；7.50(t，1H，J＝7.8)。
實(shí)施例32(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例30，所用R4OH為2-(2-氯苯基)-1-乙醇。MS[M+H]+＝468.3m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2)；1.27(m，10H)；1.53(m，2H)；1.84(s，3H)；1.89(s，3H)；2.67(m，1H)；2.98(m，1H)；3.09(t，2H，J＝6.6)；3.28(m，2H)；4.39(t，2H，J＝6.6)；5.40(dd，1H，J＝3.6，6.0)；7.20(m，3H)；7.36(m，1H)。
實(shí)施例33(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-1-甲氧基-2-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例30，所用R4OH為(2R)-1-甲氧基-2-丙醇。MS[M+H]+＝402.1m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2)；1.23(m，13H)；1.55(m，2H)；1.86(s，3H)；1.92(s，3H)；2.70(m，1H)；3.03(m，1H)；3.29(m，2H)；3.35(s，3H)；3.41(m，2H)；5.10(m，1H)；5.43(m，1H)。
實(shí)施例34(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-戊酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例30，所用R4OH為2-戊醇。MS[M+H]+＝400.1m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2)；0.91(m，3H)；1.21(t，3H，J＝7.8)；1.26-1.38(m，12H)；1.44-1.61(m，4H)；1.86(s，3H)；1.92(s，3H)；2.71(m，1H)；3.03(m，1H)；3.31(m，2H)；4.95(m，1H)；5.41(m，1H)。
實(shí)施例35(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY為1.0M苯基溴化鎂四氫呋喃溶液，所用R4OH為3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝413.3m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)；1.99(s，3H)；2.09(s，3H)；2.57(m，2H)；3.31(dd，1H，J＝1.5，12.2)；3.39(dd，1H，J＝5.8，12.2)；3.98(dt，1H，J＝6.4，10.9)；4.07(dt，1H，J＝6.4，10.9)；5.20(dd，1H，J＝1.5，5.8)；7.22(m，1H)；7.42-7.60(m，5H)；8.01(m，1H)；8.45(m，2H)。
實(shí)施例36(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例35，所用R4OH為3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝412.4m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)；1.99(s，3H)；2.09(s，3H)；2.56(m，2H)；3.30(dd，1H，J＝1.4，12.1)；3.38(dd，1H，J＝5.8，12.1)；3.93(dt，1H，J＝6.5，10.9)；4.05(dt，1H，J＝6.5，10.9)；5.20(dd，1H，J＝1.4，5.8)；7.09-8.03(m，10H)。
實(shí)施例37(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例35，所用R4OH為3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝410.4m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98(s，3H)；2.09(s，3H)；3.39(d，2H，J＝3.9)；4.54(ddd，1H，J＝1.2，6.6，12.7)；4.64(m，1H)；5.28(t，1H，J＝3.9)；5.99(dt，1H，J＝6.6，15.9)；6.49(d，1H，J＝15.9)；7.26-8.03(m，10H)。
實(shí)施例38(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-環(huán)己基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例35，所用R4OH為3-環(huán)己基-1-丙醇。MS[M+H]+＝418.4m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79-1.82(m，15H)；1.98(s，3H)；2.08(s，3H)；3.34(dd，1H，J＝1.9，12.2)；3.38(dd，1H，J＝5.4，12.2)；3.85(dt，1H，J＝6.9，10.6)；3.98(dt，1H，J＝6.9，10.6)；5.22(dd，1H，J＝1.9，5.4)；7.42-8.08(m，5H)。
實(shí)施例39(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例35，所用R4OH為9-烯-1-癸醇。MS[M+H]+＝432.4m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.44(m，12H)；1.98(s，3H)；2.03(m，2H)；2.07(s，3H)；3.33(dd，1H，J＝1.9，12.1)；3.38(dd，1H，J＝5.4，12.1)；3.87(dt，1H，J＝6.8，10.7)；3.99(dt，1H，J＝6.8，10.7)；4.97(m，2H)；5.22(dd，1H，J＝1.9，5.4)；5.79(m，1H)；7.47(m，2H)；7.61(m，1H)；8.02(m，2H)。
實(shí)施例40(2S)-5，5-二甲基-1-[2-(4-氯苯基)-1，2-二氧代乙基]-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY為1.0M 4-氯苯基溴化鎂乙醚溶液，所用R4OH為3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝447.2m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.83(m，2H)；1.97(s，3H)；2.07(s，3H)；2.58(m，2H)；3.36(m，2H)；4.07(m，2H)；5.26(m，1H)；7.23(m，1H)；7.49(m，3H)；7.99(m，2H，)；8.45(m，2H)。
實(shí)施例41(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY為1.0M 2，4，6-三甲基苯基溴化鎂四氫呋喃溶液，所用R4OH為3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝455.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(s，3H)；2.03(s，3H)；2.04(m，2H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；2.75(t，2H，J＝7.7)；3.31(dd，1H，J＝1.2，12.3)；3.39(dd，1H，J＝6.0，12.3)；4.28(m，2H)；5.36(dd，1H，J＝1.2，6.0)；6.85(s，2H)；7.22(m，1H)；7.55(m，1H)；8.48(m，2H)。
實(shí)施例42(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例41，所用R4OH為3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝454.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(s，3H)；2.02(m，2H)；2.03(s，3H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；2.73(t，2H，J＝7.5)；3.30(dd，1H，J＝1.2，12.2)；3.37(dd，1H，J＝6.1，12.2)；4.25(m，2H)；5.37(dd，1H，J＝1.2，6.1)；6.85(s，2H)；7.20(m，3H)；7.28(m，2H)。
實(shí)施例43(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例41，所用R4OH為3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝452.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(s，3H)；2.02(s，3H)；2.24(s，6H)；2.27(s，3H)；3.38(m，2H)；4.88(m，2H)；5.45(dd，1H，J＝2.6，5.0)；6.30(dt，1H，J＝6.4，15.9)；6.70(d，1H，J＝15.9)；6.86(m，3H)；7.30(m，4H)。
實(shí)施例44(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-環(huán)己基-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例41，所用R4OH為3-環(huán)己基-1-丙醇。MS[M+H]+＝460.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，2H)；1.11-1.28(m，6H)；1.60-1.70(m，7H)；1.91(s，3H)；2.01(s，3H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；3.32(dd，1H，J＝1.7，12.2)；3.37(dd，1H，J＝5.6，12.2)；4.20(m，2H)；5.38(dd，1H，J＝1.7，5.6)；6.85(s，2H)。
實(shí)施例45(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-丙-1-酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例41，所用R4OH為3-苯氧基-1-丙醇。MS[M+H]+＝470.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)；1.99(s，3H)；2.19(m，2H)；2.23(s，6H)；2.28(s，3H)；3.30(dd，1H，J＝1.3，12.3)；3.36(dd，1H，J＝5.8，12.3)；4.08(m，2H)；4.45(m，2H)；5.35(dd，1H，J＝1.3，5.8)；6.84(s，2H)；6.94(m，3H)；7.26(m，2H)。
實(shí)施例46(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例41，所用R4OH為2-(2-噻吩基)-1-乙醇。MS[M+H]+＝446.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)；1.98(s，3H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；3.23(t，2H，J＝6.8)；3.26(dd，1H，J＝1.3，12.3)；3.35(dd，1H，J＝6.1，12.3)；4.46(m，2H)；5.38(dd，1H，J＝1.3，6.1)；6.85(s，2H)；6.84-6.94(m，4H)；7.15(m，1H)。
實(shí)施例47(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-氨基芐酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例41，所用R4OH為2-氨基芐醇。MS[M+H]+＝441.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.89(s，3H)；1.96(s，3H)；2.22(s，6H)；2.28(s，3H)；3.31(dd，1H，J＝1.5，12.4)；3.36(dd，1H，J＝5.8，12.4)；3.48-5.05(br，2H)；5.23(m，2H)；5.29(dd，1H，J＝1.5，5.8)；6.74(m，2H)；6.84(s，2H)；7.17(m，2H)。
實(shí)施例48(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(N-芐基-N-甲基)氨基-1-乙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例41，所用R4OH為2-(N-芐基-N-甲基)氨基-1-乙醇。MS[M+H]+＝483.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(s，3H)；2.01(s，3H)；2.24(s，6H)；2.28(s，6H)；2.77(m，2H)；3.30(dd，1H，J＝1.5，12.3)；3.36(dd，1H，J＝5.8，12.3)；3.58(m，2H)；4.37(m，2H)；5.38(dd，1H，J＝1.5，5.8)；6.84(s，2H)；7.25(m，1H)；7.30(m，4H)。
實(shí)施例49(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例41，所用R4OH為1-苯氧基-2-丙醇。MS[M+H]+＝470.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(m，3H)；1.90(s，3H)；2.04(s，3H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；3.28(dd，1H，J＝3.5，12.7)；3.42(dd，1H，J＝6.8，12.7)；3.67(m，2H)；4.16(m，1H)；5.45(dd，1H，J＝3.5，6.8)；6.89(m，5H)；7.26(m，2H)。
實(shí)施例50(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例41，所用R4OH為9-烯-1-癸醇。MS[M+H]+＝474.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.38(m，10H)；1.67(m，2H)；1.91(s，3H)；2.01(s，3H)；2.02(m，2H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；3.32(dd，1H，J＝1.6，12.3)；3.37(dd，1H，J＝5.7，12.3)；4.22(m，2H)；4.93(dd，1H，J＝1.8，10.2)；4.99(dd，1H，J＝1.8，17.1)；5.38(dd，1H，J＝1.6，5.7)；5.80(ddt，1H，J＝6.7，10.2，17.1)；6.85(s，2H)。
實(shí)施例51(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-4-甲基-4-苯基)戊基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY為0.5M 2-甲基-2-苯基丙基氯化鎂乙醚溶液，所用R4OH為3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝469.1m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.41(s，3H)；1.44(s，3H)；1.71(s，3H)；1.88(s，3H)；1.96(m，2H)；2.67(t，2H，J＝7.8)；2.74(d，1H，J＝16.2)；2.97(dd，1H，J＝6.0，12.0)；3.07(d，1H，J＝12.0)；3.82(d，1H，J＝16.2)；4.15(m，2H)；4.59(d，1H，J＝6.0)；7.18-7.36(m，7H)；8.47(m，2H)。
實(shí)施例52(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-4-甲基-4-苯基)戊基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-苯基芐酯。
按實(shí)施例1方法制備該化合物，只是所用R3MgY同實(shí)施例51，所用R4OH為2-苯基芐醇。MS[M+H]+＝516.3m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.37(s，3H)；1.39(s，3H)；1.71(s，3H)；1.82(s，3H)；2.73(d，1H，J＝16.2)；2.96-2.97(dd，1H，J＝6.0，12.0)；3.02(d，1H，J＝12.0)；3.75(d，1H，J＝16.2)；4.77(d，1H，J＝6.0)；5.04(d，1H，J＝12.0)；5.11(d，1H，J＝12.0)；7.16-7.44(m，14H)。
實(shí)施例53(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-口惡唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
該化合物由起始反應(yīng)原料L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽，按實(shí)施例1方法制備，其中所用R3MgY為1.0M 1，1-二甲基丙基氯化鎂乙醚溶液，R4OH為3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝391.3m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.2)；1.18(s，3H)；1.29(s，3H)；1.62(s，3H)；1.74(s，3H)；1.76(m，2H)；2.02(m，2H)；2.71(t，2H，J＝7.8)；4.15-4.26(m，4H)；4.69(dd，1H，J＝3.0，4.8)；7.24(m，1H)；7.53(d，1H，J＝7.8)；8.47(s，2H)。
實(shí)施例54(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-口惡唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
該化合物由起始反應(yīng)原料L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽，按實(shí)施例1方法制備，其中所用R3MgY為1.0M 1，1-二甲基丙基氯化鎂乙醚溶液，R4OH為3-苯基-1-丙醇。MS[M+Na]+＝412.3m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.8)；1.18(s，3H)；1.30(s，3H)；1.62(s，3H)；1.71(m，1H)；1.75(s，3H)；1.82(m，1H)；1.99(m，2H)；2.69(t，2H，J＝7.8)；4.16-4.19(m，4H)；4.72(dd，1H，J＝3.0，5.4)；7.17-7.30(m，5H)。
實(shí)施例55本發(fā)明化合物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性可在多種體外生物模型上說(shuō)明，如雞胚背根神經(jīng)節(jié)體外無(wú)血清培養(yǎng)模型。
取孵育8天的雞胚，無(wú)菌環(huán)境中，在解剖鏡下暴露其脊柱及兩側(cè)神經(jīng)節(jié)，用尖鑷逐個(gè)摘取背根神經(jīng)節(jié)，接種于鋪有鼠尾膠原的培養(yǎng)瓶中，每瓶接種5～6個(gè)，每劑量2瓶。置37℃，5％CO2培養(yǎng)箱內(nèi)貼壁1h后，加入含NGF(0.15ng/mL)的無(wú)血清培養(yǎng)基DMEM及本發(fā)明化合物，對(duì)照組只加培養(yǎng)基和相同劑量的NGF。如上培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h后，倒置相差顯微鏡下觀察背根神經(jīng)節(jié)周圍突起生長(zhǎng)情況，依突起的長(zhǎng)短及疏密打分(0不長(zhǎng)突起；1長(zhǎng)稀少突起；2突起較長(zhǎng)或較密；3突起長(zhǎng)且密)。表1所示為代表性實(shí)施例15不同劑量下促雞胚背根神經(jīng)節(jié)突起生長(zhǎng)分值情況，該分值為10個(gè)神經(jīng)節(jié)平均分值。表1組別 平均分值培養(yǎng)基+NGF(0.15ng/mL)(對(duì)照組) 0.33實(shí)施例15(1pM)+NGF(0.15ng/mL)1.00實(shí)施例15(10pM)+NGF(0.15ng/mL) 1.31實(shí)施例15(100pM)+NGF(0.15ng/mL) 1.57

圖1所示為雞胚背根神經(jīng)節(jié)在不同劑量實(shí)施例15作用下神經(jīng)突起生長(zhǎng)情況。A表示雞胚背根神經(jīng)節(jié)在單獨(dú)NGF(0.15ng/mL)作用下，只引起少量稀少突起。B表示實(shí)施例15(1pM)增強(qiáng)了單獨(dú)NGF(0.15ng/mL)的促神經(jīng)突起生長(zhǎng)作用。C表示實(shí)施例15在10pM濃度下促神經(jīng)生長(zhǎng)作用強(qiáng)于該化合物在1pM濃度下作用。D表示實(shí)施例15在100pM濃度下表現(xiàn)出最強(qiáng)作用，神經(jīng)節(jié)突起較A，B和C明顯密長(zhǎng)。
實(shí)施例56本發(fā)明化合物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性也可在多種動(dòng)物體內(nèi)藥理模型上說(shuō)明，如6-羥基多巴胺(6-OHDA)損毀成年小鼠交感神經(jīng)末梢模型。
昆明種雌性小鼠(♀)，體重18-22克，隨機(jī)分組(正常對(duì)照組，模型對(duì)照組、FK506(2mg/kg)組，本發(fā)明化合物(10mg/kg)組)，每組10只。小鼠腹腔注射(ip)6-OHDA(8mg/kg)前4h、后連續(xù)4d，皮下注射(sc)化合物，對(duì)照組皮下注射等量溶媒。末次給藥2周后，小鼠脫臼處死，迅速取兩側(cè)頜下腺稱取濕重，置于玻璃研磨器內(nèi)，同時(shí)加入含內(nèi)標(biāo)物的勻漿液勻漿，2000g離心30min，取上清20μl直接注入HPLC-電化學(xué)檢測(cè)器中測(cè)定小鼠頜下腺中去甲腎上腺素(NE)含量。結(jié)果見圖2圖2所示為代表性實(shí)施例15和17對(duì)6-OHDA所致交感神經(jīng)末梢損傷的小鼠頜下腺NE殘留量的影響?？梢钥闯?，小鼠ip 6-OHDA(8mg/kg)后，頜下腺NE的含量顯著下降，與正常對(duì)照組比較，P＜0.01。實(shí)施例15和實(shí)施例17(10mg/kg)提高了小鼠NE頜下腺殘留率，減輕了6-OHDA對(duì)小鼠交感神經(jīng)末梢的損毀。(##P＜0.01vs正常對(duì)照組，*P＜0.05vs模型對(duì)照組，**P＜0.01vs模型對(duì)照組)。
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權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物 式中X是CH2，O，S，SO，SO2或NR5，這里R5是氫或C1-C4烷基，Y是O或S，Z是CH2，O或NR6，這里R6是氫或C1～C6烷基，V和W獨(dú)立選自CH2，O，S或NR7，這里R7是氫或甲基；在一個(gè)化合物中，V和W可以相同，也可以不同，R1和R2獨(dú)立選自氫，C1～C3烷基或C2～C3烯基；在一個(gè)化合物中，R1和R2可以相同或不同，但必須至少保證其中一個(gè)非氫原子，R3是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2，R4是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，這里環(huán)的數(shù)目可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)；其中每個(gè)環(huán)的大小由5～6個(gè)元素組成，雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可無(wú)取代，也可被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物，其中V，W，Y和Z均是O，X是CH2，O，S，SO，SO2或NR5，這里R5是氫，甲基或乙基。R3是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2，R4是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，這里環(huán)的數(shù)目可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)；其中每個(gè)環(huán)的大小由5～6個(gè)元素組成，雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可無(wú)取代，也可被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中V，W，Y和Z均是O，X是O或S，R3是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2，R4是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無(wú)取代，也可被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨(dú)立選自苯基，聯(lián)二苯基，1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，2-吲哚基或3-吲哚基；每個(gè)Ar1或Ar2中包含1～3個(gè)獨(dú)立選自下面的取代基氫原子，鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一要求的化合物，化合物選自(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(2-環(huán)戊基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-環(huán)己基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(N，N-二芐基氨基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-1-甲氧基-2-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-1-甲氧基-2-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-戊酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-環(huán)己基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[2-(4-氯苯基)-1，2-二氧代乙基]-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-環(huán)己基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-氨基芐酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(N-芐基-N-甲基)氨基-1-乙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-4-苯基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-4-苯基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-苯基芐酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-口惡唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-口惡唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，化合物選自(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
6.一種藥物組合物，包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)有效劑量的權(quán)利要求1～5任一要求所述的化合物和可藥用載體。
7.權(quán)利要求1-5任一要求的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病及由物理?yè)p傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)病變疾病的藥物中用途。神經(jīng)紊亂病癥包括神經(jīng)退行性疾病以及由物理?yè)p傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)病變。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，神經(jīng)退行性疾病以及由物理?yè)p傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)病變選自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿耳茨海默氏老年性癡呆，獲得性免疫缺陷相關(guān)的神經(jīng)病變，腦脊髓多發(fā)性硬化，中風(fēng)或物理刺激相關(guān)的腦損傷，各種影響中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，小腦-腦干萎縮，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)綜合癥，各種形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)行性肌萎縮，進(jìn)行性延髓肌萎縮，中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)物理或外創(chuàng)性損傷，脫出椎間盤綜合癥，頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬，帕尼扎氏叢紊亂，胸位臂叢綜合癥，各種形式的周圍神經(jīng)病變，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，貝耳氏麻痹，可導(dǎo)致中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種自身免疫相關(guān)性疾病，重癥肌無(wú)力，格-巴二氏綜合癥，達(dá)普宋壁虱，延髓和延髓后視神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病，延髓后視神經(jīng)炎，聽力紊亂或耳鳴。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，神經(jīng)退行性疾病選自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，由物理?yè)p傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)病變選自由腦或脊髓部位的物理?yè)p傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)紊亂病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用通式為I的取代五元氮雜環(huán)類化合物或其可藥用鹽或水合物,式中各基團(tuán)的定義如說(shuō)明書中所述；包含上述化合物的藥用組合物,以及這些藥用組合物作為FK506結(jié)合蛋白酶活性抑制劑在預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病及其它由神經(jīng)損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)紊亂病癥方面的用途。
文檔編號(hào)A61K31/34GK1422851SQ0114274
公開日2003年6月11日 申請(qǐng)日期2001年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月6日
發(fā)明者李松, 趙麗琴, 王莉莉, 沈倍奮, 惲榴紅 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所