發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般地涉及體外生物樣品的分析。相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2014年9月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/049,141的優(yōu)先權(quán)。美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/049,141的公開內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用以其整體結(jié)合到本文中。發(fā)明背景脂蛋白包括血漿、血清、全血和淋巴中存在的廣泛不同的顆粒，包括各種類型和數(shù)量的甘油三酯、膽固醇、磷脂、鞘脂和蛋白質(zhì)。這些不同的顆粒允許增溶血液中其它形式疏水的脂質(zhì)分子并發(fā)揮與脂解作用、脂肪生成以及腸、肝、肌肉組織和脂肪組織之間的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的各種功能。炎癥可與許多不同的疾病狀態(tài)有關(guān)。參見，例如，fogelman,whengoodcholesterolgoesbad(當(dāng)好的膽固醇變壞),naturemedicine(2004)10(9):902-903,himabindug等人,friendturnsfoe:transformationofanti-inflammatoryhdltoproinflammatoryhdlduringacute-phaseresponse(朋友變成敵人：急性期反應(yīng)期間抗炎hdl向促炎hdl轉(zhuǎn)變),cholesterol(2011)2011:articleid274629(7頁(yè))，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。糖蛋白的碳水化合物組分可在蛋白質(zhì)分選、免疫和受體識(shí)別、炎癥和其它細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮生物學(xué)功能。認(rèn)為炎癥可調(diào)節(jié)hdl功能性。照慣例，患者的冠心病(chd)和/或心血管疾病(cvd)的整體風(fēng)險(xiǎn)基于患者的ldl和hdl顆粒(表示為ldl膽固醇(ldl-c)或hdl膽固醇(hdl-c))的膽固醇含量的測(cè)量評(píng)估，而非這些顆粒的數(shù)目。這兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素常常用于評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)，并可做出治療決策以減少“壞”膽固醇(ldl-c)或增加“好”膽固醇(hdl-c)。另一方面，高級(jí)的脂蛋白檢驗(yàn)組通常包括總高密度脂蛋白顆粒(hdl-p)測(cè)量(例如，hdl-p數(shù)目)和總低密度脂蛋白顆粒(ldl-p)測(cè)量(例如，ldl-p數(shù)目)。顆粒數(shù)目以濃度單位例如nmol/l表示濃度?？俬dl-p數(shù)目可為hdl-p亞類的每一亞群，例如，小、中和大的濃度值的和。認(rèn)為相對(duì)于ldl-c，ldl-p是ldl-相關(guān)的chd和cvd風(fēng)險(xiǎn)和/或指導(dǎo)治療決策的更好指示物。然而，關(guān)于hdl的不同功能和如何最好地評(píng)估與患者h(yuǎn)dl相關(guān)的cvd和/或chd風(fēng)險(xiǎn)仍存在未決問(wèn)題。參見，例如，kher等人,cholesteroleffluxcapacity,high-densitylipoproteinfunction,andathersclerosis(膽固醇流出容量、高密度脂蛋白功能和動(dòng)脈粥樣硬化),nengl.j.med.(2011)364:127-135;navab等人,hdlandcardiovasculardisease:atherogenicandatheroprotectivemechanisms(hdl和心血管疾病：致動(dòng)脈粥樣硬化和防止動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制),nat.rev.cardiol.,8,222-232(2011);和fogelmana,whengoodcholesterolgoesbad(當(dāng)高膽固醇變壞),nat.med.(2004)10(9):902-903，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。如與個(gè)人發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化或心臟病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的，hdl可為保護(hù)性的或非保護(hù)性的機(jī)制復(fù)雜且多因素。參見，farmer等人,evolvingconceptsoftheroleofhigh-densitylipoproteininprotectionfromathersclerosis(高密度脂蛋白在保護(hù)免于動(dòng)脈粥樣硬化中的作用的進(jìn)化概念),curratherosclerrep(2011)13:107-114,和himabindug等人,friendturnsfoe:transformationofanti-inflammatoryhdltoproinflammatoryhdlduringacute-phaseresponse(朋友變成敵人：急性期反應(yīng)期間抗炎hdl向促炎hdl轉(zhuǎn)變),cholesterol(2011)2011:articleid274629,7頁(yè),其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。framingham研究提出一個(gè)相對(duì)冗長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)模型，其考慮許多因素，例如年齡、性別、血壓、抽煙習(xí)慣以及膽固醇值。framinghamoffspringstudy中進(jìn)行的研究還從研究中的受試者定義了標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)險(xiǎn)群體值。參見wilson等人,impactofnationalguidelinesforcholesterolriskfactorscreening(國(guó)家指導(dǎo)方針對(duì)膽固醇風(fēng)險(xiǎn)因素篩查的影響).theframinghamoffspringstudy,jama,1989;262:41-44。仍存在對(duì)可更好地預(yù)測(cè)或評(píng)估個(gè)人的心血管風(fēng)險(xiǎn)和/或提供可用于hdl治療靶的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的評(píng)估的需求。發(fā)明概述本文所描述的發(fā)明包括測(cè)定心血管疾病或事件的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的方法，包括以下步驟：獲得來(lái)自受試者的生物樣品中hdl顆粒和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的測(cè)量；基于測(cè)量測(cè)定至少一個(gè)個(gè)體hdl顆粒尺寸亞類和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度；和至少使用至少一個(gè)hdl顆粒亞類和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度以編程方式計(jì)算受試者的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)((hxi)cvd)。在一些實(shí)施方案中，測(cè)量通過(guò)獲得體外血漿或血清患者樣品的nmr信號(hào)獲得，以測(cè)定hdl顆粒亞類和/或炎癥生物標(biāo)志的nmr衍生的濃度測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，hdl顆粒在基于直徑的8個(gè)不同亞類或亞群中分析。在其它實(shí)施方案中，hdl顆粒在20或更多個(gè)不同的亞類中，或在其它亞群中分析。在一些實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)個(gè)體hdl顆粒尺寸亞類包括下列至少一個(gè)：(i)具有7.0-7.6nm范圍內(nèi)的直徑的ch1；或(ii)具有11.5-13.5nm范圍內(nèi)的直徑的ch8。在一些實(shí)施方案中，(hxi)cvd為：(hxi)cvd=c1(ch1)+c2(inflam)+c3(interh1)；或(hxi)cvd=c4(ch8)+c5(inflam)+c6(interh8)，其中inflam為至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度，interh1=inflam*ch1，interh8=inflam*ch8，并且其中“c1-c6”代表來(lái)自對(duì)于相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的研究群體中cvd事件的數(shù)學(xué)模型的系數(shù)。在一些實(shí)施方案中，(hxi)cvd為性別特異性的。在一些實(shí)施方案中，利用具有7.0-7.6nm范圍內(nèi)的平均直徑的hdl-p亞類ch1的濃度，以glyca作為炎癥生物標(biāo)志產(chǎn)生(hxi)cvd，提供男性特異的hdl-炎癥多重標(biāo)志。在其它實(shí)施方案中，利用具有11.5-13.5nm范圍內(nèi)的平均直徑的hdl-p亞類ch8的濃度，以glyca作為炎癥生物標(biāo)志產(chǎn)生(hxi)cvd，提供女性特異的hdl-炎癥多重標(biāo)志。在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括向醫(yī)學(xué)專業(yè)人員和/或患者報(bào)告電子地提供計(jì)算的(hxi)cvd。在一些實(shí)施方案中，方法進(jìn)一步包括至少部分基于計(jì)算的(hxi)cvd為受試者開處方、推薦或決定治療。在一些實(shí)施方案中，方法進(jìn)一步包括修正受試者的飲食、運(yùn)動(dòng)、吸煙或其它行為。一些實(shí)施方案包括使用本文所述方法評(píng)估個(gè)人的cvd風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)、電路、nmr波譜儀或nmr分析儀、在線半自動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器和處理器。即，系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)、電路、nmr分析儀、半自動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器或處理器使用包括至少一個(gè)hdl和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志相互作用參數(shù)的定義的多組分風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展模型從體外血漿或血清患者樣品獲得和利用定義參數(shù)的測(cè)量。例如，一些實(shí)施方案包括一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括用于獲得來(lái)自受試者的生物樣品中hdl顆粒和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的測(cè)量的組件；用于基于測(cè)量測(cè)定至少一個(gè)個(gè)體hdl顆粒尺寸亞類和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度的組件；用于至少使用至少一個(gè)hdl顆粒亞類和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度以編程方式計(jì)算受試者的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)((hxi)cvd)的組件。在一些實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)配置為作為治療靶計(jì)算(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)和/或監(jiān)測(cè)(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)用于(a)提高或降低hdl-p值或(b)降低炎癥，或(a)和(b)二者。在一些實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)配置為計(jì)算glyca的測(cè)量乘以定義的高密度脂蛋白顆粒(hdl-p)亞群的濃度。在一些實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)glyca相互作用參數(shù)乘以hdl-p亞類的濃度，在對(duì)于相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的研究群體中其對(duì)于cvd事件顯示性別特異性。在一些實(shí)施方案中，用于獲得測(cè)量的組件包括nmr分析儀。一些實(shí)施方案包括用于根據(jù)本文所述方法測(cè)定心血管疾病或事件的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。一些實(shí)施方案包括使用本文所述方法評(píng)估受試者的cvd風(fēng)險(xiǎn)的半自動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)從下列圖和優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述的閱讀理解本發(fā)明進(jìn)一步的特征、優(yōu)點(diǎn)和細(xì)節(jié)，這樣的描述僅用作說(shuō)明本發(fā)明。關(guān)于一個(gè)實(shí)施方案描述的特征可與其它實(shí)施方案結(jié)合，即使并未關(guān)于其特別討論。即，應(yīng)注意本發(fā)明關(guān)于一個(gè)實(shí)施方案描述的方面可以結(jié)合在不同的實(shí)施方案中，即使并未關(guān)于其特別描述。即，所有實(shí)施方案和/或任何實(shí)施方案的特征可以以任何方式和/或組合進(jìn)行組合。同樣，本發(fā)明方法的每一實(shí)施方案可結(jié)合入本發(fā)明的系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品中，反之亦然。本發(fā)明的前述和其它方面在下面闡述的說(shuō)明書中詳細(xì)解釋。如本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開內(nèi)容將會(huì)理解的，本發(fā)明的實(shí)施方案可包括方法、系統(tǒng)、裝置和/或計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品或其組合。附圖簡(jiǎn)述圖1為在對(duì)于女性(三角形注釋線)和男性(菱形注釋線)受試者的動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究(mesa)中hdl-p亞群的平均濃度(μmol/l)的圖。顆粒尺寸以直徑增量1-26顯示，分組為示例性的小、中和大hdl-p亞類，或者分組為h1-h8。圖2為說(shuō)明cvd風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的圖(如六個(gè)不同的邏輯回歸模型(所有模型具有與mesa中偶然cvd事件(n=274/5534)的基礎(chǔ)邏輯回歸模型相同的參數(shù)，針對(duì)年齡、性別、種族、抽煙、sbp、高血壓藥物、bmi、糖尿病、bmi和甘油三酯進(jìn)行調(diào)整)的每一的模型似然比(lr)χ2統(tǒng)計(jì)量所指示的)，其顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案，隨著模型中包含(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，χ2增加。圖3為基于本發(fā)明的實(shí)施方案的mesa研究群體(n=5542)中(hxi)cvd值(無(wú)單位)的分布的圖。圖4為風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的圖表，其說(shuō)明兩個(gè)相互作用參數(shù)，(hlp*glyca)和(hmsp*glyca)，每一包括hdl組分與炎癥生物標(biāo)志glyca，根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案其可與個(gè)體標(biāo)志組合以產(chǎn)生(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。圖5為cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的圖表，其顯示根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案(hxi)cvd與cvd風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，至少與主要的已確認(rèn)的cvd風(fēng)險(xiǎn)因素一樣強(qiáng)(來(lái)自五年隨訪期間mesa參與者(n=5534)中cvd事件(n=274)的邏輯回歸模型)。圖6為顯示對(duì)于通過(guò)(hxi)cvd四分位數(shù)分開的4個(gè)亞群(將受試者通過(guò)圖4中所示的(hxi)cvd分為四分位)，5年隨訪期間無(wú)事件存活的圖，其來(lái)自mesa中偶然cvd事件(n=274/5534)的cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案針對(duì)年齡、性別(sex/gender)、種族、抽煙、bmi、糖尿病、sbp、高血壓藥物使用和ldl-p進(jìn)行調(diào)整。圖7a和7b分別為對(duì)于低和高ldl-p水平，按(hxi)cvd的四分位數(shù)顯示mesa中無(wú)事件存活的圖，同樣來(lái)自mesa中偶然cvd事件(n=274/5534)的cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析，其針對(duì)年齡、性別(sex/gender)、種族、抽煙、bmi、糖尿病、sbp、高血壓藥物使用和甘油三酯進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，低和高ldl-p值分別在中位值(1265nmol/l)下方和上方。圖8為對(duì)于低和高ldl-p水平，按照l(shuí)dl-p和(hxi)cvd亞群，mesa中無(wú)事件存活的圖，同樣來(lái)自mesa中偶然cvd事件(n=274/5534)的cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析，其針對(duì)年齡、性別(sex/gender)、種族、抽煙、bmi、糖尿病、sbp、高血壓藥物使用和甘油三酯進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，低和高ldl-p值分別在中位值(1265nmol/l)下方和上方。圖9為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案當(dāng)使用包括一個(gè)hdl參數(shù)和一個(gè)炎癥參數(shù)的相互作用參數(shù)(hxi)(hmsp*glyca)以及僅小和中hdl-p亞類(即，hmsp)時(shí)用于計(jì)算cvd事件的預(yù)測(cè)概率的邏輯回歸模型參數(shù)和值的圖表。圖10為作為增加的炎癥生物標(biāo)志(如所示，glyca)水平的函數(shù)說(shuō)明與小和中hdl-p亞類(hmsp)的和的低、中間和高值相關(guān)的cvd風(fēng)險(xiǎn)的圖表(在5年隨訪期間對(duì)mesa中cvd事件(n=274/5534)的預(yù)測(cè)概率的百分?jǐn)?shù)(cvdpp%)，其來(lái)自服用高血壓藥物的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種女性的邏輯回歸，其中sbp=140mmhg，bmi=29kg/m2，ldl-p=1500n/mol/l，甘油三酯=150mg/dl)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于該實(shí)施例，低、中間和高分別為23.6、27.6和32.3μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。圖11為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案當(dāng)使用包括一個(gè)hdl和一個(gè)炎癥標(biāo)志的相互作用參數(shù)(hlp*glyca)、炎癥標(biāo)志(glyca)和僅大hdl-p亞類(即，hlp)時(shí)，用于計(jì)算cvd事件的預(yù)測(cè)概率(百分?jǐn)?shù))的邏輯回歸模型參數(shù)和值的圖表。圖12為作為增加的炎癥生物標(biāo)志glyca水平的函數(shù)說(shuō)明與大hdl-p亞類(hlp)的和的低、中間和高值相關(guān)的cvd風(fēng)險(xiǎn)的圖(對(duì)5年隨訪期間mesa中cvd事件(n=274/5534)的預(yù)測(cè)概率，其來(lái)自服用高血壓藥物的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種女性的邏輯回歸，其中sbp=140mmhg，bmi=29kg/m2，ldl-p=1500n/mol/l，甘油三酯=150mg/dl)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于該實(shí)施例，低、中間和高分別為3.0、5.1和8.5μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。圖13為在健康受試者(n=5532)中分組為8個(gè)亞群(尺寸h1-h8)而不是26個(gè)亞群的hdl-p的平均濃度(μmol/l)的圖。圖14為說(shuō)明相互作用參數(shù)，hdl組分8(ch8或h8)與炎癥生物標(biāo)志(glyca)，或(glyca*h8)的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)圖表，根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案其可提供(h8xi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。圖15為說(shuō)明相互作用參數(shù)，hdl組分1(ch1或h1)與炎癥生物標(biāo)志(glyca)，或(glyca*h1)的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)圖表，根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案其可提供(h1xi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。圖16為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括圖14和15中所示的兩種相互作用參數(shù)，(h8xi)cvd和(h1xi)cvd，以及剩余的hdl組分(h2-7)以提供(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)多重標(biāo)志的多重標(biāo)志的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)圖表。圖17顯示基于本發(fā)明的實(shí)施方案，mesa研究群體(n=5682)中(h8xi)cvd、(h1xi)cvd和(hxi)cvd值(無(wú)單位)的圖形分布。圖18為說(shuō)明cvd風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的圖(如11個(gè)不同的邏輯回歸模型(所有模型具有與對(duì)于mesa中偶然cvd事件(n=458/5660)的基本邏輯回歸模型相同的參數(shù)，其針對(duì)年齡、性別、種族、抽煙、高血壓、bmi、糖尿病、bmi和vldl-p進(jìn)行調(diào)整)的每一的模型似然比χ2統(tǒng)計(jì)量(lrχ2)所指示的)，其顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案，隨著在模型中包含(h8xi)cvd、(h1xi)cvd和(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，χ2增加。圖19為作為增加的炎癥生物標(biāo)志(如所示，glyca)水平的函數(shù)說(shuō)明與hdl-p亞類1(“h1”)的低、中和高值相關(guān)的cvd風(fēng)險(xiǎn)的圖(對(duì)9年隨訪期間mesa中cvd事件(n=458/5660)的預(yù)測(cè)概率，其來(lái)自具有高血壓的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種女性的邏輯回歸，bmi=29kg/m2，ldl-p=1500nmol/l，vldl-p=130nmol/l)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，低、中和高h(yuǎn)1值分別為4.1、5.7和7.2μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。圖20為作為增加的炎癥生物標(biāo)志(如所示，glyca)水平的函數(shù)說(shuō)明與hdl-p亞類8(“h8”)的低、中和高值相關(guān)的cvd風(fēng)險(xiǎn)的圖(對(duì)9年隨訪期間mesa中cvd事件(n=458/5660)的預(yù)測(cè)概率，其來(lái)自具有高血壓的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種女性的邏輯回歸，bmi=29kg/m2，ldl-p=1500nmol/l，vldl-p=130nmol/l)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，低、中和高h(yuǎn)1值分別為0.10、0.27和0.59μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。圖21為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，女性特異的相互作用參數(shù)，用于婦女的(hxi)wcvd多重標(biāo)志的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)圖表，其包括hdl組分8(h8)和炎癥生物標(biāo)志glyca。圖22為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，男性特異的相互作用參數(shù)，用于男子的(hxi)wcvd多重標(biāo)志的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的圖表，其包括hdl組分1(h1)和炎癥生物標(biāo)志glyca。圖23顯示基于本發(fā)明的實(shí)施方案，男子的mesa研究群(n=2759)中(hxi)m值(無(wú)單位)的分布圖和婦女的mesa研究群(n=2901)中(hxi)m值的第二分布圖。圖24為作為增加的炎癥生物標(biāo)志(如所示，glyca)水平的函數(shù)說(shuō)明在男子中與hdl-p亞類1(“h1”)的低、中和高值相關(guān)的cvd風(fēng)險(xiǎn)的圖(對(duì)9年隨訪期間mesa男子中cvd事件(n=287/2759)的預(yù)測(cè)概率，其來(lái)自具有高血壓的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種男性的邏輯回歸，其中bmi=29kg/m2，ldl-p=1500nmol/l，vldl-p=130nmol/l和hdl-p=19.4μmol/l)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，低、中和高h(yuǎn)1值分別為4.7、6.1和7.5μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。圖25為作為增加的炎癥生物標(biāo)志(如所示，glyca)水平的函數(shù)說(shuō)明在婦女中與hdl-p亞類8(“h8”)的低、中和高值相關(guān)的cvd風(fēng)險(xiǎn)的圖(對(duì)9年隨訪期間mesa婦女中cvd事件(n=171/2901)的預(yù)測(cè)概率，其來(lái)自具有高血壓的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種女性的邏輯回歸，其中bmi=29kg/m2，ldl-p=1500nmol/l，vldl-p=130nmol/l和hdl-p=22.0μmol/l)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，低、中和高h(yuǎn)8值分別為0.12、0.32和0.77μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。圖26為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于八個(gè)不同的邏輯回歸模型(所有模型具有與mesa中偶然cvd事件(n=169/2868)的基本邏輯回歸模型相同的參數(shù)，其針對(duì)年齡、性別、種族、抽煙、高血壓、bmi、糖尿病和vldl-p進(jìn)行調(diào)整)的每一，(hxi)w多重標(biāo)志對(duì)婦女中偶然cvd的預(yù)測(cè)(如模型的似然比(lr)χ2統(tǒng)計(jì)量所指示的)的貢獻(xiàn)的圖表，其顯示隨著在模型7和8中包括(hxi)w風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，χ2增加。圖27為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于八個(gè)不同的邏輯回歸模型(所有模型具有與mesa中偶然cvd事件(n=282/2722)的基本邏輯回歸模型相同的參數(shù)，其針對(duì)年齡、性別、種族、抽煙、高血壓、bmi、糖尿病和vldl-p進(jìn)行調(diào)整)的每一，(hxi)m多重標(biāo)志對(duì)男子中偶然cvd的預(yù)測(cè)(如模型的似然比(lr)χ2統(tǒng)計(jì)量所指示的)的貢獻(xiàn)的圖表，顯示隨著在模型7和8中包括(hxi)m風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，χ2增加。圖28為說(shuō)明與傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素相比，(hxi)w和(hxi)m性別特異性多重標(biāo)志對(duì)cvd風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的貢獻(xiàn)的圖表。圖29a和29b為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案可電子提供以供個(gè)人或臨床醫(yī)生在因特網(wǎng)上使用的示例性風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器。圖30為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案使用的用于使用(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)模塊或電路分析患者的cvd風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)的示意說(shuō)明。圖31為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的nmr波譜儀的示意說(shuō)明。圖32為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的示意圖。圖33為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案可用于評(píng)估cvd風(fēng)險(xiǎn)的示例性操作的流程圖。圖34為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的患者報(bào)告的實(shí)例，包括包含(hxi)cvd的cvd風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。圖35為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，預(yù)言的(hxi)cvd值對(duì)時(shí)間的圖的實(shí)例，其可用于監(jiān)測(cè)變化以評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)、狀態(tài)變化和/或治療的臨床效能，或甚至用于臨床試驗(yàn)或反駁計(jì)劃的治療等。本發(fā)明的前述和其它目標(biāo)和方面在下面闡述的說(shuō)明書中詳細(xì)解釋。本發(fā)明實(shí)施方案的詳述本發(fā)明現(xiàn)在參考附圖在下文中更全面地描述，其中顯示本發(fā)明的實(shí)施方案。然而，本發(fā)明可以以許多不同的形式體現(xiàn)，并且不應(yīng)解釋為限制于本文所闡述的實(shí)施方案；而是，提供這些實(shí)施方案以便本公開內(nèi)容將會(huì)徹底和完整，并且將會(huì)向本領(lǐng)域技術(shù)人員完全傳達(dá)本發(fā)明的精神。相似的數(shù)字在各處指相似的元素。在圖中，為清楚起見，某些線、層、組件、元素或特征的厚度可夸大。折線說(shuō)明任選特征或操作，除非另有說(shuō)明。本文使用的術(shù)語(yǔ)僅為了描述具體實(shí)施方案的目的，并且不意在限制本發(fā)明。如本文所使用的，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“所述”意在也包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有清楚說(shuō)明。將會(huì)進(jìn)一步理解的是，術(shù)語(yǔ)“包括(comprise和/或comprising)”，當(dāng)在本說(shuō)明書中使用時(shí)，指定所陳述的特征、整數(shù)、步驟、操作、元素和/或組件的存在狀態(tài)，但不排除一個(gè)或多個(gè)其它特征、整數(shù)、步驟、操作、元素、組件和/或其群組的存在或添加。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“和/或”包括一個(gè)或多個(gè)相關(guān)的列舉條目的任何和所有組合。如本文所使用的，短語(yǔ)例如“x和y之間”和“約x和y之間”應(yīng)解釋為包括x和y。如本文所使用的，短語(yǔ)例如“約x和y之間”意指“約x和約y之間”。如本文所使用的，短語(yǔ)例如“約x-y”意指“約x-約y”。除非另有定義，本文所使用的所有術(shù)語(yǔ)(包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ))具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所通常理解的相同的含義。將會(huì)進(jìn)一步理解的是術(shù)語(yǔ)，例如在通常使用的詞典中定義的那些，應(yīng)解釋為具有與其在說(shuō)明書上下文和相關(guān)領(lǐng)域中的含義一致的含義，并且不應(yīng)以理想化的或過(guò)于形式的感覺解釋，除非本文中明確如此定義。為了簡(jiǎn)潔和/或清楚起見，眾所周知的函數(shù)或構(gòu)造可能不詳細(xì)描述。將會(huì)理解的是，盡管術(shù)語(yǔ)第一、第二等可在本文中用于描述不同的元素、組件、區(qū)域、層和/或部分，這些元素、組件、區(qū)域、層和/或部分不應(yīng)受這些術(shù)語(yǔ)限制。這些術(shù)語(yǔ)僅用于區(qū)分一個(gè)元素、組件、區(qū)域、層和/或部分與另一個(gè)區(qū)域、層或部分。因此，下文所討論的第一個(gè)元素、組件、區(qū)域、層或部分可稱作第二個(gè)元素、組件、區(qū)域、層和/或部分，而不脫離本發(fā)明的教導(dǎo)。操作(或步驟)的順序不限于權(quán)利要求或圖中呈現(xiàn)的次序，除非另有清楚說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)“以編程方式”意指使用計(jì)算機(jī)程序和/或軟件、處理器或asic指向的操作進(jìn)行。術(shù)語(yǔ)“電子的”或其衍生指使用具有電路和/或模塊的裝置進(jìn)行的自動(dòng)或半自動(dòng)操作，而不是通過(guò)智力步驟，其通常稱為以編程方式進(jìn)行的操作。術(shù)語(yǔ)“自動(dòng)(automated和automatic)”意指操作可以用最小或無(wú)手動(dòng)勞動(dòng)或輸入進(jìn)行。術(shù)語(yǔ)“半自動(dòng)”指允許操作者或用戶一些輸入或開動(dòng)，但計(jì)算和信號(hào)采集以及濃度計(jì)算或數(shù)值輸出電子地，通常以編程方式進(jìn)行，不需要手動(dòng)輸入。術(shù)語(yǔ)“約”指規(guī)定值或數(shù)字的+/-10%(平均值或平均數(shù))。術(shù)語(yǔ)“患者”廣泛使用，指為檢驗(yàn)或分析提供生物樣品的個(gè)體或動(dòng)物受試者。術(shù)語(yǔ)“生物樣品”指人或動(dòng)物的體外血液、血漿或血清樣品?；蚱淇芍竵?lái)自活受試者的其它類型的樣品。本發(fā)明的實(shí)施方案可特別適合評(píng)估人血漿或血清樣品。血漿或血清樣品可為禁食或非禁食的。術(shù)語(yǔ)“群體規(guī)范”和“標(biāo)準(zhǔn)”指通過(guò)大規(guī)模研究定義的值，例如framinghamoffspring研究或動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究(mesa)或具有代表一般群體的足夠大的樣品的其它研究。然而，本發(fā)明不限于mesa或framingham中的群體值，因?yàn)槟壳岸x的正常或風(fēng)險(xiǎn)群體值或水平可隨時(shí)間改變。因此，在該文檔中舉例提供的參考范圍或統(tǒng)計(jì)系數(shù)可改變，如基于不同的研究群體將會(huì)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。術(shù)語(yǔ)“心血管疾病”一般指涉及可導(dǎo)致心臟病發(fā)作、胸痛(絞痛)、中風(fēng)或死亡的狹窄或阻斷的血管的病況。術(shù)語(yǔ)“數(shù)學(xué)模型”和“模型”可互換使用，并且當(dāng)伴隨“cvd”風(fēng)險(xiǎn)使用時(shí)，指用于評(píng)估未來(lái)，通常在2-10年內(nèi)受試者的cvd風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)模型。風(fēng)險(xiǎn)模型可為或包括任何合適的模型，包括，但不限于，一個(gè)或多個(gè)邏輯模型、比例風(fēng)險(xiǎn)(cox)模型、混合模型或分層線性模型。風(fēng)險(xiǎn)模型可在模型判別統(tǒng)計(jì)量的基礎(chǔ)上評(píng)估，例如似然比(lr)χ2value值或c統(tǒng)計(jì)量(也稱為auc值)。給定變量在模型中與模型的總體預(yù)測(cè)的相對(duì)貢獻(xiàn)通常通過(guò)waldχ2值和p值(后者具有充分代表性的研究群體)估計(jì)。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“相互作用參數(shù)”指代表兩個(gè)變量之間的相互作用的術(shù)語(yǔ)，其中關(guān)于第三個(gè)變量，一個(gè)調(diào)節(jié)另外一個(gè)，例如，hdl亞群和炎癥生物標(biāo)志之間關(guān)于cvd事件的相互作用，或(hxi)cvd。該術(shù)語(yǔ)可包括相互作用變量的組合(例如乘積或比率)。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“多重標(biāo)志”指包括兩個(gè)或更多個(gè)生物標(biāo)志參數(shù)的組合(例如，乘積或比率)的術(shù)語(yǔ)。a.通過(guò)nmr檢測(cè)hdl顆粒亞群和炎癥標(biāo)志hdl的作用復(fù)雜，并且認(rèn)為hdl膽固醇(hdl-c)是相對(duì)粗的生物標(biāo)志。如普遍接受的，通過(guò)常規(guī)脂質(zhì)組提供的hdl-膽固醇和/或ldl-膽固醇水平不足以區(qū)分有或無(wú)提高的chd或cvd風(fēng)險(xiǎn)的群體。本發(fā)明的實(shí)施方案提供受試者的心血管(cvd)風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括計(jì)算一個(gè)或多個(gè)hdl和炎癥生物標(biāo)志相互作用參數(shù)。在血液和/或血漿中，hdl已經(jīng)以許多方式分類，一般基于物理性質(zhì)例如密度或電泳遷移率或載脂蛋白a-1(apoa-1)，hdl中的主要蛋白的測(cè)量。本發(fā)明的實(shí)施方案將脂蛋白顆粒分類為通過(guò)尺寸范圍分組的亞類，其基于如通過(guò)其與脂質(zhì)和代謝變量的相關(guān)性評(píng)估的功能/代謝相關(guān)性，如圖1的實(shí)例中所示。可評(píng)估生物樣品以測(cè)量超過(guò)20種離散的脂蛋白顆粒亞群(尺寸)，通常約30-80種不同的尺寸亞群(或甚至更多)。這些離散的亞群可分組為定義的亞類。定義的亞類可包括多個(gè)不同的亞類，包括對(duì)于vldl和hdl各三個(gè)，和對(duì)于ldl兩個(gè)或三個(gè)(如果是后者，三個(gè)中的一個(gè)鑒定為idl，尺寸范圍在大ldl和小vldl之間)。不同的亞類通常包括不同數(shù)目的亞群或亞類群組中不同顆粒尺寸的組分。大hdl亞類可包括比中或小hdl亞類更離散的亞群測(cè)量。中hdl亞類可包括比大hdl或小hdl亞類更少的亞群組分或測(cè)量。每一hdl亞類群組可包括大于五(5)個(gè)離散亞群測(cè)量?？纱嬖诰?9)個(gè)不同的亞類，對(duì)于vldl、ldl和hdl亞類各三個(gè)，盡管可使用其它群組。在一些實(shí)施方案中，如圖1中所示，對(duì)于hdl-p，脂蛋白測(cè)量可包括26個(gè)尺寸亞群?；蛘?，對(duì)于hdl-p，脂蛋白測(cè)量可包括8個(gè)尺寸亞群，同樣所示出于圖1中，并在本文c部分中所進(jìn)一步描述的。然而，可使用其它群組、群組的尺寸范圍和/或離散亞群測(cè)量的數(shù)目。在圖1中所示的實(shí)施方案中，不同的hdl-p亞群可通過(guò)數(shù)字1-26識(shí)別，“1”代表最小尺寸hdl亞群，“26”為最大尺寸hdl亞群；或不同的hdl-p亞群可通過(guò)數(shù)字h1-h8識(shí)別，其中“h1”代表最小尺寸hdl亞群，“h8”為最大尺寸hdl亞群。圖1顯示mesa男性和女性受試者中hdl-p亞類的平均濃度。如下面詳細(xì)描述的，在一些實(shí)施方案中，hdl顆粒定義為8，而不是26，亞群或亞類。亞類h1-h8的使用在以下c部分中進(jìn)一步描述?；蛘遠(yuǎn)dl顆?？赏ㄟ^(guò)尺寸(或其它特征或特性)不同分組。在一些實(shí)施方案中，hdl脂蛋白顆粒的組分(亞群或亞類)的總數(shù)可為約26，其中小hdl組分包括1-8，中hdl組分包括9-15，大hdl組分包括16-26。然而，一個(gè)群組的上端可包含在相鄰群組的下端中，反之亦然。同樣，對(duì)于計(jì)算，可將特定群組中的一個(gè)或多個(gè)亞類省略，例如，可將26從大hdl-p群組省略，或可將8從小或中hdl-p群組省略。各個(gè)hdl-p亞類濃度通常為其hdl亞類中各亞群的顆粒濃度的和，例如，小hdl-p可包括大部分或所有亞類1-8，中可包括大部分或所有亞類9-15，大可包括大部分或所有亞類16-26。圖1說(shuō)明分組為26個(gè)不同亞群或亞類，或分組為8個(gè)不同亞群或亞類的hdl-p的分布。26個(gè)不同亞群或組分(1-26)的估計(jì)的直徑在表1中顯示。表1如通過(guò)nmr分析所測(cè)量的26個(gè)hdl亞類的估計(jì)的直徑hdl亞類估計(jì)的直徑(nm)2613.52513.02412.52312.02211.52111.02010.81910.61810.51710.0169.7159.4149.2139.0128.6118.5108.498.388.278.168.057.947.837.627.517.4不同尺寸的hdl亞類可從其光譜學(xué)不同的脂質(zhì)甲基nmr信號(hào)的振幅定量。參見，jeyarajah等人,lipoproteinparticleanalysisbynuclearmagneticresonancespectroscopy(通過(guò)核磁共振波譜法的脂蛋白顆粒分析),clinlabmed.(2006)26:847-870，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。nmr波譜已經(jīng)用于作為vldl、ldl和hdl顆粒亞類從體外血漿或血清樣品同時(shí)測(cè)量極低密度脂蛋白(vldl)、低密度脂蛋白(ldl)和高密度脂蛋白(hdl)。參見，美國(guó)專利號(hào)4,933,844和6,617,167，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。一般規(guī)定，為了評(píng)估血漿和/或血清樣品中的脂蛋白，在nmr波譜的化學(xué)位移區(qū)域內(nèi)的多個(gè)nmr波譜衍生信號(hào)的振幅可任選通過(guò)去卷積復(fù)合甲基信號(hào)包絡(luò)或波譜衍生，以產(chǎn)生亞類濃度。至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志可包括響應(yīng)急性和慢性刺激上升或下降的急性期蛋白。參見，例如，gabay等人,acute-phaseproteinsandothersystemicresponsestoinflammation(炎癥的急性期蛋白和其它全身反應(yīng)),nengljmed(1999)340:448-454;gornik等人,glycosylationofserumproteinsininflammatorydiseases(炎癥疾病中血清蛋白的糖基化),diseasemarkers(2008)25:267-278，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。炎癥生物標(biāo)志可包括，例如，glyca、crp(c-反應(yīng)蛋白)、高靈敏度(hs)-crp、il-6、纖維蛋白原、白血細(xì)胞計(jì)數(shù)等?？墒褂玫倪M(jìn)一步的潛在炎癥生物標(biāo)志包括下文指出的一個(gè)或多個(gè)炎癥生物標(biāo)志。參見，例如，myers等人,nationalacademyofclinicalbiochemistrylaboratorymedicinepracticeguidelines:emergingbiomarkersforprimarypreventionofcardiovasculardisease(國(guó)家臨床生物化學(xué)學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)實(shí)踐指南：新出現(xiàn)的用于一級(jí)預(yù)防心血管疾病的生物標(biāo)志),clinchem(2009)55:2,pp.378-384，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。然而，可使用其它炎癥生物標(biāo)志并通過(guò)任何合適的方法側(cè)量。炎癥標(biāo)志細(xì)胞因子/炎癥血清淀粉樣蛋白a沉降率白細(xì)胞介素-6白細(xì)胞介素-8白細(xì)胞介素-18腫瘤壞死α受體1和2腫瘤壞死α粘度hscrp白細(xì)胞/血小板/內(nèi)皮胞間粘附分子-1(icam-1)血管細(xì)胞粘附分子-1(vcam-1)p-選擇素e-選擇素髓過(guò)氧化物酶(mpo)脂蛋白相關(guān)性磷脂酶a2(lp-pla2)單核細(xì)胞趨化蛋白-1cd40配體白血細(xì)胞計(jì)數(shù)凝血/纖溶因子viiivonwillebrand因子纖溶酶原激活物抑制因子-1組織纖溶酶原激活物d-二聚體纖維蛋白原術(shù)語(yǔ)“glyca”指從來(lái)自包含n-乙酰葡糖胺和/或n-乙酰半乳糖胺部分的急性期反應(yīng)物糖蛋白的碳水化合物部分，更特別地來(lái)自2-nacglc和2-nacgal甲基的質(zhì)子的復(fù)合nmr信號(hào)的測(cè)量衍生的炎癥生物標(biāo)志。認(rèn)為glyca是聚集體，其主要?dú)w于α1-酸性糖蛋白、觸珠蛋白、α1-抗胰蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白酶和轉(zhuǎn)鐵蛋白。參見，otvosjd,等人,glyca:acompositenuclearmagneticresonancebiomarkerofsystemicinflammation(glya：全身性炎癥的復(fù)合核磁共振生物標(biāo)志),clinchem(2015)61(5):714-23，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。glyca信號(hào)在約47℃(+/-0.5℃)在血漿nmr波譜中集中在約2.00ppm。峰位置不依賴波譜儀場(chǎng)，但可根據(jù)生物樣品的分析溫度而不同，并且不存在于尿生物樣品中。因此，如果檢驗(yàn)樣品的溫度改變，glyca峰區(qū)域可改變。glycanmr信號(hào)可包括定義的峰區(qū)域處nmr信號(hào)的子集，以便僅包括臨床上相關(guān)的信號(hào)貢獻(xiàn)并且可排除蛋白質(zhì)對(duì)該區(qū)域信號(hào)的貢獻(xiàn)，如將在下面進(jìn)一步討論。對(duì)于glyca的說(shuō)明和其計(jì)算方法，參見，美國(guó)專利申請(qǐng)出版2013/0328561，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。還應(yīng)指出的是，盡管脂蛋白顆粒和炎癥生物標(biāo)志的nmr測(cè)量考慮為特別適合nmr分析，但也考慮現(xiàn)在或?qū)?lái)其它技術(shù)可用于測(cè)量這些參數(shù)，并且本發(fā)明的實(shí)施方案不限于該測(cè)量方法學(xué)。同樣，盡管最初關(guān)于去卷積nmr方法描述，其它nmr方法也可使用，包括不同的去卷積方案或替代本文所述去卷積方案的其它基于nmr的方案。參見，例如，kaess等人，thelipoproteinsubfractionprofile:heritabilityandidentificationofquantitativetraitloci(脂蛋白亞級(jí)分譜：數(shù)量性狀座位的遺傳可能性和鑒定),jlipidres.vol.49pp.715-723(2008);和suna等人,1hnmrmetabolomicsofplasmalipoproteinsubclasses:elucidationofmetabolicclusteringbyself-organisingmaps(血漿脂蛋白亞類的1hnmr代謝組學(xué)：通過(guò)自組織圖解釋代謝聚類),nmrbiomed.2007;20:658-672。非nmr方法的實(shí)例包括，例如，浮選或超速離心，利用基于密度的分離技術(shù)評(píng)估脂蛋白顆粒。離子遷移率分析是一種用于測(cè)量脂蛋白亞類的不同技術(shù)。不同的炎癥生物標(biāo)志可使用例如，不需要nmr的合適的分析技術(shù)測(cè)量。b.hdl-炎癥生物標(biāo)志相互作用參數(shù)改善cvd預(yù)測(cè)僅hdl-p不總是抗動(dòng)脈粥樣硬化。因此，對(duì)于使用單獨(dú)的hdl-p測(cè)量不能容易鑒定的受試者，如上所討論的hdl和炎癥風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)(hxi)cvd一起可能能夠分層風(fēng)險(xiǎn)。本文所述新的相互作用參數(shù)包括至少一個(gè)hdl生物標(biāo)志和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志。這樣的相互作用參數(shù)可用于改善cvd風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。新的hdl和炎癥生物標(biāo)志風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)((hxi)cvd)可用于評(píng)估cvd風(fēng)險(xiǎn)，和/或用于一個(gè)或多個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)、臨床試驗(yàn)、選擇對(duì)患者個(gè)性化的最適當(dāng)?shù)闹委?、監(jiān)測(cè)對(duì)一種或多種治療的響應(yīng)等。(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)可包括至少一個(gè)hdl亞類參數(shù)乘以定義的生物標(biāo)志炎癥標(biāo)志。(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)可包括，作為相互作用參數(shù)，glyca的測(cè)量乘以定義的高密度脂蛋白顆粒(hdl-p)亞群的濃度。(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)可另外或替代地包括glyca的相互作用參數(shù)乘以第二個(gè)(不同的)定義的hdl-p亞群的濃度。例如，風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)可按以下等式計(jì)算：(hxi)cvd=c1(ch1)+c2(inflam)+c3(interh1)；或(hxi)cvd=c4(ch8)+c5(inflam)+c6(interh8)其中inflam為至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度，interh1=inflam*ch1，interh8=inflam*ch8，并且其中“c1-c6”代表來(lái)自對(duì)于相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的研究群體中cvd事件的數(shù)學(xué)模型的定義的系數(shù)。意外地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用包括至少一個(gè)hdl和炎癥相互作用參數(shù)的新的“復(fù)合”hdl和炎癥風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)(“(hxi)cvd”)可統(tǒng)計(jì)上改善cvd風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并且可用于分層患者的不同cvd風(fēng)險(xiǎn)和/或提供可更準(zhǔn)確地反映治療對(duì)減小或改變cvd風(fēng)險(xiǎn)有效或無(wú)效的治療工具。術(shù)語(yǔ)“相互作用參數(shù)”指作為乘積和/或比率組合(相乘)的至少兩個(gè)不同的定義參數(shù)。相互作用也稱為“作用修正”，因?yàn)橐粋€(gè)變量影響第二個(gè)變量與結(jié)果例如cvd的關(guān)系。所述至少一個(gè)hdl和至少一個(gè)炎癥相互作用參數(shù)可包括作為乘積和/或比率數(shù)學(xué)上組合的定義的hdl-p參數(shù)和至少一個(gè)定義的炎癥生物標(biāo)志參數(shù)。術(shù)語(yǔ)“復(fù)合”關(guān)于(hxi)cvd意指將多個(gè)不同的定義參數(shù)數(shù)學(xué)上組合(相加或相減)至至少一個(gè)hdl和炎癥相互作用參數(shù)。相互作用參數(shù)的實(shí)例包括，但不限于，hdl-p亞群的濃度乘以一個(gè)或多個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度測(cè)量。另外，或替代地，示例性的參數(shù)可包括兩個(gè)或更多個(gè)hdl-p亞類濃度的和乘以一個(gè)或多個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度(如果使用一個(gè)以上炎癥生物標(biāo)志，通常合計(jì))。或個(gè)體hdl-p亞類濃度可用于產(chǎn)生相互作用參數(shù)。如果使用兩個(gè)或更多個(gè)hdl-p和炎癥相互作用參數(shù)，對(duì)于每一可使用相同的炎癥生物標(biāo)志，或?qū)τ诿恳幌嗷プ饔脜?shù)可使用不同的炎癥生物標(biāo)志。在一些實(shí)施方案中，(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)包括至少兩個(gè)(并且在一些實(shí)施方案中，僅兩個(gè))使用相同炎癥生物標(biāo)志的相互作用參數(shù)。所述炎癥生物標(biāo)志可為單個(gè)生物標(biāo)志或可為多個(gè)，并且若如此，可將不同的生物標(biāo)志濃度合計(jì)以用于(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。在一些實(shí)施方案中，(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)包括兩個(gè)hdl-p和炎癥相互作用參數(shù)，并且每一相互作用參數(shù)可包括相同的炎癥生物標(biāo)志。舉例來(lái)說(shuō)，(hxi)cvd通常包括至少一個(gè)hdl亞類和至少一個(gè)炎癥標(biāo)志，例如，(h1xglyca)或(h8xglyca)?？蓪⒍鄠€(gè)參數(shù)合計(jì)(或例如，如果模型系數(shù)為負(fù)-說(shuō)明負(fù)相關(guān)，相減)。因此(hxi)cvd可包括特定的hdl-p亞類，例如“h1”或“h8”，如下文c部分中所描述的。(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)也可包括至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的(濃度)測(cè)量，其可無(wú)單位(例如，如果通過(guò)nmr測(cè)量)或以濃度單位提供(如果將濃度因素應(yīng)用于nmr測(cè)量或如果使用不同的測(cè)量技術(shù))。(hxi)cvd可也包括其它離散hdl-p亞類組分，通常通過(guò)各自的來(lái)自研究群體的cvd風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)學(xué)模型的定義系數(shù)調(diào)整。(hxi)cvd可包括，例如，一個(gè)或多個(gè)h1、h8、hlp和/或hmsp。圖2說(shuō)明對(duì)于不同預(yù)測(cè)模型的模型χ2值，所述模型根據(jù)哪一變量添加到mesa中偶然cvd事件(n=274/5534)的“基礎(chǔ)”邏輯回歸模型而不同，變量包括年齡、性別(sex/gender)、種族、sbp、高血壓藥物使用、抽煙、糖尿病、bmi和甘油三酯。當(dāng)使用ldl-p和(hxi)cvd二者時(shí)模型χ2的增加為使用ldl-c和hdl-c的“標(biāo)準(zhǔn)”或常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以上22點(diǎn)。auc值也說(shuō)明此改善(auc為0.776對(duì)0.768)。可以看到(hxi)cvd提供的增加優(yōu)于當(dāng)單獨(dú)考慮ldl-p、hdl-p和炎癥生物標(biāo)志(glyca)參數(shù)時(shí)(圖2)。圖3說(shuō)明mesa參與者(n=5542)中(hxi)cvd的分布，說(shuō)明在約-4.85-約-0.718之間鈴形分布，平均值約-3.256，標(biāo)準(zhǔn)偏差約0.322。值得注意地，分布為正態(tài)的，或不偏斜的，這表明標(biāo)志分布為幾乎正態(tài)的，如同膽固醇或其它c(diǎn)vd生物標(biāo)志的分布。圖4為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明一些具體的實(shí)施方案的實(shí)施例的圖表，其中將5個(gè)nmr-衍生的hdl和炎癥參數(shù)組合以產(chǎn)生(hxi)cvd。這些包括hlp(大約10.0-13.5nm直徑的hdl-p)和hmsp(大約7.4-9.7nm直徑的hdl-p)、glyca和相互作用項(xiàng)hlp*glyca和hmsp*glyca。當(dāng)組合時(shí)，相對(duì)于如標(biāo)明的單獨(dú)使用這些參數(shù)，統(tǒng)計(jì)相關(guān)性改善。對(duì)于每一組分的復(fù)合計(jì)算，不同的系數(shù)(“c”)或權(quán)重可通過(guò)邏輯回歸模型定義(但可使用如上所指出的其它數(shù)學(xué)模型以及其它研究群體)。等式1-3為實(shí)施例，其中每一系數(shù)在下面使用具有數(shù)字下標(biāo)的相同系數(shù)字母識(shí)別。因此，對(duì)于每一參數(shù)“c”系數(shù)可代表不同的值。三個(gè)示例性的等式在下方示出，其利用兩個(gè)相互作用參數(shù)(intera和interb)并且根據(jù)一些實(shí)施方案可用于計(jì)算新的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。第二個(gè)等式說(shuō)明作為兩個(gè)相互作用參數(shù)，intera為glyca*hlp并且interb為glyca*hmsp。因此，第一個(gè)等式以更普遍形式呈現(xiàn)，其承認(rèn)可使用其它相互作用參數(shù)，特別是使用其它炎癥生物標(biāo)志(其在等式1和3中通過(guò)術(shù)語(yǔ)(“inflamb”)顯示)。第三個(gè)等式為第一個(gè)等式，但用系數(shù)各自的負(fù)或正號(hào)闡明系數(shù)，以便來(lái)自模型的數(shù)字“c”作為正數(shù)插入等式中(因?yàn)橄嚓P(guān)的負(fù)號(hào)已經(jīng)存在于該版本的等式中)。第二個(gè)等式也提供每一各自的系數(shù)的符號(hào)的極性(負(fù)或正)。等式2和3以這樣的形式提供，以說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案指出的參數(shù)的負(fù)和正相關(guān)。(hxi)cvd=c1hlp+(c2hmsp)+(c3inflamb)+(c4intera)+c5interb　　等式(1)(hxi)cvd=c1hlp+(-c2hmsp)+(-c3glyca)+(-c4hlpxglyca)+c5hmspxglyca　等式(2)(hxi)cvd=c1hlp+(-c2hmsp)+(-c3inflamb)+(-c4intera)+c5interb　　等式(3)在圖5中所示的實(shí)施例中，使用指出的mesa研究群體和示例性的炎癥生物標(biāo)志glyca，系數(shù)在下表2中示出。然而，還應(yīng)注意的是可使用其它炎癥生物標(biāo)志和其它hdl相互作用參數(shù)和/或可使用僅單個(gè)hdl和炎癥生物標(biāo)志相互作用參數(shù)，并且討論的示例性的系數(shù)和等式僅為舉例。表2參數(shù)系數(shù)值“c”hlpc10.2328hmspc2-0.2024inflambc3-0.0063interac4-0.00079interbc50.000499圖5為列出對(duì)5年隨訪期間mesa參與者(n=5534)中的cvd事件(n=274)的邏輯回歸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中的變量，其包括圖4中所示的(hxi)cvd，的參數(shù)估計(jì)的圖表。(hxi)cvd通過(guò)waldchi-square(χ2)統(tǒng)計(jì)量顯示與cvd風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，至少與主要的已確認(rèn)的cvd風(fēng)險(xiǎn)因素，例如，年齡、性別、sbp、抽煙和糖尿病一樣強(qiáng)。圖6為顯示對(duì)于mesa中的4個(gè)亞群，5年隨訪期間無(wú)事件存活的圖。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，將受試者通過(guò)圖4中所示的(hxi)cvd以四分位數(shù)(“q”)分類，其來(lái)自mesa中偶然cvd事件(n=274/5534)的cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析，針對(duì)年齡、性別(sex/gender)、種族、抽煙、bmi、糖尿病、sbp、高血壓藥物使用和ldl-p進(jìn)行調(diào)整。相對(duì)于在3個(gè)較低四分位數(shù)中的那些，具有最高四分位數(shù)(q4)中的(hxi)cvd的那些具有顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)。圖7a和7b分別為對(duì)于低和高ldl-p水平，按(hxi)cvd的四分位數(shù)(“q”)顯示mesa中無(wú)事件存活的圖，其同樣來(lái)自mesa中偶然cvd事件(n=274/5534)的cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析，針對(duì)年齡、性別(sex/gender)、種族、抽煙、bmi、糖尿病、sbp、高血壓藥物使用和甘油三酯進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，低和高ldl-p值分別在中位值(1265nmol/l)下方和上方。相對(duì)于具有低ldl-p和q1-q3(hxi)cvd的人，具有低ldl-p和高(hxi)cvd(q4)的那些具有顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)。高ldl-p對(duì)于所有(hxi)cvd值指示增加的風(fēng)險(xiǎn)，但q1(hxi)cvd和高ldl-p顯示較小的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。圖8為對(duì)于低和高ldl-p水平，按照l(shuí)dl-p和(hxi)cvd亞群，mesa中無(wú)事件存活的圖，其同樣來(lái)自mesa中偶然cvd事件(n=274/5534)的cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析，針對(duì)年齡、性別(sex/gender)、種族、抽煙、bmi、糖尿病、sbp、高血壓藥物使用和甘油三酯進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，低和高ldl-p值分別在中位值(1265nmol/l)下方和上方。該圖以更直接比較低ldl-p和高ldl-p的方式呈現(xiàn)圖7a和7b中顯示的信息，并組合中間的(hxi)cvd值(q2和q3)，因此圖解三個(gè)(hxi)cvd范圍，q1、q4和q2+q3。圖9為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案當(dāng)使用一個(gè)hdl和炎癥相互作用參數(shù)(hmsp*glyca)以及僅小和中hdl-p亞類(小和中亞類的濃度作為參數(shù))時(shí)用于計(jì)算cvd事件的預(yù)測(cè)概率的邏輯回歸模型參數(shù)和相關(guān)統(tǒng)計(jì)相關(guān)性值(和系數(shù))的圖表。圖10為說(shuō)明小和中hdl-p亞類(“hmsp”)的和的低、中間和高值對(duì)增加的炎癥生物標(biāo)志(如所示，glyca)水平的圖，其基于對(duì)5年隨訪期間mesa中cvd事件(n=274/5534)的預(yù)測(cè)概率，其來(lái)自服用高血壓藥物的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種女性的邏輯回歸，其中sbp=140mmhg，bmi=29kg/m2，ldl-p=1500n/mol/l，甘油三酯=150mg/dl。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于該實(shí)施例，低、中間和高分別為23.6、27.6和32.3μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。如所顯示的，相對(duì)于低和中間值，在較低的炎癥生物標(biāo)志的濃度范圍，高h(yuǎn)msp值從較低的cvd百分比概率出發(fā)，但在約425μmol/l時(shí)轉(zhuǎn)換為相同風(fēng)險(xiǎn)，然后在約425μmol/l以上相對(duì)于低和中間的hmsp濃度事實(shí)上與增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。圖11為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案當(dāng)使用一個(gè)hdl和炎癥相互作用參數(shù)(hlp*glyca)和僅大hdl-p亞類(hlp)的濃度時(shí)，用于計(jì)算cvd事件的預(yù)測(cè)概率(百分?jǐn)?shù))的邏輯回歸模型參數(shù)和相關(guān)的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性值(和系數(shù))的圖表。圖12為說(shuō)明大hdl-p亞類(“hlp”，對(duì)應(yīng)于如圖1中所示的亞類16-26)的和的低、中間和高值對(duì)增加的炎癥生物標(biāo)志(如所示，glyca)水平的圖(對(duì)5年隨訪期間mesa中cvd事件(n=274/5534)的預(yù)測(cè)概率），其來(lái)自服用高血壓藥物的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種女性的邏輯回歸，sbp=140mmhg，bmi=29kg/m2，ldl-p=1500n/mol/l，甘油三酯=150mg/dl)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于該實(shí)施例，低、中間和高分別為3.0、5.1和8.5μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。如所顯示的，高h(yuǎn)lp值對(duì)應(yīng)于在所顯示的炎癥生物標(biāo)志范圍內(nèi)基本上恒定的百分比概率，而隨著隨炎癥生物標(biāo)志的濃度增加至約300μmol/l以上低和中間值顯示增加的風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估cvd風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)學(xué)模型可包括其它臨床統(tǒng)計(jì)上相關(guān)的參數(shù)，例如，性別、年齡、收縮壓、抽煙和是否服用高血壓藥物等中的一個(gè)或多個(gè)。任選地，也可包括種族、2型糖尿病、bmi和甘油三酯或其它參數(shù)。已知以相同量增加hdl-c的不同治療可能不成比例地增加hdl亞類。例如，一些藥物主要通過(guò)增加小hdl顆粒(例如fibrate類中的那些)的數(shù)目增加hdl-c。其它主要增加大hdl-p。hdl顆粒亞類濃度可隨不同治療差別變化，這指示潛在更大或更小的臨床益處，并且可提供用于評(píng)估治療效果的增強(qiáng)的方案。參見，例如，rashedin,brennand,kasteleinjj,nissense,nichollss.2011europeanatherosclerosissocietymeetingpresentation?？紤](hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，單獨(dú)或與其它參數(shù)組合，可用于評(píng)估治療和/臨床益處，特別是例如隨時(shí)間或響應(yīng)給予藥物的改變。(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)可提供關(guān)于旨在減少cvd和/或chd的藥物的潛在性能的更可靠的治療、臨床試驗(yàn)等數(shù)據(jù)。即，代替僅僅測(cè)定藥物是否可增加hdl-c，可能期需評(píng)估藥物是否降低特定的(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，潛在地還伴隨ldl-p的任何改變，例如，從高至低濃度。因此如本文所顯示的，包括hdl-炎癥相互作用參數(shù)的(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)可提供可行信息（actionableinformation）。即，(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)可以在報(bào)告中提供給受試者或其健康護(hù)理提供者，使得至少部分上基于計(jì)算的(hxi)cvd，受試者可修正其飲食、運(yùn)動(dòng)、抽煙或其它行為?；蛘呋蛄硗?，至少部分上基于計(jì)算的(hxi)cvd，健康護(hù)理提供者可為受試者開處方、推薦或決定處理或治療，或處理或治療的改變。正因如此，可隨時(shí)間監(jiān)測(cè)(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)或多重標(biāo)志(即，通過(guò)獲取一個(gè)或多個(gè)以后的生物樣品)以允許受試者或其健康護(hù)理提供者測(cè)定由于治療、處理或行為修正，(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)或多重標(biāo)志是否增加或降低。c.分析較少hdl-p亞類改善cvd預(yù)測(cè)因?yàn)榉治鲚^大數(shù)目的脂蛋白亞類可產(chǎn)生較大的測(cè)量不精確整體，替代的實(shí)施方案可利用較小數(shù)目的hdl亞類，以便減少該不精確。例如，可將去卷積模型調(diào)整為按照顆粒尺寸分為8個(gè)不同的亞類分析hdl顆粒，而不是如上所顯示的26個(gè)不同亞類，如圖1中所示。減少的亞類數(shù)目可增加精度。例如，在某些實(shí)施方案中h1可代表約7.0-7.6nm的直徑范圍，h8可代表約11.5-13.5nm的直徑范圍。在圖13中所示的實(shí)施方案中，不同的hdl-p亞群可通過(guò)來(lái)自h1-h8的編號(hào)識(shí)別，其中“h1”代表最小尺寸的hdl亞群(直徑平均7.4mm)，“h8”為最大尺寸的hdl亞群(直徑平均12.0nm)。圖13顯示在荷蘭個(gè)體的健康同齡組(n=5532)中8個(gè)不同的hdl-p亞群的濃度分布。每一亞類前的小“c”(即，ch1-ch8)指將本文所顯示的平均顆粒濃度標(biāo)定這一事實(shí)，其用以解釋脂蛋白分析方法學(xué)之間的實(shí)質(zhì)性偏差，如hutchins,等人clin.chem.(2014)60:1393-401所報(bào)道的，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。當(dāng)基于nmr的脂蛋白濃度測(cè)量的發(fā)展在初期時(shí)，沒(méi)有其它的測(cè)量方法可用以標(biāo)定nmr衍生的濃度。結(jié)果，先前所報(bào)道的nmr衍生的hdl-p濃度有可能比實(shí)際的絕對(duì)濃度高約50%。因此本標(biāo)定是為了脂蛋白測(cè)量方法學(xué)之間的調(diào)和的步驟。對(duì)于8個(gè)不同的hdl亞群或組分(h1-h8)，估計(jì)的直徑，和來(lái)自圖1的26亞類分析的大約對(duì)應(yīng)的亞類一起，在表3中示出。每一項(xiàng)前的小“c”(例如，“ch1”)代表來(lái)自相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的研究群體中cvd事件的數(shù)學(xué)模型的系數(shù)，如本文所描述的。意外地，當(dāng)hdl顆粒以如表3中所示的8個(gè)亞類分析時(shí)，利用最大直徑(h8)和最小直徑(h1)亞類產(chǎn)生hdl和炎癥風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)(hxi)cvd可允許改善對(duì)先前使用hdl信息與炎癥狀態(tài)不可區(qū)分的受試者的風(fēng)險(xiǎn)分層。表中報(bào)道的平均顆粒直徑為近似的，并且可由每一亞類的直徑范圍(例如，h1可為約7.0-7.6nm，h8可為約11.5-13.5nm)更準(zhǔn)確地表示。表3如nmr分析所測(cè)量的8個(gè)hdl亞類的估計(jì)的直徑圖14為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案的實(shí)施例的圖表，其中將最大的hdl-p亞類(根據(jù)表3指定為h8)的nmr衍生的hdl參數(shù)與nmr衍生的炎癥參數(shù)glyca組合以產(chǎn)生(h8xi)cvd多重標(biāo)志。數(shù)據(jù)基于9年隨訪期間mesa參與者(n=5660)中偶然cvd事件的邏輯歸回模型。等式包括向(h8xi)cvd多重標(biāo)志數(shù)值加5以確保所有值為正。圖15為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案的實(shí)施例的圖表，其中將最小的hdl-p亞類(根據(jù)表3指定為h1)的nmr衍生的hdl參數(shù)與nmr衍生的glyca炎癥參數(shù)組合以產(chǎn)生(h1xi)cvd多重標(biāo)志。數(shù)據(jù)基于9年隨訪期間mesa參與者(n=5660)中偶然cvd事件的邏輯回歸模型。等式包括向(h1xi)cvd多重標(biāo)志數(shù)值加5以確保所有值為正。圖16為說(shuō)明其中根據(jù)本發(fā)明一些具體的實(shí)施方案將三個(gè)nmr衍生的hdl和炎癥參數(shù)組合以產(chǎn)生復(fù)合(hxi)cvd多重標(biāo)志的實(shí)例的圖表。這些包括(h1*glyca)和(h8*glyca)多重標(biāo)志，以及組合的h2-7，如圖表下方的等式中所示。當(dāng)組合時(shí)，統(tǒng)計(jì)相關(guān)性相對(duì)于單獨(dú)使用這些參數(shù)改善。圖17說(shuō)明在mesa參與者(n=5682)中計(jì)算的多重標(biāo)志參數(shù)的分布，說(shuō)明對(duì)于每一近似鈴形的分布。組a顯示(h8xi)cvd，組b顯示(h1xi)cvd，和組c顯示(hxi)cvd，其中(hxi)如圖16中所示計(jì)算。值得注意地，分布不顯著偏斜，這表明標(biāo)志正態(tài)分布，如同膽固醇和其它c(diǎn)vd生物標(biāo)志。圖18顯示11個(gè)不同預(yù)測(cè)模型的每一的模型χ2值，所述模型根據(jù)哪一變量添加到mesa中偶然cvd事件(n=458/5660)的“基礎(chǔ)”邏輯回歸模型而不同，變量包括年齡、性別(sex/gender)、種族、高血壓、抽煙、糖尿病、bmi和vldl-p。當(dāng)使用ldl-p和(hxi)cvd(例如，對(duì)于模型11)或ldl-p、(h8xi)cvd、(h1xi)cvd和h2-7(例如，對(duì)于模型10)時(shí)模型χ2的增加為使用ldl-c和hdl-c的“標(biāo)準(zhǔn)”或常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估上方36點(diǎn)。這相當(dāng)于對(duì)于模型10和11改善的預(yù)測(cè)(即，改善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估)。如圖10和12所提示的，具有高水平的任何特定hdl-p亞類的效果可至少部分依賴于共同存在的炎癥狀態(tài)。即，炎癥可調(diào)節(jié)hdl功能性。圖19說(shuō)明小直徑hdl-p亞類(“h1”)的低、中和高值對(duì)增加的炎癥生物標(biāo)志(如所顯示的，glyca)水平的意義，其基于對(duì)9年隨訪期間mesa中cvd事件(n=458/5660)的預(yù)測(cè)概率，來(lái)自具有高血壓的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種女性的邏輯回歸，bmi=29kg/m2，ldl-p=1500nmol/l，vldl-p=130nmol/l。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于該實(shí)施例，低、中和高h(yuǎn)1值分別為4.1、5.7和7.2μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。如所顯示的，相對(duì)于低和中值，在較低的炎癥生物標(biāo)志的濃度范圍，高h(yuǎn)1值從較低的cvd百分比概率出發(fā)，但在約350μmol/lglyca時(shí)轉(zhuǎn)換為相同風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于約350μmol/l以上的glyca，相對(duì)于低和中的h1濃度，高水平的h1與增加的cvd風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。用另一種方式說(shuō)明，當(dāng)炎癥低(<~350μmol/l)時(shí)高h(yuǎn)1值為“好的”(保護(hù)性的)，但當(dāng)全身炎癥水平較高(>350μmol/l)時(shí)變成“壞的”(致動(dòng)脈粥樣硬化的)。圖20說(shuō)明大直徑hdl-p亞類(“h8”)的低、中和高值對(duì)增加的炎癥生物標(biāo)志(如所顯示的，glyca)水平的意義，其基于對(duì)9年隨訪期間mesa中cvd事件(n=458/5660)的預(yù)測(cè)概率，來(lái)自具有高血壓的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種女性的邏輯回歸，bmi=29kg/m2，ldl-p=1500nmol/l，vldl-p=130nmol/l。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于該實(shí)施例，低、中和高h(yuǎn)8值分別為0.10、0.27和0.59μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。如所顯示的，相對(duì)于中和高h(yuǎn)8值，在較低的炎癥生物標(biāo)志的濃度范圍，低h8值從略低的cvd百分比概率出發(fā)，但在約300μmol/l或剛剛高于約300μmol/lglyca時(shí)轉(zhuǎn)換為相同風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于約300μmol/l以上的glyca，相對(duì)于中和高的h8濃度，低水平的h8與增加的cvd風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。d.性別特異性的多重標(biāo)志改善cvd預(yù)測(cè)婦女一般具有比男子更低的cvd風(fēng)險(xiǎn)。該現(xiàn)象不足以由hdl膽固醇差異解釋。非常意外地，通過(guò)性別對(duì)glyca與小和大直徑hdl亞類，h1和h8的相互作用的分析顯示其與cvd風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系似乎高度性別特異性。即，h1及其與如通過(guò)glyca所評(píng)估的炎癥的相互作用可預(yù)測(cè)男子中cvd事件，而h8及其glyca相互作用對(duì)婦女的cvd事件特異。因此，開發(fā)至少部分上基于h1(男子)和h8(婦女)的性別特異性的多重標(biāo)志可為適當(dāng)?shù)摹？紤]cvd風(fēng)險(xiǎn)的性別差異的檢驗(yàn)或檢驗(yàn)系統(tǒng)將會(huì)特別期需。圖21為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案組合h8、glyca、h8*glyca相互作用參數(shù)和總hdl-p以產(chǎn)生對(duì)于女性mesa參與者(n=2901)中偶然cvd事件(n=171)的(hxi)w的圖表。當(dāng)組合時(shí)，統(tǒng)計(jì)相關(guān)性相對(duì)于單獨(dú)使用這些參數(shù)改善。glyca*h8相互作用參數(shù)通過(guò)waldchi-square(χ2)統(tǒng)計(jì)量顯示與婦女的cvd風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，至少與一些其它c(diǎn)vd風(fēng)險(xiǎn)因素，例如糖尿病、bmi、ldl-p、vldl-p和hdl-p一樣強(qiáng)。圖22為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案組合h1、glyca、h1*glyca相互作用項(xiàng)和總hdl-p以產(chǎn)生對(duì)于男性mesa參與者(n=2759)中偶然cvd事件(n=287)的(hxi)m的圖表。當(dāng)組合時(shí)，統(tǒng)計(jì)相關(guān)性相對(duì)于單獨(dú)使用這些參數(shù)而言改善。glyca*h1相互作用參數(shù)通過(guò)waldchi-square(χ2)統(tǒng)計(jì)量顯示與男子的cvd風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，至少與一些其它c(diǎn)vd風(fēng)險(xiǎn)因素，例如種族、抽煙、bmi、ldl-p、vldl-p和hdl-p一樣強(qiáng)。圖23說(shuō)明性別特異性多重標(biāo)志在mesa參與者(男性，n=2770和女性，n=2913)中的分布，說(shuō)明對(duì)于每一鈴形分布。組a顯示(hxi)m的分布，組b顯示(hxi)w的分布。男子的多重標(biāo)志在約0.7564與約3.5430之間顯示鈴形分布，平均值約1.7408，標(biāo)準(zhǔn)偏差約0.2659。婦女的多重標(biāo)志在約3.9493與約12.3421之間顯示鈴形分布，平均值約6.0693，標(biāo)準(zhǔn)偏差約0.3131。值得注意地，分布為正態(tài)或幾乎正態(tài)的，如同膽固醇或其它c(diǎn)vd生物標(biāo)志。圖24說(shuō)明對(duì)于具有高血壓的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種男性(bmi=29kg/m2，ldl-p=1500nmol/l，vldl-p=130nmol/l和hdl-p=19.4μmol/l)，基于對(duì)9年隨訪期間mesa男子中cvd事件(n=287/2759)的預(yù)測(cè)概率，低、中和高h(yuǎn)1值對(duì)增加的炎癥生物標(biāo)志glyca水平的意義。概率基于來(lái)自對(duì)于包括h1*glyca相互作用項(xiàng)的男性特異的多重生物標(biāo)志(hxi)m的mesa男子中cvd事件的邏輯回歸模型的系數(shù)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于該實(shí)施例，低、中和高h(yuǎn)1值分別為4.7、6.1和7.5μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。如所顯示的，相對(duì)于低和中h1值，在較低的炎癥生物標(biāo)志的濃度范圍，高h(yuǎn)1值從較低的cvd百分比概率出發(fā)，但在約350μmol/l時(shí)轉(zhuǎn)換為相同風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于約350μmol/l以上的glyca，相對(duì)于低和中的h1濃度，高水平的h1與大幅增加的cvd風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此h1值(水平)的意義取決于炎癥狀態(tài)。增加的炎癥伴隨高水平h1更致動(dòng)脈粥樣硬化。圖25說(shuō)明低、中和高h(yuǎn)8值對(duì)增加的炎癥生物標(biāo)志glyca水平的意義，其基于對(duì)9年隨訪期間mesa婦女中cvd事件(n=171/2901)的預(yù)測(cè)概率，來(lái)自具有高血壓的60歲不抽煙、無(wú)糖尿病白種婦女的邏輯回歸(bmi=29kg/m2，ldl-p=1500nmol/l，vldl-p=130nmol/l和hdl-p=22.0μmol/l)。概率基于來(lái)自對(duì)于包括h8*glyca相互作用項(xiàng)的女性特異的多重生物標(biāo)志(hxi)w的mesa婦女中cvd事件的邏輯回歸模型的系數(shù)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于該實(shí)施例，低、中和高h(yuǎn)8值分別為0.12、0.32和0.77μmol/l(第20、第50和第80百分位數(shù))。如所顯示的，相對(duì)于中和高h(yuǎn)8值，在較低的炎癥生物標(biāo)志的濃度范圍，低h8值從較低的cvd百分比概率出發(fā)，但在約300μmol/l或剛剛高于約300μmol/l時(shí)轉(zhuǎn)換為相同風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于約300μmol/l以上的glyca，相對(duì)于中和高的h8濃度，低水平的h8與顯著增加的cvd風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此h8值(水平)的意義也依賴于炎癥狀態(tài)。增加的炎癥伴隨低水平的h8更致動(dòng)脈粥樣硬化。如圖中的曲線所示，與具有更高h(yuǎn)8相比，具有低h8的人的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)glyca水平極為敏感(即，作為glyca的函數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)曲線的斜率對(duì)于低h8而言大得多)。圖26顯示8個(gè)不同預(yù)測(cè)模型的模型χ2值，模型根據(jù)哪一變量添加到mesa婦女中偶然cvd事件(n=169/2868)的“基礎(chǔ)”邏輯回歸模型而不同，所述變量包括年齡、性別(sex/gender)、種族、高血壓、抽煙、糖尿病、bmi和vldl-p。當(dāng)在模型7中使用(hxi)w時(shí)模型χ2的增加為使用ldl-c和hdl-c的“標(biāo)準(zhǔn)”或常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(模型2)上方約13點(diǎn)。這相當(dāng)于，例如，在模型7中對(duì)婦女改善的預(yù)測(cè)(即，改善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估)。圖27顯示8個(gè)不同預(yù)測(cè)模型的模型χ2值，所述模型根據(jù)哪一變量添加到mesa男子中偶然cvd事件(n=282/2722)的“基礎(chǔ)”邏輯回歸模型而不同，所述變量包括年齡、性別(sex/gender)、種族、高血壓、抽煙、糖尿病、bmi和vldl-p。當(dāng)在模型7中使用(hxi)m時(shí)模型χ2的增加為使用ldl-c和hdl-c的“標(biāo)準(zhǔn)”或常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(模型2)上方約16點(diǎn)。這相當(dāng)于，例如，在模型7中對(duì)男子改善的預(yù)測(cè)(即，改善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估)。圖28顯示與傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素相比，多重標(biāo)志(hxi)w和(hxi)m對(duì)婦女和男子中cvd風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的貢獻(xiàn)。數(shù)據(jù)分別從mesa婦女(169事件/2868受試者)和男子(282事件/者2722受試)中偶然cvd事件的比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型計(jì)算。較高的χ2值指示給定的參數(shù)對(duì)cvd風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)更大的貢獻(xiàn)。對(duì)于婦女，性別特異性多重標(biāo)志作為預(yù)測(cè)參數(shù)僅次于年齡。對(duì)于男子，僅年齡和高血壓更具預(yù)測(cè)性。對(duì)于兩種性別，各自的性別特異性多重標(biāo)志為比抽煙、糖尿病或bmi更強(qiáng)的貢獻(xiàn)因素。因此，h1似乎對(duì)具有26個(gè)hdl亞類的去卷積模型中觀察到的hmspxglyca相互作用負(fù)有責(zé)任，h8似乎對(duì)觀察到的hlpxglyca相互作用負(fù)有責(zé)任?！盁o(wú)性的”(hxi)cvd多重標(biāo)志通過(guò)包含2組分多重標(biāo)志(h1&h8)減弱，其中一個(gè)與男子的風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)(h8)，另一個(gè)與婦女不相關(guān)(h1)。性別特異性的多重標(biāo)志例如(hxi)w和(hxi)m可用以通過(guò)應(yīng)用對(duì)性別特異的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)參數(shù)達(dá)到對(duì)婦女和男子更高的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。系統(tǒng)本發(fā)明的實(shí)施方案包括方法、電路、nmr波譜儀或nmr分析儀、非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)、在線半自動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器和處理器，其使用從體外血漿或血清患者樣品收集的定義參數(shù)的測(cè)量使用包括至少一個(gè)ldl和炎癥生物標(biāo)志相互作用參數(shù)的定義的多組分風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)估個(gè)人的cvd風(fēng)險(xiǎn)。圖29a和29b說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案可提供在線風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器100(因特網(wǎng)上的臨床醫(yī)生或患者/人可訪問(wèn))，其可經(jīng)由因特網(wǎng)訪問(wèn)并在計(jì)算機(jī)、智能電話、電子筆記本等的顯示器100d上呈現(xiàn)。風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器100可包括可通過(guò)測(cè)量自動(dòng)填充的區(qū)域和/或允許用戶輸入相關(guān)參數(shù)例如(hxi)cvd、收縮壓(“bp”)、性別和年齡的區(qū)域，例如，與例如framingham和americanacademyofcardiologists當(dāng)前提供的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器相似。風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器100可提供cvd風(fēng)險(xiǎn)輸出100r?，F(xiàn)在參考圖30，考慮cvd風(fēng)險(xiǎn)分析可使用與評(píng)估生物樣品以產(chǎn)生至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志和/或脂蛋白(例如，hdl-p和/或ldl-p(亞類)的測(cè)量)的臨床測(cè)量的臨床實(shí)驗(yàn)室120通信的系統(tǒng)10進(jìn)行。系統(tǒng)10可包括計(jì)算(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的cvd分析電路20。分析模塊或電路20可完全或部分位于一個(gè)或多個(gè)服務(wù)器150上。模塊或電路20可為各個(gè)實(shí)驗(yàn)室120的處理器120p板載或?yàn)閷?shí)驗(yàn)室的處理器遠(yuǎn)程的并且可經(jīng)由服務(wù)器150訪問(wèn)。處理器120p可維持在服務(wù)器或其它電子通信裝置上，通常順從hipaa需求的那些。處理器120p可形成電子醫(yī)療記錄系統(tǒng)或任何實(shí)驗(yàn)室電子通信協(xié)議(例如，lis系統(tǒng))的部分。在一些實(shí)施方案中，實(shí)驗(yàn)室120包括nmr分析儀22，其配置為產(chǎn)生所有或一些(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)測(cè)量。分析模塊或電路20可完全或部分位于nmr分析儀22上，部分或完全在處理器120p和分析儀22中，完全或部分在服務(wù)器150中，或分布在分析儀22、不同的處理器和/或服務(wù)器之間。nmr分析儀22可與實(shí)驗(yàn)室120本地或遠(yuǎn)程的處理器120p通信。處理器120p可進(jìn)行從生物樣品分析獲得的nmr信號(hào)或波譜的去卷積。電路20可從用于輸入測(cè)量的不同源收集輸入，用于計(jì)算cvd風(fēng)險(xiǎn)和/或(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。例如，炎癥標(biāo)志測(cè)量可由一個(gè)實(shí)驗(yàn)室或?qū)嶒?yàn)室中的機(jī)器提供，脂蛋白測(cè)量由另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室或同一實(shí)驗(yàn)室中的機(jī)器提供，并且測(cè)量可傳送至電路20用于計(jì)算(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。電路20也可配置為產(chǎn)生患者報(bào)告190(圖34、35)。圖35說(shuō)明報(bào)告190可包括對(duì)于患者報(bào)告(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)隨時(shí)間的圖190g(圖35)，其可允許更好的治療決定。服務(wù)器150可使用云計(jì)算提供，其包括在需要時(shí)經(jīng)由計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)提供計(jì)算資源。資源可作為不同的基礎(chǔ)設(shè)施服務(wù)(例如計(jì)算機(jī)、存儲(chǔ)器等)以及應(yīng)用、數(shù)據(jù)庫(kù)、文件服務(wù)器、電子郵件等體現(xiàn)，在傳統(tǒng)的計(jì)算模型中，數(shù)據(jù)和軟件二者通常完全包括在用戶的計(jì)算機(jī)上；在云計(jì)算中，用戶計(jì)算機(jī)可包括很少的軟件或數(shù)據(jù)(可能操作系統(tǒng)和/或網(wǎng)絡(luò)瀏覽器)，并且可僅僅是用作外部計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)上發(fā)生的進(jìn)程的顯示終端。云計(jì)算服務(wù)(或多個(gè)云資源的聚集)一般可稱為“云”。云儲(chǔ)存可包括網(wǎng)絡(luò)計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)儲(chǔ)存的模型，其中數(shù)據(jù)儲(chǔ)存在多個(gè)虛擬服務(wù)器上，而不是寄宿在一個(gè)或多個(gè)專用服務(wù)器上。數(shù)據(jù)傳送可為加密的并且可使用任何適當(dāng)?shù)姆阑饓νㄟ^(guò)因特網(wǎng)進(jìn)行以順應(yīng)產(chǎn)業(yè)或監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)例如hipaa。術(shù)語(yǔ)“hipaa”指由healthinsuranceportabilityandaccountabilityact(健康保險(xiǎn)流通與責(zé)任方案)定義的美國(guó)法律?；颊邤?shù)據(jù)可包括登錄號(hào)或標(biāo)識(shí)符、性別、年齡和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。分析結(jié)果可通過(guò)計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)例如因特網(wǎng)，通過(guò)電子郵件等傳送至臨床醫(yī)生站點(diǎn)50，至健康保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)52或藥店51或其它用戶53。結(jié)果可從分析站點(diǎn)直接發(fā)出或可間接發(fā)出?？蓪⒔Y(jié)果打印出并通過(guò)常規(guī)郵件發(fā)出。該信息也可傳送至藥房和/或醫(yī)療保險(xiǎn)公司，或甚至監(jiān)測(cè)可導(dǎo)致增加的不良事件風(fēng)險(xiǎn)的方劑或藥物使用的患者。結(jié)果可通過(guò)電子郵件至“家庭”計(jì)算機(jī)或普及計(jì)算裝置例如智能電話或記事本等發(fā)送給患者。結(jié)果可作為例如，整體報(bào)告的電子郵件附件或作為文本消息提示。用戶可使用因特網(wǎng)入口訪問(wèn)信息以訪問(wèn)在線風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器。現(xiàn)在提及圖31，說(shuō)明具有用于獲取和計(jì)算生物樣品的線形的nmr分析儀22a的系統(tǒng)207。示例性nmr分析儀22a的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)在美國(guó)專利號(hào)no.8,013,602中描述，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用結(jié)合，如同在本文中敘述全文。系統(tǒng)207包括用于取得樣品的nmr測(cè)量的nmr波譜儀22和樣品處理器20h，其通常為允許流式nmr的交互樣品處理器，盡管在波譜儀的腔中也可使用容器容納樣品。在一個(gè)實(shí)施方案中，將波譜儀22配置為使得nmr測(cè)量在400mhz對(duì)于質(zhì)子信號(hào)進(jìn)行；在其它實(shí)施方案中測(cè)量可在360mhz或其它合適的頻率進(jìn)行。也可利用期需操作磁場(chǎng)強(qiáng)度對(duì)應(yīng)的其它頻率，通常約200mhz-900mhz。通常，質(zhì)子流探針已裝入，同樣溫度控制器也已裝入以將樣品溫度維持在47+/-0.5℃。波譜儀22受數(shù)字計(jì)算機(jī)214或其它信號(hào)處理單元控制。計(jì)算機(jī)211應(yīng)能夠進(jìn)行快速傅里葉變換。其也可包括數(shù)據(jù)鏈路212至另一個(gè)處理器或計(jì)算機(jī)213，和直接存儲(chǔ)器訪問(wèn)通道214，其可與硬存儲(chǔ)單元215連接。處理器或計(jì)算機(jī)213可去卷積nmr波譜。數(shù)字計(jì)算機(jī)211可還包括一組模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器、數(shù)字-模擬轉(zhuǎn)換器和慢裝置i/o端口，其通過(guò)脈沖控制和接口電路216連接至波譜儀的操作元件。這些元件包括產(chǎn)生持續(xù)時(shí)間、頻率和幅度受數(shù)字計(jì)算機(jī)211指示的rf激發(fā)脈沖的rf變送器217和放大脈沖并將其耦合至圍繞樣品小室220的rf發(fā)送線圈219的rf功率放大器218。通過(guò)在超導(dǎo)磁體221產(chǎn)生的9.4tesla偏振磁場(chǎng)存在下激發(fā)樣品產(chǎn)生的nmr信號(hào)被線圈222接收并應(yīng)用于rf接收器223。將放大和過(guò)濾的nmr信號(hào)在224解調(diào)，并將所得的正交信號(hào)應(yīng)用于接口電路216，在此處將其數(shù)字化并輸入數(shù)字計(jì)算機(jī)211。脂蛋白測(cè)量、炎癥生物標(biāo)志測(cè)量和(hxi)cvd分析儀電路20或模塊350(圖32)可位于與數(shù)字計(jì)算機(jī)211相聯(lián)的一個(gè)或多個(gè)處理器中和/或在輔助計(jì)算機(jī)213或可在現(xiàn)場(chǎng)或遠(yuǎn)程的其它計(jì)算機(jī)中，通過(guò)全球網(wǎng)絡(luò)例如因特網(wǎng)227訪問(wèn)。從測(cè)量小室220中的樣品獲得nmr數(shù)據(jù)之后，通過(guò)計(jì)算機(jī)211處理產(chǎn)生另一個(gè)文件，其可，按照需要，儲(chǔ)存在存儲(chǔ)器215上。該第二個(gè)文件為化學(xué)位移波譜的數(shù)字表示，隨后將其讀出到計(jì)算機(jī)213，用于儲(chǔ)存到其存儲(chǔ)器225或與一個(gè)或多個(gè)服務(wù)器相聯(lián)的數(shù)據(jù)庫(kù)中。在其存儲(chǔ)器上儲(chǔ)存的程序的指令下，計(jì)算機(jī)213(可為個(gè)人計(jì)算機(jī)、膝上型計(jì)算機(jī)、臺(tái)式計(jì)算機(jī)、工作站、電子記事本、智能電話或其它計(jì)算機(jī))按照本發(fā)明的教導(dǎo)處理化學(xué)位移波譜以產(chǎn)生報(bào)告，報(bào)告可輸出至打印機(jī)226或電子儲(chǔ)存并中繼轉(zhuǎn)發(fā)至期需的電子郵件地址或url。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到其它輸出裝置，例如計(jì)算機(jī)顯示屏、記事本、智能電話等也可用于顯示結(jié)果。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)顯而易見的是，計(jì)算機(jī)213和其單獨(dú)的存儲(chǔ)器225進(jìn)行的功能也可合并入由波譜儀的數(shù)字計(jì)算機(jī)211進(jìn)行的功能中。在這樣的情況下，打印機(jī)226可直接與數(shù)字計(jì)算機(jī)211連接。也可使用其它接口和輸出裝置，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。本發(fā)明的某些實(shí)施方案指向提供產(chǎn)生或利用(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)值的方法、系統(tǒng)和/或計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其在體外生物樣品的cvd的篩查和/或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中特別有用。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的，本發(fā)明可作為儀器、方法、數(shù)據(jù)或信號(hào)處理系統(tǒng)或計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明可采用完全的軟件實(shí)施方案或組合軟件和硬件方面的實(shí)施方案的形式。此外，本發(fā)明某些實(shí)施方案可采取計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品的形式，其在計(jì)算機(jī)可用的存儲(chǔ)介質(zhì)上，具有在介質(zhì)中具體化的計(jì)算機(jī)可用程序代碼含義?？衫萌魏魏线m的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，包括硬盤、cd-roms、光學(xué)存儲(chǔ)裝置或磁存儲(chǔ)裝置。計(jì)算機(jī)可用或計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)可為，但不限于，電子的、磁性、光學(xué)、電磁、紅外或半導(dǎo)體系統(tǒng)、儀器、裝置或傳播介質(zhì)。計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)的更具體的實(shí)例(非詳盡列表)將會(huì)包括下列：具有一根或多根線的電子連接、便攜式計(jì)算機(jī)軟盤、隨機(jī)訪問(wèn)存儲(chǔ)器(ram)、只讀存儲(chǔ)器(rom)、可擦除可編程只讀存儲(chǔ)器(eprom或閃速存儲(chǔ)器)、光纖和可攜帶的光盤只讀存儲(chǔ)器(cd-rom)。注意計(jì)算機(jī)可用或計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)可甚至為紙或另一種合適的介質(zhì)，程序打印于其上，因?yàn)槌绦蚩赏ㄟ^(guò)，例如，光學(xué)掃描紙或其它介質(zhì)電子捕獲，然后編譯、解釋或如果需要以合適的方式另外處理，然后存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)器上。用于進(jìn)行本發(fā)明的操作的計(jì)算機(jī)程序代碼可以以面向?qū)ο缶幊陶Z(yǔ)言例如java7、smalltalk、python、labview、c++或visualbasic書寫。然而，用于進(jìn)行本發(fā)明的操作的計(jì)算機(jī)程序代碼也可以以常規(guī)過(guò)程編程語(yǔ)言書寫，例如“c”編程語(yǔ)言或甚至匯編語(yǔ)言。程序代碼可完全在用戶計(jì)算機(jī)上，部分在用戶計(jì)算機(jī)上，作為獨(dú)立軟件包，部分在用戶計(jì)算機(jī)和部分在遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)或完全在遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)上執(zhí)行。在后一種情況下，遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)可通過(guò)局域網(wǎng)(lan)或廣域網(wǎng)(wan)與用戶計(jì)算機(jī)連接，或可與外部計(jì)算機(jī)連接(例如，通過(guò)因特網(wǎng)使用因特網(wǎng)服務(wù)提供商)。本文中某些圖的流程表和框圖說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的分析模型和評(píng)估系統(tǒng)和/或程序的可能實(shí)現(xiàn)的體系結(jié)構(gòu)、功能性和操作。就此而言，流程表或框圖中的每一框代表一個(gè)模塊、段、操作或代碼部分，其包括一個(gè)或多個(gè)用于實(shí)現(xiàn)特定邏輯功能的可執(zhí)行指令。還應(yīng)指出在一些備選的實(shí)現(xiàn)中，框中指出的功能可超出圖中指出的次序之外發(fā)生。例如，接連顯示的兩個(gè)框可實(shí)際上基本上同時(shí)執(zhí)行，或框可有時(shí)以相反次序執(zhí)行，取決于涉及的功能性。圖32為數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的示例性實(shí)施方案的框圖，其說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的系統(tǒng)、方法和計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。處理器310通過(guò)地址/數(shù)據(jù)總線348與存儲(chǔ)器314通信。處理器310可為任何市售可得或定制的微處理器。存儲(chǔ)器314代表存儲(chǔ)裝置的整體層次，包含用于實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)305的功能性的軟件和數(shù)據(jù)。存儲(chǔ)器314可包括，但不限于，以下裝置類型：高速緩存、rom、prom、eprom、eeprom、閃速存儲(chǔ)器、sram和dram。如圖32中所示，存儲(chǔ)器314可包括幾個(gè)范疇的用于數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)305的軟件和數(shù)據(jù)：操作系統(tǒng)352、應(yīng)用程序354、輸入/輸出(i/o)裝置驅(qū)動(dòng)器358、(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)計(jì)算模塊350和數(shù)據(jù)356。模塊350可合計(jì)定義的hdl亞群的濃度，數(shù)學(xué)上相乘炎癥生物標(biāo)志濃度與一個(gè)或多個(gè)hdl-p參數(shù)，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)系數(shù)和計(jì)算復(fù)合(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。數(shù)據(jù)356可包括信號(hào)(組成的和/或復(fù)合的波譜線形)數(shù)據(jù)362，其可從數(shù)據(jù)或信號(hào)采集系統(tǒng)320獲得。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的，操作系統(tǒng)352可為適合與數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)一起使用的任何操作系統(tǒng)，例如來(lái)自internationalbusinessmachinescorporation,armonk,ny的os/2、aix或os/390，來(lái)自microsoftcorporation,redmond,wa的windowsce、windowsnt、windows95、windows98、windows2000或windowsxp，來(lái)自palm,inc.的palmos，來(lái)自applecomputer的macos，unix、freebsd或linux，例如，用于植入數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的專有操作系統(tǒng)或?qū)Ｓ貌僮飨到y(tǒng)。i/o裝置驅(qū)動(dòng)358通常包括應(yīng)用程序354通過(guò)操作系統(tǒng)352訪問(wèn)的軟件程序，以與裝置例如i/o數(shù)據(jù)端口、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器356和某些存儲(chǔ)器314組件和/或圖像采集系統(tǒng)320通信。應(yīng)用程序354說(shuō)明實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)305的各個(gè)特征的程序，可包括至少一個(gè)應(yīng)用，其支持本發(fā)明實(shí)施方案的操作。最后，數(shù)據(jù)356代表應(yīng)用程序354、操作系統(tǒng)352、i/o裝置驅(qū)動(dòng)358和其它可位于儲(chǔ)存器314中的軟件程序的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)。盡管本發(fā)明例如，參考作為應(yīng)用程序的模塊350在圖32中說(shuō)明，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的，也可利用其它配置，同時(shí)仍從本發(fā)明的教導(dǎo)獲益。例如，模塊350也可并入操作系統(tǒng)352、i/o裝置驅(qū)動(dòng)358或數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)305的其它這樣的邏輯劃分中。因此，本發(fā)明不應(yīng)解釋為限制于圖32的配置，其意在包括能夠進(jìn)行本文所述操作的任何配置。在某些實(shí)施方案中，模塊350包括用于提供ldl-p和(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的測(cè)量的計(jì)算機(jī)程序代碼，測(cè)量可包括隨時(shí)間獲取的一系列測(cè)量，其可用于指示治療干預(yù)是否期需和/或治療的蹤跡功效?？紤](hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)可用于至少兩個(gè)不同的治療決策，例如增加保護(hù)性hdl-p和降低炎癥以減少cvd風(fēng)險(xiǎn)。圖33為可用于進(jìn)行本發(fā)明的實(shí)施方案用于測(cè)定(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)值的示例性操作的流程圖。關(guān)于用26個(gè)hdl-p亞群分析的實(shí)施例，可獲得小和中hdl-p亞類的濃度測(cè)量并合計(jì)和/或可獲得大hdl-p亞類的濃度?？色@得至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度(inflamb)?？捎?jì)算至少一個(gè)hdl和炎癥相互作用參數(shù)(intera或interb)。(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)可使用至少一個(gè)hdl和炎癥相互作用參數(shù)產(chǎn)生(框500)。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于hdl-p濃度測(cè)量可獲得血漿或血清樣品中hdl-p亞類的至少20個(gè)亞群的測(cè)量(框505)。在一些實(shí)施方案中獲得hdl-p亞類的26個(gè)亞群濃度h1-h26，(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)計(jì)算使用兩個(gè)相互作用參數(shù)使用獲得的hdl-p和炎癥生物標(biāo)志濃度測(cè)量進(jìn)行，相互作用參數(shù)可任選包括：chmsp*glyca+hlp*glyca(框508)。圖33顯示用26個(gè)亞群的實(shí)施例，但系統(tǒng)可容易地改編用于8個(gè)hdl-p亞群或其它亞分類?？蓪⑾嚓P(guān)亞群濃度合計(jì)以產(chǎn)生目的亞群的總濃度(框510)。圖34為示例性的患者檢驗(yàn)報(bào)告190的示意說(shuō)明，其可包括多個(gè)脂蛋白參數(shù)例如ldl-p、vldl和(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。保護(hù)性的hdl-p值可伴隨與群體標(biāo)準(zhǔn)、典型范圍和/或風(fēng)險(xiǎn)程度相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)呈現(xiàn)。圖35說(shuō)明可提供(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的圖190g以說(shuō)明由于年齡、藥物干預(yù)或一些實(shí)施方案的治療，患者代謝hdl功能隨時(shí)間的變化。跟蹤該參數(shù)可為患者提供更好的治療功效臨床指示器和/或更好的chd風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)器。如圖35中所示，(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)可用于隨時(shí)間監(jiān)測(cè)患者以關(guān)聯(lián)已知起點(diǎn)或藥物使用或其它治療，以評(píng)估使用這樣的治療hdl功能是否改變和/或cvd風(fēng)險(xiǎn)是否增加或降低。未來(lái)的藥物或已知藥物的用途可在鑒定的患者中使用(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)鑒定、篩查或檢驗(yàn)。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括用于測(cè)定心血管疾病或事件的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的系統(tǒng)，包括用于獲得來(lái)自受試者的生物樣品中hdl顆粒和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的測(cè)量的組件，用于基于測(cè)量測(cè)定至少一個(gè)個(gè)體hdl顆粒尺寸亞類和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度的組件；和用于至少使用至少一個(gè)hdl顆粒亞類和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度以編程方式計(jì)算受試者的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)((hxi)cvd)的組件。在一些實(shí)施方案中，用于獲得測(cè)量的組件包括nmr分析儀。在一些實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括使用以至少8個(gè)hdl-p亞類定義的去卷積模型去卷積受試者的血漿樣品的擬合區(qū)域的復(fù)合nmr波譜的組件。在一些實(shí)施方案中，用于測(cè)定和/或計(jì)算的組件包括至少一個(gè)處理器。在一些實(shí)施方案中，用于測(cè)定的組件配置為測(cè)定hdl-p亞類ch1-ch8的濃度。在一些實(shí)施方案中，用于測(cè)定的組件配置為測(cè)定以下至少一個(gè)的濃度：(i)具有7.0-7.6nm范圍內(nèi)的直徑的ch1；(ii)具有11.5-13.5nm范圍內(nèi)的直徑的ch8。在一些實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)配置為作為治療靶計(jì)算(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)和/或監(jiān)測(cè)(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)用于(a)提高或降低hdl-p值或(b)降低炎癥，或(a)和(b)二者。在一些實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)配置為計(jì)算glyca的測(cè)量乘以定義的高密度脂蛋白顆粒(hdl-p)亞群的濃度。在一些實(shí)施方案中，用于獲得測(cè)量和測(cè)定濃度的組件包括用于獲得體外血漿或血清樣品的至少一個(gè)nmr波譜的nmr波譜儀，和與nmr波譜儀通信的處理器，所述處理器配置為(i)獲得血漿或血清樣品中高密度脂蛋白顆粒(hdl-p)亞類的至少8個(gè)亞群的濃度測(cè)量，和(ii)使用獲得的hdl-p濃度測(cè)量的定義子集和包括至少一個(gè)定義的hdl-p亞類的濃度與至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度的乘積的至少一個(gè)相互作用參數(shù)計(jì)算(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。在一些實(shí)施方案中，炎癥生物標(biāo)志包括glyca，其中所述至少一個(gè)相互作用參數(shù)包括通過(guò)glyca濃度乘以至少一個(gè)hdl-p亞類濃度定義的一個(gè)相互作用參數(shù)，其中在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的研究群體中所述至少一個(gè)hdl-p亞類對(duì)于cvd事件顯示性別特異性。本發(fā)明的實(shí)施方案可用于使用一個(gè)或多個(gè)相互作用參數(shù)計(jì)算患者具有或發(fā)展心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的實(shí)施方案提供新的生物標(biāo)志，(hxi)cvd風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，其可作為治療靶不依賴總體風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)。在一些實(shí)施方案中，風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)于2-10年的時(shí)間范圍和/或5-10年的時(shí)間范圍，使用多個(gè)定義的風(fēng)險(xiǎn)模型參數(shù)。然而，風(fēng)險(xiǎn)模型可基于其它時(shí)間范圍。因此在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括評(píng)估受試者的心血管風(fēng)險(xiǎn)或估計(jì)治療和/或藥物的方法，包括：獲得來(lái)自受試者的生物樣品中hdl顆粒和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的測(cè)量，基于測(cè)量測(cè)定至少一個(gè)個(gè)體hdl顆粒尺寸亞類和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度，和使用包括至少一個(gè)hdl顆粒亞類和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志的濃度的至少一個(gè)相互作用參數(shù)以編程方式計(jì)算受試者的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)((hxi)cvd)。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用來(lái)自體外血漿或血清患者樣品的定義參數(shù)的測(cè)量使用包括至少一個(gè)hdl和至少一個(gè)炎癥生物標(biāo)志相互作用參數(shù)的定義的多組分風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展模型評(píng)估個(gè)人的cvd風(fēng)險(xiǎn)的方法、電路、nmr波譜儀或nmr分析儀、在線半自動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器和處理器。前文說(shuō)明本發(fā)明，并且不解釋為對(duì)其的限制。盡管已經(jīng)描述了本發(fā)明的幾個(gè)示例性實(shí)施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)容易地理解許多修飾在示例性實(shí)施方案中是可能的，而不實(shí)質(zhì)上脫離本發(fā)明的新教導(dǎo)和優(yōu)點(diǎn)。因此，所有這樣的修飾意在包括在如權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍中。在權(quán)利要求中，當(dāng)使用手段加功能字句時(shí)，意在涵蓋進(jìn)行所敘述功能的本文所述的結(jié)構(gòu)，不僅包括結(jié)構(gòu)相等物還包括相等結(jié)構(gòu)。因此，應(yīng)理解前文說(shuō)明本發(fā)明并且不應(yīng)解釋為限制于所公開的具體實(shí)施方案，并且對(duì)公開實(shí)施方案的修飾，以及其它實(shí)施方案意在包括入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本發(fā)明通過(guò)下列權(quán)利要求定義，權(quán)利要求的相等物包含在其中。當(dāng)前第1頁(yè)12