專利名稱：血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因與酗酒的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性涉及診斷針對(duì)成癮相關(guān)疾病和障礙以及沖動(dòng)控制障礙(impulse control disorder)的傾向性，尤其是酒精相關(guān)的疾病和障礙，以及監(jiān)測和治療上述疾病。
背景技術(shù)：
對(duì)于酒精依賴的傾向性是可遺傳的，比率為0.52 0.64(Kendler，2001)。盡管 有如此高的遺傳率，但只有一個(gè)等位基因標(biāo)志物(酒精代謝的乙醛脫氫酶基因)已被確定 為與酗酒相關(guān)(Knmzler等，2002)。在酒精得以介導(dǎo)其作用的各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)當(dāng)中， 血清素能系統(tǒng)已顯示在酒精偏好和攝入中發(fā)揮重要的作用(Johnson，2004)。當(dāng)血清素 (5-HT)被5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HT transporter，5-HTT)運(yùn)回到突觸前神經(jīng)元時(shí)，突觸的血清 素能神經(jīng)傳遞被終止(Talvenheimo和Rudnick，1980)。因此，血清素能系統(tǒng)的功能的主 要部分是受5-HTT調(diào)控的。重度飲酒(heavy episodicdrinking)與許多精神疾病和一般性 醫(yī)學(xué)疾病有關(guān)，其造成主要的公共健康負(fù)擔(dān)(Cargiulo，2007)。幾項(xiàng)研究已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了酗 酒程度與酗酒者的酒精相關(guān)疾病的發(fā)病和致死的風(fēng)險(xiǎn)有劑量效應(yīng)(Makela和Mustonen， 2007 ； Gastfriend, 2007)。因此，減少酗酒被作為針對(duì)治療酒精依賴的臨床試驗(yàn)中治療 響應(yīng)的指標(biāo)。在酒精得以介導(dǎo)其作用的各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)當(dāng)中，血清素能系統(tǒng)已顯示在酒 精偏好和攝入中發(fā)揮重要的作用(Johnson，2004)。當(dāng)血清素(5-HT)被5-HT轉(zhuǎn)運(yùn) 體(5-HTT)運(yùn)回到突觸前神經(jīng)元時(shí)，突觸的血清素能神經(jīng)傳遞被終止(Talvenheimo和 Rudnick, 1980)，5-HT再攝取的程度取決于突觸前表面上5-HTT的密度。直接作用于 5-HTT的選擇性5-HT再攝取抑制劑已顯示減少大鼠對(duì)酒精的攝入(Gill和Amit，1989)。 然而，在人中，SSRI只是對(duì)某些類型的酗酒者減少酗酒有效，更具體地，對(duì)A型酗酒者 有效，但對(duì)B型酗酒者無效(Dundon等，2004; Pettinati等，2000)，而后者被認(rèn)為在生 物學(xué)上更傾向于發(fā)展成酒精依賴。因此，有理由提出改變SLC6A4基因表達(dá)水平的等位 基因變異可預(yù)期對(duì)飲酒強(qiáng)度有重要作用。
人5-HTT由單個(gè)基因(SLC6A4)編碼，其定位于染色體 17qll.l_ql2 (Ramamoorthy 等，1993)。SLC6A4 基因跨越約 35kb 并具有 14 個(gè)外顯子。該 基因編碼的蛋白質(zhì)5-HTT是包含630個(gè)氨基酸的跨膜蛋白(Heils等，1996)。SLC6A4的 表達(dá)水平受至少三種機(jī)制的調(diào)節(jié)啟動(dòng)子中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件(Ramamoorthy等，1993)、 差異剪接(Bradley和Blakely，1997)以及使用不同的3 ‘多聚腺苷酸位點(diǎn)(Battersby 等，1999)。此外，改變5-HTT之氨基酸序列的另一些多態(tài)性(Thr4Ala，Gly56Ala， Glu215Lys, Lys605AM和Pro612Ser)已顯示在細(xì)胞培養(yǎng)中影響5-HT的攝取功能(Prasad 等，2003)。雖然在文獻(xiàn)中SLC6A4的5-HTT相關(guān)多態(tài)性區(qū)域(5-HTT Iinkedpolymorphic region, 5-HTTLPR)的長(L)和短(S)多態(tài)性已被廣泛研究，然而其結(jié)果仍未有定論。 例如，在對(duì)17個(gè)研究的統(tǒng)合分析(meta-imalysis)中，F(xiàn)einn等(2005)顯示在同時(shí)發(fā)生血 清素能異常的對(duì)象中S等位基因與酒精依賴顯著相關(guān)，而其它一些研究則報(bào)道酒精依賴 與L等位基因相關(guān)(Kweon等，2005; Hu等，2005)。另一方面，許多研究包括我們小 組的報(bào)道揭示了在攜帶SLC6A4之L和S變體的嗜酒對(duì)象中長期酗酒問題與血清素轉(zhuǎn)運(yùn) 體的密度和功能有不同的相關(guān)性(Little等，1998，Javors等，2005，Johnson等，2008)。 5-HTTLPR位于基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)中，其在-1376bp與_1027bp之間包含由20 23bp富 含(G+C)的序列組成的16個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列。已發(fā)現(xiàn)該轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的兩種常見形式具 有16個(gè)重復(fù)的528bp長等位基因(L)以及在-1255bp與_1212bp間缺失44bp的484bp短 等位基因(S)。血清素(5-HT)的功能涉及情緒、沖動(dòng)和飲酒的調(diào)節(jié)，其中對(duì)飲酒的調(diào)節(jié)包括 改變開始飲酒的年齡和飲酒疾病的發(fā)病年齡。5-HT系統(tǒng)起源于中縫核，并投射至大腦 皮層、海馬體和皮層下的腦區(qū)域，其被認(rèn)為在酒精使用障礙的個(gè)體中直接地通過調(diào)節(jié)酒 精的增強(qiáng)作用和/或間接地通過調(diào)節(jié)沖動(dòng)和作用的方式來影響飲酒行為。動(dòng)物研究的結(jié) 果表明，通過藥物增強(qiáng)5-HT的活性抑制飲酒。對(duì)人的研究表明，5-HT的低周轉(zhuǎn)與沖 動(dòng)以及酒精尋求行為(alcohol-seeking behavior)和酗酒相關(guān)。據(jù)報(bào)道，與遲發(fā)性酒精依 賴(late-onset alcohcxl-dependent，LOA)的成年人相比，在早發(fā)性酒精依賴(early-onset alcohol-dependent, EOA)的成年人中中樞5-HT的周轉(zhuǎn)較低(例如，腦脊液中的5羥吲哚 乙酸)，在父母都有酒精依賴的EOA成年人的中樞5-HT周轉(zhuǎn)最低。總之，這些發(fā)現(xiàn)支 持這一假設(shè)，即5-HT的可利用性和功能調(diào)節(jié)飲酒相關(guān)行為和飲酒史。令科學(xué)界沮喪的是，無法證實(shí)選擇性血清素再攝取抑制劑(selectiveserotonin reuptake inhibitor, SSRI)在治療酗酒中的臨床效果。動(dòng)物研究一致顯示在多種模型以及 各物種中SSRI減少了飲酒(綜述見于Johnson和Ait-Daoud，2000)。SSRI增強(qiáng)了中樞血 清素能的功能，并通過張力性抑制減少了中腦皮質(zhì)邊緣(mesocorticolimbic)多巴胺(DA) 的釋放。DA活化介導(dǎo)酒精的獎(jiǎng)賞效應(yīng)(rewarding effect)，因此，其減少應(yīng)與濫用傾向的 降低有關(guān)。此外，在人中有足夠的證據(jù)表明，對(duì)酗酒具有最高生物學(xué)傾向的個(gè)體(其通 常早期發(fā)病、具有家族病史或兩者兼有)具有減少的血清素能的功能(Buydens-Bnmchey 等，1989; Fils-Aime 等 1996 ； LeMarquand 等，1994a; LeMarquand 等，1994b; Swann 等，1999)。因此，預(yù)測酗酒會(huì)受益于SSRI治療，并且那些早期發(fā)病和/或具有家族病 史的酗酒者將最大受益，因?yàn)镾SRI可能改善已經(jīng)存在的血清素能功能的失衡。
盡管早期的研究結(jié)果令人鼓舞，但是更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒕哂泻线m對(duì)照的、最先進(jìn)的試 驗(yàn)均未能發(fā)現(xiàn)SSRI治療酗酒的療效(Gorelick和Paredes 1992 ； Kranzler等1996)。在人中，血清素能系統(tǒng)的功能控制也似乎是受SERT表達(dá)的遺傳差異調(diào)控 (Meltzer和Arora 1988)。SERT擁有調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)的唯一已知的功能多態(tài)性(Heils等 1997 ； Heils等1996 ； Lesch等1997)?？偟膩碚f，染色體17pl2上SERT 5'調(diào)控啟動(dòng)子 區(qū)域的多態(tài)性(5' -HTTLPR)由兩種類型組成(Heils等1997 ； Heils等1996 ； Lesch等 1997)。與短(SS)的或雜合(SL)的形式相比，長(LL)的變體與從血小板(Greenberg 等1999)和在淋巴母細(xì)胞中(Lesch等1996)高達(dá)3倍的5-HT攝取量相關(guān)。因此，具有 5' -HTTLPR的LL變體的個(gè)體可預(yù)期具有提高的SERT數(shù)量和功能以及降低的突觸內(nèi) 5-HT水平。最近的科學(xué)證據(jù)支持了 5' -HTTLPR的LL變體在EOA中起主導(dǎo)作用這一假 設(shè)(Ishiguro等1999 ； Schuckit等1999)。Turker等(1998)提出高乙醇耐受性可能與 5' -HTTLPR的SS/SL形式有關(guān)，然而他們相當(dāng)不正規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)以及對(duì)照(其來自飲酒史 不確定的血庫)的使用可能使他們的結(jié)論難以證實(shí)。此外，Sander等人(1998)的研究沒 有發(fā)現(xiàn)SS/SL基因型與具有反社會(huì)型人格障礙的酗酒者顯著相關(guān)(ρ = 0.09)。最后，關(guān) 于5 ‘ -HTTLPR的SS/SL形式和一般性酗酒之間的關(guān)系還有相互矛盾的數(shù)據(jù)(Edenberg 等 1998 ； Hammoumi 等 1999 ； Jorm 等 1998 ； Sander 等 1997)；然而，這些研究不包含 亞型的信息。此外，由于研究間不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)和等位基因形式在各種族人口中頻率的 差異，很難對(duì)這些流行病學(xué)基因分型研究進(jìn)行比較。也許最重要的是，這些研究都沒有 考慮到這些亞型和飲酒之間的關(guān)系是很重要的。也就是說，即使SERT的這些等位基因 的形式可能無法確定對(duì)酗酒本身的傾向性，等位基因的形式和飲酒之間的關(guān)系可確定治 療響應(yīng)，尤其是對(duì)選擇性血清素能藥劑的響應(yīng)。據(jù)報(bào)道，在飲酒傾向提高的人和表現(xiàn)出反社會(huì)行為的酗酒者(即EOA)中， 5-HT神經(jīng)傳遞降低了(LeMarquand等1994a ； LeMarquand等1994b)。這些結(jié)果與以下 是相符的1)證明了酗酒者及其后代的腦、淋巴細(xì)胞和血小板中5-HT攝取進(jìn)入突觸前 血清素能神經(jīng)元提高(Boismare等1987 ； Ernouf等1993 ； Faraj等1997)，以及2)對(duì)承受
了早期環(huán)境壓力的非人靈長類動(dòng)物的SPECT研究顯示了，血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合的增加與更 高的攻擊性和對(duì)乙醇中毒敏感性的降低具有相關(guān)性(Heinz等1998)。因此，推測這種低 血清素狀態(tài)可導(dǎo)致個(gè)體更容易在早年受到酒精體驗(yàn)的誘惑。雖然急性飲酒最初可通過提高腦5-HT水平而產(chǎn)生一定暫時(shí)性的緩解，但 是其作用還包括降低血清素的功能，從而導(dǎo)致了惡性循環(huán)(綜述參見LeMarquand等 (LeMarquand等1994a ； LeMarquand等1994b))。長期過量飲酒不會(huì)導(dǎo)致5-HT神經(jīng)傳遞 的持續(xù)增加(Branchey 等 1981 ； Ledig 等 1982 ； Pohorecky 等 1978)。中縫核中 SERT 密 度的減少與暴力罪犯的早發(fā)性酗酒(Tiihonen等1997)以及與在尸檢的大腦(Little等1998) 和活的個(gè)體(Heinz等2000)中具有5‘ -HTTLPR的LL變體和長期飲酒的組合具有相關(guān) 性。Heinz及其同事的研究(Heinz等2000)表明具有5' -HTTLPR之LL形式的個(gè)體更 容易發(fā)生長期酒精誘導(dǎo)的SERT密度降低，但他們的研究需要在充分有力的預(yù)測性研究 (包含相同數(shù)量的具有5' -HTTLPR之LL和SS/SL變體的個(gè)體)中加以驗(yàn)證。這可以 證實(shí)這些等位基因形式的不同表型表現(xiàn)。首先，雖然它可能看起來自相矛盾(即那些具有5' -HTTLPR之LL變體的人同時(shí)表現(xiàn)出SERT密度的降低和血清素能功能的降低)， 但值得注意的是，中縫中的SERT與細(xì)胞放電速率的調(diào)控相關(guān)?？捎糜谠\斷、治療和監(jiān)測酒精障礙和酒精障礙傾向性的組合物和方法是本領(lǐng)域 長期以來所需要的。本發(fā)明滿足了這些需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了可用于確定個(gè)體是否具有發(fā)生成癮性疾病或障礙的傾向以及確定 對(duì)象對(duì)特定治療是否具有響應(yīng)的幾種方法和測定，以及可用于治療有此治療需要的個(gè)體 的組合物和方法。例如，本發(fā)明包括可用于預(yù)測對(duì)象是否傾向于增加飲酒強(qiáng)度以及可用 于預(yù)測可用之治療的組合物和方法，及其組合。本發(fā)明包括組合物和方法，其可用于基于對(duì)遺傳標(biāo)志物的鑒定來治療嗜酒對(duì) 象，所述遺傳標(biāo)志物指示了個(gè)體傾向于嚴(yán)重的酗酒或者更易于發(fā)生酗酒和問題飲酒。該 測定著眼于血清素系統(tǒng)，特別是血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4、其表達(dá)以及該基因的多種多 態(tài)性。一方面，該標(biāo)志物基于核苷酸多態(tài)性的測量。一方面，所述多態(tài)性是單核苷酸多 態(tài)性(single nucleotidepolymorphism，SNP)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了使用所述測定的組合 來幫助進(jìn)一步預(yù)測發(fā)生成癮性疾病或障礙的傾向性以及幫助預(yù)測基于所述測定之結(jié)果的 治療。一方面，向?qū)ο笫┯弥辽僖环N調(diào)節(jié)部分血清素系統(tǒng)的藥物。另一方面，可通過施 用其它藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，與T等位基因純合的對(duì)象相比，具有血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因 SLC6A4之SNP多態(tài)性rsl042173的G等位基因的對(duì)象與顯著較低的飲酒強(qiáng)度相關(guān)。這 僅適用于白種人，而對(duì)西班牙裔并不適用。此外，本申請(qǐng)公開了，與轉(zhuǎn)染T等位基因的 細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)染了血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4之SNP多態(tài)性rsl042173的G等位基因的 細(xì)胞具有顯著較高水平的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA和蛋白質(zhì)。即使是酒精依賴的rsl042173 G等位基因攜帶者，他們與T等位基因純合的酒精依賴對(duì)象相比仍具有較低的飲酒強(qiáng)度。 本申請(qǐng)還公開了，與具有TG/GG基因型的類似對(duì)象相比，具有TT基因型的酒精依賴對(duì) 象對(duì)昂丹司瓊(ondansetron)有更好的響應(yīng)。因此，本發(fā)明提供了可用于預(yù)測成癮性疾病 或障礙之傾向和疾病嚴(yán)重程度的組合物和方法，同時(shí)還提供了可用于預(yù)測所述對(duì)象的合 適的治療和治療方案的組合物和方法。本發(fā)明提出，對(duì)于T純合的個(gè)體，可將治療設(shè)置 成提高SLC6A4基因或其蛋白質(zhì)的表達(dá)，或提高它們的水平或活性，并且該治療還包括 可用于降低血清素水平或活性的組合物和方法。本申請(qǐng)公開了，具有SERT基因5'-啟動(dòng)子調(diào)控區(qū)域(5-HTTLPR)功能多態(tài)性 LL基因型的青年具有較高的SERT水平(如通過使用3H-帕羅西汀結(jié)合所測量地)，并且 他們患有顯著的早發(fā)性酗酒。因此，本發(fā)明包括預(yù)測具有早發(fā)性酗酒傾向之對(duì)象的方法 以及治療這些對(duì)象的方法，其包括減少SERT表達(dá)及其活性的治療。本申請(qǐng)還公開了，治療(使用昂丹司瓊)與基因型(LS和LS/SS)之間的“關(guān) 系”非常重要，對(duì)于開始酗酒的年齡具有顯著影響。本申請(qǐng)公開了，與S攜帶者(SS或 SL基因型)相比，在LL基因型攜帶者中具有顯著更高的帕羅西汀結(jié)合(SERT的密度)。 本申請(qǐng)還公開了 LL組有顯著更早的酗酒年齡和更長的酗酒時(shí)間。這些有前景的數(shù)據(jù)提供 了第一個(gè)證據(jù)，即LL基因型的酗酒者與LS/SS的相應(yīng)個(gè)體相比，他們?cè)诮邮馨旱に经傊委熀箫@著降低了酗酒的嚴(yán)重程度。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了使用至少一種藥物治療酗酒者以及具有其它 成癮性疾病和障礙的對(duì)象。一方面，所述對(duì)象具有LL基因型。一方面，所述至少一種 藥物是昂丹司瓊。一方面，所述治療減少DDD。本發(fā)明還包括使用多種藥物和藥物組 合用于治療本發(fā)明所述的對(duì)象。此外，本發(fā)明提供了使用測定組合來更好地預(yù)測或診斷對(duì)發(fā)生成癮性疾病或障 礙的傾向性，以及基于使用一個(gè)或多個(gè)預(yù)測性測定來預(yù)測個(gè)體化治療的方法?；趯?duì)對(duì) 象的一個(gè)或多個(gè)測定，可針對(duì)該對(duì)象特異性地設(shè)計(jì)治療方法。本發(fā)明包括聯(lián)用多種藥物用于治療或預(yù)防成癮性疾病(如酒精依賴)的方法。 因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物濫用的加強(qiáng)效果也受CMDA神經(jīng)元的介導(dǎo)，本發(fā)明提供了與藥物(如托 吡酯(topiramate)、昂丹司瓊和納曲酮(naltrexone))的聯(lián)合治療，作為成癮性疾病(包括 但不限于酗酒、飲食、可卡因、甲基苯丙胺、大麻、煙草濫用和成癮)以及其它成癮 性行為(包括但不限于賭博和色情)有效的治療方法?；诒疚乃龅囊馔獍l(fā)現(xiàn)，本 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)理解，可用于藥物聯(lián)合治療的本發(fā)明化合物在某些情況下可單 獨(dú)使用而不是作為組合物的一部分。此外，根據(jù)本申請(qǐng)，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員也會(huì)理 解，可用于藥物聯(lián)合治療的本發(fā)明化合物在某些情況下可用于任意組合中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防酒精相關(guān)疾病或障礙的組合 物和方法，其包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康闹辽賰煞N抗酗酒藥劑或化合物以及任選的其 它治療藥劑。優(yōu)選地，在聯(lián)合治療中使用至少三種抗酗酒藥劑或化合物。本發(fā)明還包括 輔助使用社會(huì)心理管理技術(shù)。一方面，單獨(dú)使用這種藥物聯(lián)合治療比與社會(huì)心理管理技 術(shù)組合時(shí)更有效。另一方面，藥物聯(lián)合治療與社會(huì)心理管理技術(shù)相結(jié)合比單獨(dú)進(jìn)行藥物 聯(lián)合治療更有效。一方面，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防對(duì)象中酒精相關(guān)疾病或障礙的 方法，其包括施用有效量的至少兩種化合物(優(yōu)選地至少3種化合物)或其類似物、同 源物、衍生物、修飾物以及可藥用鹽，其選自血清素能藥劑、血清素拮抗劑、選擇性血 清素再攝取抑制劑、血清素受體拮抗劑、阿片拮抗劑、多巴胺能藥劑、多巴胺釋放抑制 劑、多巴胺拮抗劑、去甲腎上腺素拮抗劑、GABA激動(dòng)劑、GABA抑制劑、GABA受體 拮抗劑、GABA通道拮抗劑、谷氨酸激動(dòng)劑、谷氨酸拮抗劑、谷氨酰胺激動(dòng)劑、谷氨酰 胺拮抗劑、抗驚厥劑、NMDA阻斷劑、鈣通道拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、神經(jīng)激肽、小 分子、肽、維生素、輔因子、抗食欲劑、大麻素受體1調(diào)節(jié)子和糖皮質(zhì)激素釋放因子拮 抗劑。一方面，所述神經(jīng)激肽是NPY。本發(fā)明還包括施用其它小分子和肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述待治療的酒精相關(guān)疾病或障礙包括但不限于早發(fā) 性酗酒、遲發(fā)性酗酒、酒精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、過量飲酒、酗酒、 問題飲酒、酒精中毒、酒精戒斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡 呆、酒精引起的持續(xù)性失憶障礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引 起的情緒障礙、酒精引起的或相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障 礙、酒精引起的焦慮癥、酒精引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙、酒精引起的或 相關(guān)的賭博病、酒精引起的或相關(guān)的性功能障礙，未特別指明的其它酒精相關(guān)疾病、酒 精中毒和酒精戒斷。一方面，所述酒精相關(guān)的疾病或障礙是早發(fā)性酗酒。另一方面，所 述酒精相關(guān)的疾病或障礙是遲發(fā)性酗酒。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了相對(duì)于治療前的飲酒頻率用于減少飲酒頻率 的組合物和方法。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)理解，所述頻率可以與所述對(duì)象先前的攝 入進(jìn)行比較或者與未接受本治療的對(duì)照對(duì)象的攝入進(jìn)行比較。一方面，所述飲酒類型是 酗酒。另一方面，其為過量飲酒。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了與治療前的飲酒量相比或者與未接受本治療 的對(duì)照對(duì)象的飲酒相比用于減少對(duì)象飲酒量的組合物和方法。本領(lǐng)域的普通技人員會(huì)理解，在某些情況下接受成癮性疾病治療的對(duì)象不一定 是依賴性的。這些對(duì)象包括，例如濫用酒精、過量飲酒、酗酒、問題飲酒的對(duì)象或重 度藥物濫用者。本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防非依賴性對(duì)象中的這些行為的組合物和方 法。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了與未接受本治療的對(duì)照對(duì)象相比用 于改善飲酒相關(guān)的身體或心理后遺癥的組合物和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了與未接受本治療的對(duì)照對(duì)象相比用于增加對(duì) 象戒癮率的組合物和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了與治療前的飲酒水平相比或者與未接受本治 療的對(duì)照對(duì)象的飲酒水平相比用于減少對(duì)象飲酒平均水平的組合物和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了與治療前的飲酒相比或者與未接受本治療的 對(duì)照對(duì)象相比用于減少飲酒和用于增強(qiáng)戒癮的組合物和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療具有早發(fā)性酗酒傾向的患者的組合 物和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療具有遲發(fā)性酗酒傾向的患者的組合 物和方法。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)理解，有多個(gè)飲酒參數(shù)或特征可以表征患有酒精相關(guān) 疾病或障礙的對(duì)象。還應(yīng)理解，這種聯(lián)合療法可以對(duì)治療多個(gè)參數(shù)有效，并且有多種方 法來分析治療有效性。測量飲酒量或飲酒頻率時(shí)所分析的參數(shù)包括但不限于酗酒日、 酗酒天數(shù)、平均飲酒天數(shù)、每天飲酒量、戒癮天數(shù)、在一定時(shí)間內(nèi)不酗酒或戒癮之個(gè)體 數(shù)、以及渴求?？墒褂弥饔^和客觀的測量方法來分析治療有效性。例如，對(duì)象可根據(jù)這 類報(bào)告確立的方針和程序自行報(bào)告。這些程序可以在治療前、中和后的不同時(shí)間進(jìn)行。 此外，測量飲酒量的測定是可用的。這些測定包括酒精呼氣表讀數(shù)、測量血清CDT和 GGT水平、測量5-HTOL尿水平。本發(fā)明還提供了輔助療法與藥物聯(lián)合治療一起使用。本發(fā)明還提供了輔助療法 或治療，其中對(duì)象還接受社會(huì)心理管理方案。社會(huì)心理管理方案是本領(lǐng)域已知的，包括 但不限于，簡短行為順從促進(jìn)治療(Brief BehavioralCompliance Enhancement Treatment)、 認(rèn)知行為應(yīng)對(duì)技能治療(CognitiveBehavioral Coping Skills Therapy)、動(dòng)機(jī)增強(qiáng)治療 (MotivationalEnhancement Therapy)、12 步促進(jìn)治療(Twelve-Step FacilitationTherapy)(戒 酒無名會(huì)(Alcoholics Anonymous))、聯(lián)合 亍為干予頁(Combined Behavioral Intervention)、 醫(yī)療管理、精神分析、心理動(dòng)力學(xué)治療、生物社會(huì)心理、報(bào)告、移情作用(Empathy)、需 求、勸告、直接勸告和評(píng)估。本發(fā)明還包括使用額外的輔助療法和治療，包括催眠和針 灸。
本發(fā)明還提供了勸告與藥物聯(lián)合治療一起向?qū)ο笫┯谩窀嬗梢幌盗姓f明構(gòu) 成，其涉及過量飲酒的潛在后果，用于監(jiān)測飲酒的日歷或其它方法，以及有關(guān)如何減少 或停止飲酒的說明或建議。無論多么短暫或漫長，任何這些策略或單獨(dú)使用或任意組合 都可以構(gòu)成勸告。這些勸告可以以如書面、電子版或人際等形式提供。在一個(gè)實(shí)施方案 中，藥物聯(lián)合治療比僅僅施用安慰劑和提供勸告、不施用藥物但提供勸告、或者不施用 藥物或不提供勸告在治療或預(yù)防方面更有效。一方面，藥物聯(lián)合治療比與社會(huì)心理管理 方案結(jié)合使用的藥物療法更有效。在一個(gè)實(shí)施方案中，被施用的化合物中至少有一種每天至少施用一次。一方 面，其至少一天被施用兩次。在另一實(shí)施方案中，其至少一周被施用一次。在另一實(shí)施 方案中，其至少每月被施用一次。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物中至少有一種是血清素受體拮抗劑。一方面，所述 血清素受體是血清素-3受體。一方面，所述化合物是昂丹司瓊。本發(fā)明的各個(gè)方面和實(shí)施方案將在下文中進(jìn)一步詳細(xì)介紹。


圖1.此研究中檢測的五種SNP以及SLC6A4基因的5-HTTLPR等位基因的由
HaploView得到的LD圖。合并樣品由高加索人和西班牙裔來源的對(duì)象組成。在每個(gè)方 塊中的數(shù)字代表每個(gè)SNP對(duì)的D'值。圖2.165個(gè)高加索人男性和女性酗酒者的飲酒量。(A)飲酒量對(duì)rsl042173 的TT、TG和GG基因型的函數(shù)(各組的對(duì)象數(shù)47個(gè)TT攜帶者、74個(gè)TG攜帶者 和41個(gè)GG攜帶者)。TT、TG和GG對(duì)象每個(gè)飲酒日的平均飲酒量(士SEM)分別為 11.17士0.98、8.05士0.47 和 9.58士0.67 (F = 5.63，ρ = 0.004)。 (B)每個(gè)飲酒日的飲酒 量差異作為TT和G攜帶者的函數(shù)(各基因型的對(duì)象數(shù)47個(gè)TT攜帶者，118個(gè)G攜 帶者)。T純合體和G攜帶者每個(gè)飲酒日的平均飲酒量(士SEM)分別為11.17士0.98和 8.58 士 0.39 (t = 2.97，ρ = 0.003)。圖3.(Α)通過實(shí)時(shí)定量PCR測定所定量的HeLa細(xì)胞培養(yǎng)物中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體 (5-ΗΤΤ)的mRNA表達(dá)水平。本發(fā)明顯示的數(shù)據(jù)是在不同時(shí)間進(jìn)行的三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn) (Exp.)中，T和G等位基因表達(dá)的5-HTT的mRNA之4次重復(fù)的平均值士 SEM。GAPDH 為甘油醛三磷酸脫氫酶。(B)在HeLa細(xì)胞培養(yǎng)物中檢測T和G等位基因在三個(gè)細(xì)胞培 養(yǎng)物中的特異性表達(dá)，血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)蛋白質(zhì)表達(dá)的免疫印跡所顯示條帶的平均 光密度差異(G 1.23+0.07 ； T 0.28+0.05 ； N = 4)。圖4是針對(duì)LL和S攜帶者基因型(5-HTTLPR基因型)之血小板帕羅西汀結(jié)合 (Bmax)的示意圖?？v坐標(biāo)表示血小板結(jié)合(Bmax)，橫坐標(biāo)表示基因型。發(fā)明詳述縮略語、通用名稱和首字母縮略語5-HT—血清素5-HT3—血清素受體的亞型，血清素_3受體5-HTOL—5 羥色醇5-HTT—血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體(也稱為 SERT、5HTT、HTTiPOCDl)
5-HTTLPR—血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)多態(tài)性區(qū)域ADE-酒精剝奪效應(yīng)(alcohol deprivation effect)ADI__ 青春其月診斷會(huì)談(adolescence diagnostic interview)ASPD-反社會(huì)人格障礙(antisocial personality disorder)AUD-酒精使用障礙(alcohol use disorder)BBCET-簡短行為順從促進(jìn)治療BED—暴食癥(binge eating disorder)b.i.d.— 一天兩次Bmax-帕羅西汀特異性結(jié)合密度最大值BRENDA-生物社會(huì)心理、報(bào)告、移情作用、需求、直接勸告和評(píng)估CBI-聯(lián)合行為干預(yù)CBT-認(rèn)知行為應(yīng)對(duì)技能治療，也稱為認(rèn)知行為治療CDT-糖缺失性轉(zhuǎn)鐵蛋白(carbohydrate-deficient transferrin)ChlPS—兒童精神綜合征會(huì)談(childern，s interview for psychiatricsyndrome)CMDA-皮質(zhì)中腦邊緣多巴胺DA-多巴胺DDD-每個(gè)飲酒日的飲酒量DSM—精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)EOA—早發(fā)性酗酒G2651T-在SLC6A4基因的常用3'多聚腺苷酸化位點(diǎn)的推定多聚腺苷酸化 信號(hào)內(nèi)的位點(diǎn)；在美國國家生物技術(shù)信息中心(NCBI)的GenBank網(wǎng)站的參考識(shí)別號(hào)為 rsl042173GABA- Y -氨基丁酸GGT- Y -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶ICD—沖動(dòng)控制障礙IP—腹膜內(nèi)Kd-親和常數(shù)Km-平衡常數(shù)L—長LOA-遲發(fā)性酗酒MET—?jiǎng)訖C(jī)增強(qiáng)治療(Motivational Enhancement Therapy)miRNA—微小 RNAMM—醫(yī)療管理NAc-伏隔核(nucleus accumben)Naltrexone— 一種μ阿片受體拮抗劑ncRNA—非編碼 RNANMDA-N-甲基-D-天冬氨酸NOS-未另作指定(not otherwise specified)Ondansetron ( Zofran )—血清素受體拮抗劑
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P—嗜酒大鼠S—短SERT-血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體(也稱為5-HTT)SLC6A4—人5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SNP-單核苷酸多態(tài)性SSRI-選擇性血清素再攝取抑制劑Topiramate ( Topamax )— 一種抗驚厥劑TSF-12步促進(jìn)治療(如戒酒無名會(huì))Vmax-血清素?cái)z取的最大速度VTA-中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area)定義在本發(fā)明的描述和權(quán)利要求中，下列術(shù)語將依照下文所示的定義使用。除非另 有指明，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的 意義相同。雖然任何類似或等同于本文所述的方法和材料可在本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中使 用，但優(yōu)選的方法和材料亦在本文描述。本文使用的下列每個(gè)術(shù)語具有與其在這一部分 相關(guān)的含義。下文列出的具體的和優(yōu)選的端值、可替代值和范圍數(shù)值只用于說明；并不 排除其它定義值或者端值和可替代值定義范圍內(nèi)的其它值。本文使用的無數(shù)量詞修飾形式是指一個(gè)(種)或多個(gè)(種)、即至少一個(gè)(種) 所示語法賓語。例如，“組件”是指一個(gè)組件或多個(gè)組件。本文使用的術(shù)語“約”是指“大約”、“上下”、“大體上”或“左右”。當(dāng)
術(shù)語“約”用于修飾一個(gè)數(shù)值范圍時(shí)，它通過擴(kuò)展所設(shè)定數(shù)值的上下界限來修改范圍。 一般來說，本文中使用的術(shù)語“約”是指在某數(shù)值上下20%范圍內(nèi)變化。“成癮疾病”包括但不限于飲食障礙、肥胖相關(guān)的障礙、沖動(dòng)控制障礙、酒 精相關(guān)的障礙、尼古丁相關(guān)的障礙、苯丙胺相關(guān)的障礙、甲基苯丙胺相關(guān)的障礙、大麻 相關(guān)的障礙、可卡因相關(guān)的障礙、賭博、性功能障礙、致幻劑使用障礙、吸入劑相關(guān)的 障礙、苯二氮雜章(benzodiazepine)濫用或者依賴相關(guān)的障礙和阿片類物質(zhì)相關(guān)的障礙。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)理解，成癮性疾病(如酒精或藥物相關(guān)的疾病)是指對(duì) 象是依賴性的，除非另有具體指明。在本發(fā)明中，術(shù)語“額外的治療活性化合物”是指使用或施用化合物用于除了 所治療的特定疾病以外的其它治療而用途。例如，這樣的化合物可以包括用于治療不相 關(guān)的疾病或障礙或者對(duì)所治療的成癮性疾病或障礙的最初治療沒有響應(yīng)的疾病或障礙的 化合物。通過額外治療活性劑治療的疾病和障礙包括例如高血壓和糖尿病。本文使用的術(shù)語“氣霧劑”是指空氣中的懸浮劑。特別地，氣霧劑是指本發(fā)明 一個(gè)配方的?；?particlization)或霧化及其在空氣中的懸浮劑。本文使用的術(shù)語“受影響的細(xì)胞”是指患有疾病或障礙之對(duì)象的細(xì)胞，與未患 有疾病、障礙或病癥的對(duì)象相比，所述受影響的細(xì)胞具有改變的表型。相對(duì)于未患疾病、障礙或病癥的對(duì)象中的同種細(xì)胞或組織來說，如果細(xì)胞或組 織具有改變了的表型，則該細(xì)胞或組織是受疾病或障礙“所影響的”。
本文使用的“激動(dòng)劑”是物質(zhì)的組合物，當(dāng)向哺乳動(dòng)物(例如人)施用時(shí)，其 增強(qiáng)或延長目的生物活性。這種作用可以是直接或間接的。本文使用的術(shù)語“酒精濫用者”是指酒精濫用符合DSM IV標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象(即“盡 管反復(fù)發(fā)生不利后果仍重復(fù)使用”)，但其不依賴于酒精。本文使用的“酒精相關(guān)疾病”是指飲酒相關(guān)的疾病和障礙，包括但不限于酒 精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、過量飲酒、酗酒、問題飲酒、酒精中毒、酒 精戒斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性失 憶障礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引起的情緒障礙、酒精引起 的或相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障礙、酒精引起的焦慮癥、 酒精引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙和未另作指定(NOS)的酒精相關(guān)疾病。本文使用的“氨基酸”由其全名、與全名對(duì)應(yīng)的三字母代碼或與全名對(duì)應(yīng)的單 字母代碼來表示，如下表所示
權(quán)利要求
1.預(yù)測測試對(duì)象中發(fā)生成癮性疾病或障礙之傾向性的方法，所述方法包括從所述測試對(duì)象獲取生物樣品；測量來自所述測試對(duì)象的樣品中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平，并將該表 達(dá)水平與從對(duì)照對(duì)象獲得的樣品中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平進(jìn)行比較，或 者與所包含血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4表達(dá)水平已知的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行比較；其中與獲得自所述對(duì)照對(duì)象的樣品或標(biāo)準(zhǔn)樣品中的表達(dá)水平相比，獲得自所述測試 對(duì)象的樣品中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平的更高或更低是發(fā)生成癮性疾病或 障礙之傾向性的指標(biāo)；從而預(yù)測對(duì)象中發(fā)生成癮性疾病或障礙的傾向。
2.權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)SLC6A4的mRNA水平進(jìn)行測量。
3.權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)SLC6A4的蛋白質(zhì)水平或活性進(jìn)行測量。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述對(duì)象是非西班牙裔。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述對(duì)象是西班牙裔。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述對(duì)象是白種人。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述成癮性疾病或障礙選自酒精相關(guān)的疾病和障礙、肥 胖相關(guān)的疾病和障礙、飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、尼古丁相關(guān)的障礙、苯丙胺相關(guān)的障 礙、甲基苯丙胺相關(guān)的障礙、大麻相關(guān)的障礙、可卡因相關(guān)的障礙、致幻劑使用障礙、 吸入劑相關(guān)的障礙、苯二氮雜:f濫用或依賴相關(guān)的障礙、阿片類物質(zhì)相關(guān)的障礙、賭 博、計(jì)算機(jī)使用相關(guān)的障礙，以及使用電子產(chǎn)品相關(guān)的障礙。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述成癮性疾病或障礙是酒精相關(guān)的疾病或障礙。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述酒精相關(guān)的疾病或障礙選自早發(fā)性嗜酒、遲發(fā)性嗜 酒、酒精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、重度飲酒、過量飲酒、酒精中毒、酒 精戒斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性失 憶障礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引起的情緒障礙、酒精引起 的或相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障礙、酒精引起的焦慮癥、 酒精引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙、酒精引起的或相關(guān)的賭博障礙、酒精引 起的或相關(guān)的性功能障礙以及未特別指明的酒精相關(guān)的障礙、酒精中毒和酒精戒斷。
10.權(quán)利要求1的方法，其中來自所述測試對(duì)象的樣品中的表達(dá)水平是較高的水平。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的較高表達(dá)水平與血清 素轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)多態(tài)性區(qū)域5-HTTLPR的LL基因型相關(guān)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述LL基因型預(yù)示著早發(fā)性嗜酒。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述LL基因型是預(yù)示著嗜酒持續(xù)時(shí)間。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述LL基因型預(yù)示著行為脆弱性。
15.預(yù)測測試對(duì)象中發(fā)生成癮性疾病或障礙之傾向性的方法，所述方法包括從所述測試對(duì)象獲取生物樣品；測定所述對(duì)象的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4之單核苷酸多態(tài)性rsl042173是否具有G 等位基因或者是T等位基因純合的；其中與T等位基因純合的對(duì)象相比，G等位基因的存在是所述測試對(duì)象發(fā)生成癮性 疾病或障礙之傾向性更低的指標(biāo)；其中與具有G等位基因的對(duì)象相比，所述測試對(duì)象中T等位基因的純合是該測試對(duì)象發(fā)生成癮性疾病或障礙之傾向性更高的指標(biāo)；從而預(yù)測對(duì)象中發(fā)生成癮性疾病或障礙的傾向性。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述成癮性疾病或障礙選自酒精相關(guān)的疾病和障礙、肥 胖相關(guān)的疾病和障礙、飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、尼古丁相關(guān)的障礙、苯丙胺相關(guān)的障 礙、甲基苯丙胺相關(guān)的障礙、大麻相關(guān)的障礙、可卡因相關(guān)的障礙、致幻劑使用障礙、 吸入劑相關(guān)的障礙、苯二氮雜罩濫用或依賴相關(guān)的障礙、阿片類物質(zhì)相關(guān)的障礙、賭 博、計(jì)算機(jī)使用相關(guān)的障礙，以及使用電子產(chǎn)品相關(guān)的障礙。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述成癮性疾病或障礙是酒精相關(guān)的疾病或障礙。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述酒精相關(guān)的疾病或障礙選自早發(fā)性嗜酒、遲發(fā)性嗜 酒、酒精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、重度飲酒、過量飲酒、酒精中毒、酒 精戒斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性失 憶障礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引起的情緒障礙、酒精引起 的或相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障礙、酒精引起的焦慮癥、 酒精引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙、酒精引起的或相關(guān)的賭博障礙、酒精引 起的或相關(guān)的性功能障礙以及未特別指明的酒精相關(guān)的障礙、酒精中毒和酒精戒斷。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述對(duì)象是白種人。
20.預(yù)測測試對(duì)象中發(fā)生成癮性疾病或障礙之傾向性的方法，所述方法包括從所述測試對(duì)象獲取生物樣品；測定所述測試對(duì)象的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4是否具有血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)多態(tài)性 區(qū)域5-HTTLPR的LL基因型；其中所述LL基因型的存在是所述測試對(duì)象具有發(fā)生成癮性疾病或障礙之傾向性的指標(biāo)；從而預(yù)測對(duì)象中發(fā)生成癮性疾病或障礙的傾向性。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述成癮性疾病或障礙選自酒精相關(guān)的疾病和障礙、肥 胖相關(guān)的疾病和障礙、飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、尼古丁相關(guān)的障礙、苯丙胺相關(guān)的障 礙、甲基苯丙胺相關(guān)的障礙、大麻相關(guān)的障礙、可卡因相關(guān)的障礙、致幻劑使用障礙、 吸入劑相關(guān)的障礙、苯二氮雜罩濫用或依賴相關(guān)的障礙、阿片類物質(zhì)相關(guān)的障礙、賭 博、計(jì)算機(jī)使用相關(guān)的障礙，以及使用電子產(chǎn)品相關(guān)的障礙。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述成癮性疾病或障礙是酒精相關(guān)的疾病或障礙。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述酒精相關(guān)的疾病或障礙選自早發(fā)性嗜酒、遲發(fā)性嗜 酒、酒精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、重度飲酒、過量飲酒、酒精中毒、酒 精戒斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性失 憶障礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引起的情緒障礙、酒精引起 的或相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障礙、酒精引起的焦慮癥、 酒精引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙、酒精引起的或相關(guān)的賭博障礙、酒精引 起的或相關(guān)的性功能障礙以及未特別指明的酒精相關(guān)的疾病、酒精中毒和酒精戒斷。
24.權(quán)利要求20的方法，其中所述LL基因型預(yù)示著早發(fā)性嗜酒。
25.權(quán)利要求20的方法，其中所述LL基因型預(yù)示著嗜酒持續(xù)時(shí)間。
26.權(quán)利要求20的方法，其中所述LL基因型預(yù)示著行為脆弱性。
27.權(quán)利要求20的方法，其中與LS或SS基因型相比，所述LL基因型預(yù)示著對(duì)使用 至少一種調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)的藥物進(jìn)行治療的響應(yīng)性提高。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述至少一種藥物是血清素受體5-HT3的拮抗劑。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述血清素受體5-HT3的拮抗劑是昂丹司瓊。
30.預(yù)測測試對(duì)象對(duì)針對(duì)成癮性疾病或障礙之治療的響應(yīng)性的方法，其包括從所述測試對(duì)象獲取生物樣品；測量來自所述測試對(duì)象的樣品中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平，并將來自 所述測試對(duì)象的樣品中的表達(dá)水平與來自對(duì)照對(duì)象的樣品中的表達(dá)水平進(jìn)行比較，或者 與所包含血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4表達(dá)水平已知的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行比較，其中與獲得自 所述對(duì)照對(duì)象的樣品或所述標(biāo)準(zhǔn)樣品中的表達(dá)水平相比，獲得自所述測試對(duì)象的樣品中 血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平的更高或更低是所述測試對(duì)象如何響應(yīng)于治療的 指標(biāo)，從而預(yù)測對(duì)象中對(duì)針對(duì)成癮性疾病或障礙之治療的響應(yīng)性。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述對(duì)照對(duì)象未患成癮性疾病或障礙。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述對(duì)照對(duì)象患有成癮性疾病或障礙。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所述成癮性疾病或障礙選自酒精相關(guān)的疾病和障礙、肥 胖相關(guān)的疾病和障礙、飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、尼古丁相關(guān)的障礙、苯丙胺相關(guān)的障 礙、甲基苯丙胺相關(guān)的障礙、大麻相關(guān)的障礙、可卡因相關(guān)的障礙、致幻劑使用障礙、 吸入劑相關(guān)的障礙、苯二氮雜草濫用或依賴相關(guān)的障礙、阿片類物質(zhì)相關(guān)的障礙、賭 博、計(jì)算機(jī)使用相關(guān)的障礙，以及使用電子產(chǎn)品相關(guān)的障礙。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述成癮性疾病或障礙是酒精相關(guān)的疾病或障礙。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述酒精相關(guān)的疾病或障礙選自早發(fā)性嗜酒、遲發(fā)性嗜 酒、酒精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、酗酒、過量飲酒、酒精中毒、酒精戒 斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性失憶障 礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引起的情緒障礙、酒精引起的或 相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障礙、酒精引起的焦慮癥、酒精 引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙、酒精引起的或相關(guān)的賭博障礙、酒精引起的 或相關(guān)的性功能障礙以及未特別指明的酒精相關(guān)的障礙、酒精中毒和酒精戒斷。
36.權(quán)利要求30的方法，其中所述響應(yīng)包括飲酒減少。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述飲酒減少選自重度飲酒的減少、每天飲酒量的減少 和每個(gè)飲酒日飲酒量的減少。
38.權(quán)利要求30的方法，其中所述方法預(yù)測對(duì)使用至少一種調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)之藥物進(jìn) 行治療的響應(yīng)性。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述至少一種藥物是血清素受體5-HT3的拮抗劑。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述血清素受體5-HT3的拮抗劑是昂丹司瓊。
41.權(quán)利要求40的方法，其中使用3H-帕羅西汀結(jié)合測定、mRNA表達(dá)分析、蛋白質(zhì) 表達(dá)和活性測定來測量血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平。
42.預(yù)測測試對(duì)象中對(duì)針對(duì)成癮性疾病或障礙之治療的響應(yīng)性的方法，其包括從所述測試對(duì)象獲取生物樣品；測定所述測試對(duì)象的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4是否具有功能多態(tài)性血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)多態(tài)性區(qū)域5-HTTLPR的LL基因型；其中所述LL基因型的存在是所述測試對(duì)象與L/S或SS基因型對(duì)象對(duì)治療之響應(yīng)性 不同的指標(biāo)；從而預(yù)測對(duì)針對(duì)成癮性疾病或障礙之治療的響應(yīng)性。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述成癮性疾病或障礙選自酒精相關(guān)的疾病和障礙、肥 胖相關(guān)的疾病和障礙、飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、尼古丁相關(guān)的障礙、苯丙胺相關(guān)的障 礙、甲基苯丙胺相關(guān)的障礙、大麻相關(guān)的障礙、可卡因相關(guān)的障礙、致幻劑使用障礙、 吸入劑相關(guān)的障礙、苯二氮雜:^濫用或依賴相關(guān)的障礙、阿片類物質(zhì)相關(guān)的障礙、賭 博、計(jì)算機(jī)使用相關(guān)的障礙，以及使用電子產(chǎn)品相關(guān)的障礙。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述成癮性疾病或障礙是酒精相關(guān)的疾病或障礙。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述酒精相關(guān)的疾病或障礙選自早發(fā)性嗜酒、遲發(fā)性嗜 酒、酒精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、重度飲酒、過量飲酒、酒精中毒、酒 精戒斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性失 憶障礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引起的情緒障礙、酒精引起 的或相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障礙、酒精引起的焦慮癥、 酒精引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙、酒精引起的或相關(guān)的賭博障礙、酒精引 起的或相關(guān)的性功能障礙以及未特別指明的酒精相關(guān)的障礙、酒精中毒和酒精戒斷。
46.權(quán)利要求42的方法，其中所述響應(yīng)性包括飲酒減少。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述飲酒減少選自重度飲酒的減少、每天飲酒量的減少 和每個(gè)飲酒日飲酒量的減少。
48.權(quán)利要求42的方法，其中所述方法預(yù)測使用至少一種調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)之藥物進(jìn)行 治療的響應(yīng)性。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述至少一種藥物是血清素受體5-HT3的拮抗劑。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述血清素受體5-HT3的拮抗劑是昂丹司瓊。
51.權(quán)利要求42的方法，其中所述樣品選自組織樣品、活檢樣品、血液、唾液、糞 便、腦脊液、精液、淚液和尿液。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述樣品是血液。
53.預(yù)測測試對(duì)象對(duì)針對(duì)成癮性疾病或障礙之治療的響應(yīng)性的方法，其包括從所述測試對(duì)象獲取生物樣品；測定所述測試對(duì)象是否具有血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的單核苷酸多態(tài)性rsl042173 的G等位基因或者是否是T等位基因純合的；其中與T等位基因純合的對(duì)象相比，G等位基因的存在是所述測試對(duì)象對(duì)針對(duì)成癮性 疾病或障礙之治療的響應(yīng)性更低的指標(biāo)；其中與具有G等位基因的對(duì)象相比，測試對(duì)象中T等位基因的純合是所述測試對(duì)象 具有較高的發(fā)生成癮性疾病或障礙之傾向性的指標(biāo)，并且是所述對(duì)象具有降低的血清素 轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4表達(dá)水平的指標(biāo)；從而預(yù)測對(duì)象中對(duì)成癮性疾病或障礙之治療的響應(yīng)性。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述成癮性疾病或障礙選自酒精相關(guān)的疾病和障礙、肥 胖相關(guān)的疾病和障礙、飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、尼古丁相關(guān)的障礙、苯丙胺相關(guān)的障礙、甲基苯丙胺相關(guān)的障礙、大麻相關(guān)的障礙、可卡因相關(guān)的障礙、致幻劑使用障礙、 吸入劑相關(guān)的障礙、苯二氮雜罩濫用或依賴相關(guān)的障礙、阿片類物質(zhì)相關(guān)的障礙、賭 博、計(jì)算機(jī)使用相關(guān)的障礙，以及使用電子產(chǎn)品相關(guān)的障礙。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述成癮性疾病或障礙是酒精相關(guān)的疾病或障礙。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述酒精相關(guān)的疾病或障礙選自早發(fā)性嗜酒、遲發(fā)性嗜 酒、酒精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、重度飲酒、過量飲酒、酒精中毒、酒 精戒斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性失 憶障礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引起的情緒障礙、酒精引起 的或相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障礙、酒精引起的焦慮癥、 酒精引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙、酒精引起的或相關(guān)的賭博障礙、酒精引 起的或相關(guān)的性功能障礙以及未特別指明的酒精相關(guān)的障礙、酒精中毒和酒精戒斷。
57.權(quán)利要求53的方法，其中所述對(duì)象是白種人。
58.權(quán)利要求53的方法，其中具有T等位基因的對(duì)象預(yù)示著對(duì)治療更好地響應(yīng)。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述治療增加SLC6A4基因或蛋白質(zhì)的表達(dá)、SLC6A4 基因或蛋白質(zhì)的水平或者SLC6A4基因或蛋白質(zhì)的活性。
60.權(quán)利要求58的方法，其中所述治療降低血清素的水平或活性。
61.權(quán)利要求52的方法，其中所述響應(yīng)性包括飲酒減少。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述飲酒減少選自重度飲酒的減少、每天飲酒量的減少 和每個(gè)飲酒日飲酒量的減少。
63.權(quán)利要求52的方法，其中所述方法預(yù)測對(duì)使用至少一種調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)的藥物進(jìn) 行治療的響應(yīng)性。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述至少一種藥物是血清素受體5-HT3的拮抗劑。
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述血清素受體5-HT3的拮抗劑是昂丹司瓊。
66.權(quán)利要求52的方法，其中所述樣品選自組織樣品、活檢樣品、血液、唾液、糞 便、腦脊液、精液、淚液和尿液。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述樣品是血液。
68.預(yù)測測試對(duì)象中發(fā)生成癮性疾病或障礙之傾向性的方法，包括從測試對(duì)象獲取生 物樣品，然后對(duì)所述樣品實(shí)施至少兩種如下方法a)測量來自所述測試對(duì)象的樣品中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平，并將該 表達(dá)水平與獲得自對(duì)照對(duì)象的樣品中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平進(jìn)行比較， 或者與所包含血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4表達(dá)水平已知的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行比較；其中與獲得自對(duì)照對(duì)象的樣品或標(biāo)準(zhǔn)樣品中的表達(dá)水平相比，獲得自所述測試對(duì)象 的樣品中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平的更高或更低是發(fā)生成癮性疾病或障礙 之傾向性的指標(biāo)；b)測定所述對(duì)象是否具有血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的單核苷酸多態(tài)性rsl042173的 G等位基因或者是否是T等位基因純合的；其中與T等位基因純合的對(duì)象相比，G等位基因的存在是所述測試對(duì)象具有較低的發(fā) 生成癮性疾病或障礙之傾向性的指標(biāo)；其中與具有G等位基因的對(duì)象相比，測試對(duì)象中 T等位基因的純合是所述測試對(duì)象具有較高的發(fā)生成癮性疾病或障礙之傾向性的指標(biāo)；C)測定所述測試對(duì)象的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4是否具有血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)多態(tài) 性區(qū)域5-HTTLPR的LL基因型；其中所述LL基因型的存在是所述測試對(duì)象具有發(fā)生成癮性疾病或障礙之傾向性的指標(biāo)；將所述至少兩種測定方法的結(jié)果相關(guān)聯(lián)；從而預(yù)測對(duì)象中發(fā)生成癮性疾病或障礙的傾向性。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述成癮性疾病或障礙選自酒精相關(guān)的疾病和障礙、肥 胖相關(guān)的疾病和障礙、飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、尼古丁相關(guān)的障礙、苯丙胺相關(guān)的障 礙、甲基苯丙胺相關(guān)的障礙、大麻相關(guān)的障礙、可卡因相關(guān)的障礙、致幻劑使用障礙、 吸入劑相關(guān)的障礙、苯二氮雜草濫用或依賴相關(guān)的障礙、阿片類物質(zhì)相關(guān)的障礙、賭 博、計(jì)算機(jī)使用相關(guān)的障礙，以及使用電子產(chǎn)品相關(guān)的障礙。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述成癮性疾病或障礙是酒精相關(guān)的疾病或障礙。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述酒精相關(guān)的疾病或障礙選自早發(fā)性嗜酒、遲發(fā)性嗜 酒、酒精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、重度飲酒、過量飲酒、酒精中毒、酒 精戒斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性失 憶障礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引起的情緒障礙、酒精引起 的或相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障礙、酒精引起的焦慮癥、 酒精引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙、酒精引起的或相關(guān)的賭博障礙、酒精引 起的或相關(guān)的性功能障礙以及未特別指明的酒精相關(guān)的障礙、酒精中毒和酒精戒斷。
72.預(yù)測測試對(duì)象對(duì)針對(duì)成癮性疾病或障礙之治療的響應(yīng)性的方法，其包括從測試對(duì) 象獲取生物樣品，然后對(duì)所述樣品實(shí)施至少兩種如下方法a)測量來自所述測試對(duì)象的樣品中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平，并將來 自所述測試對(duì)象的樣品中的表達(dá)水平與獲得自對(duì)照對(duì)象的樣品中的表達(dá)水平進(jìn)行比較， 或者與所包含血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4表達(dá)水平已知的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行比較，其中與獲 得自所述對(duì)照對(duì)象的樣品或標(biāo)準(zhǔn)樣品中的表達(dá)水平相比，獲得自所述測試對(duì)象的樣品中 血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平的更高或更低是所述測試對(duì)象如何響應(yīng)于治療的 指標(biāo)；b)測定所述測試對(duì)象的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4是否具有功能多態(tài)性血清素轉(zhuǎn)運(yùn) 體相關(guān)多態(tài)性區(qū)域5-HTTLPR的LL基因型；其中所述LL基因型的存在是所述測試對(duì)象與L/S或SS基因型對(duì)象相比對(duì)治療具有 不同響應(yīng)的指標(biāo)；C)測定所述對(duì)象是否具有血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的單核苷酸多態(tài)性rsl042173的 G等位基因或者是否是T等位基因純合的；其中與具有T等位基因的對(duì)象相比，G等位基因的存在是所述測試對(duì)象具有較低的針 對(duì)成癮性疾病或障礙之治療的響應(yīng)性的指標(biāo)；其中與具有G等位基因的對(duì)象相比，所述測試對(duì)象中T等位基因的存在是所述測試 對(duì)象對(duì)針對(duì)成癮性疾病或障礙之治療的響應(yīng)性更高的指標(biāo)，并且是所述對(duì)象具有降低的 血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4表達(dá)水平的指標(biāo)；將所述至少兩種測定方法的結(jié)果相關(guān)聯(lián)，從而預(yù)測對(duì)象對(duì)針對(duì)成癮性疾病或障礙之治療的響應(yīng)性。
73.權(quán)利要求72的方法，其中所述成癮性疾病或障礙選自酒精相關(guān)的疾病和障礙、肥 胖相關(guān)的疾病和障礙、飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、尼古丁相關(guān)的障礙、苯丙胺相關(guān)的障 礙、甲基苯丙胺相關(guān)的障礙、大麻相關(guān)的障礙、可卡因相關(guān)的障礙、致幻劑使用障礙、 吸入劑相關(guān)的障礙、苯二氮雜罩濫用或依賴相關(guān)的障礙、阿片類物質(zhì)相關(guān)的障礙、賭 博、計(jì)算機(jī)使用相關(guān)的障礙，以及使用電子產(chǎn)品相關(guān)的障礙。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述成癮性疾病或障礙是酒精相關(guān)的疾病或障礙。
75.權(quán)利要求74的方法，其中所述酒精相關(guān)的疾病或障礙選自早發(fā)性嗜酒、遲發(fā)性嗜 酒、酒精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、重度飲酒、過量飲酒、酒精中毒、酒 精戒斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性失 憶障礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引起的情緒障礙、酒精引起 的或相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障礙、酒精引起的焦慮癥、 酒精引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙、酒精引起的或相關(guān)的賭博障礙、酒精引 起的或相關(guān)的性功能障礙以及未特別指明的酒精相關(guān)的障礙、酒精中毒和酒精戒斷。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述對(duì)象是白種人。
77.權(quán)利要求75的方法，其中所述治療降低血清素的水平或活性。
78.權(quán)利要求73的方法，其中所述響應(yīng)包括飲酒減少。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述飲酒減少選自重度飲酒的減少、每天飲酒量的減少 和每個(gè)飲酒日飲酒量的減少。
80.權(quán)利要求72方法，其中所述方法預(yù)測對(duì)使用至少一種調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)之藥物進(jìn)行 治療的響應(yīng)性。
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述至少一種藥物是血清素受體5-HT3的拮抗劑。
82.權(quán)利要求81的方法，其中所述血清素受體5-HT3的拮抗劑是昂丹司瓊。
83.治療患有成癮性疾病或障礙之對(duì)象的方法，所述方法包括從所述對(duì)象獲取生物樣品；對(duì)所述樣品進(jìn)行選自以下的至少一種測定測量來自所述測試對(duì)象的樣品中血清素 轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的表達(dá)水平，并將來自所述測試對(duì)象的樣品中的表達(dá)水平與獲得自 對(duì)照對(duì)象的樣品中的表達(dá)水平進(jìn)行比較，或者與所包含血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4表達(dá) 水平已知的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行比較；測定所述測試對(duì)象的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4是否具 有功能多態(tài)性血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)多態(tài)性區(qū)域5-HTTLPR的LL基因型；測定所述對(duì)象是否 具有血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的單核苷酸多態(tài)性rsl042173的G等位基因或者是否是T 等位基因純合的；基于所述至少一種測定的結(jié)果設(shè)計(jì)治療方案；使用該治療方案來治療所述對(duì)象；從而治療患有成癮性疾病或障礙的對(duì)象。
84.權(quán)利要求83的方法，其中所述成癮性疾病或障礙選自酒精相關(guān)的疾病和障礙、肥 胖相關(guān)的疾病和障礙、飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、尼古丁相關(guān)的障礙、苯丙胺相關(guān)的障 礙、甲基苯丙胺相關(guān)的障礙、大麻相關(guān)的障礙、可卡因相關(guān)的障礙、致幻劑使用障礙、 吸入劑相關(guān)的障礙、苯二氮雜羣濫用或依賴相關(guān)的障礙、阿片類物質(zhì)相關(guān)的障礙、賭博、計(jì)算機(jī)使用相關(guān)的障礙，以及使用電子產(chǎn)品相關(guān)的障礙。
85.權(quán)利要求84的方法，其中所述成癮性疾病或障礙是酒精相關(guān)的疾病或障礙。
86.權(quán)利要求85的方法，其中所述酒精相關(guān)的疾病或障礙選自早發(fā)性嗜酒、遲發(fā)性嗜 酒、酒精引起的產(chǎn)生妄想的精神障礙、酒精濫用、重度飲酒、過量飲酒、酒精中毒、酒 精戒斷、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性失 憶障礙、酒精依賴、酒精引起的產(chǎn)生幻覺的精神障礙、酒精引起的情緒障礙、酒精引起 的或相關(guān)的雙相情感障礙、酒精引起的或相關(guān)的創(chuàng)傷后壓力障礙、酒精引起的焦慮癥、 酒精引起的性功能異常、酒精引起的睡眠障礙、酒精引起的或相關(guān)的賭博障礙、酒精引 起的或相關(guān)的性功能障礙以及未特別指明的酒精相關(guān)的障礙、酒精中毒和酒精戒斷。
87.權(quán)利要求83的方法，其中對(duì)SLC6A4的mRNA水平進(jìn)行測量。
88.權(quán)利要求83的方法，其中對(duì)SLC6A4的蛋白質(zhì)水平或活性進(jìn)行測量。
89.權(quán)利要求87的方法，其中來自所述測試對(duì)象的樣品中的表達(dá)水平是較高的水平。
90.權(quán)利要求88的方法，其中來自所述測試對(duì)象的樣品中的表達(dá)水平或活性是較高的 水平。
91.權(quán)利要求83的方法，其中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的較高表達(dá)水平與血清素轉(zhuǎn) 運(yùn)體相關(guān)多態(tài)性區(qū)域5-HTTLPR的LL基因型有關(guān)。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述LL基因型預(yù)示著早發(fā)性嗜酒。
93.權(quán)利要求91的方法，其中所述LL基因型預(yù)示著嗜酒持續(xù)時(shí)間。
94.權(quán)利要求91的方法，其中所述LL基因型預(yù)示著行為脆弱性。
95.權(quán)利要求83的方法，其中與LS或SS基因型相比，LL基因型預(yù)示著對(duì)使用至少 一種調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)的藥物進(jìn)行治療的響應(yīng)性提高。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述至少一種藥物是血清素受體5-HT3的拮抗劑。
97.權(quán)利要求96的方法，其中所述血清素受體5-HT3的拮抗劑是昂丹司瓊。
98.權(quán)利要求83的方法，其中所述治療患有成癮性疾病或障礙的對(duì)象的治療方案包括 施用藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體以及有效量的用于治療成癮性疾病或 障礙的至少一種化合物。
99.權(quán)利要求98的方法，其中與接受所述治療前的頻率或與未接受所述治療的對(duì)照對(duì) 象相比，所述治療降低飲酒頻率。
100.權(quán)利要求99的方法，其中所述飲酒包括重度飲酒或過量飲酒。
101.權(quán)利要求98的方法，其中與接受所述治療前的飲酒量或與未接受所述治療的對(duì) 照對(duì)象相比，所述治療降低飲酒量。
102.權(quán)利要求101的方法，其中所述飲酒包括重度飲酒或過量飲酒。
103.權(quán)利要求98的方法，其中與未接受所述治療的對(duì)照對(duì)象相比，所述治療改善與 飲酒相關(guān)的身體或心理的后遺癥。
104.權(quán)利要求98的方法，其中與未接受所述治療的對(duì)照對(duì)象相比，所述治療提高所 述對(duì)象的戒癮率。
105.權(quán)利要求98的方法，其中與接受所述治療前的水平相比或與未接受所述治療的 對(duì)照對(duì)象相比，所述治療降低平均飲酒水平。
106.權(quán)利要求98的方法，其中與接受所述治療前的飲酒和戒癮相比或與未接受所述治療的對(duì)照對(duì)象相比，所述治療減少飲酒并增強(qiáng)了戒癮。
107.權(quán)利要求98的方法，其中所述對(duì)象具有早發(fā)性酗酒或遲發(fā)性酗酒的傾向。
108.權(quán)利要求98的方法，其中所述對(duì)象還接受社會(huì)心理管理方案。
109.權(quán)利要求108的方法，其中所述心理管理方案選自簡短行為順從促進(jìn)治療、認(rèn)知 行為應(yīng)對(duì)技能治療、動(dòng)機(jī)增強(qiáng)治療、12步促進(jìn)治療、聯(lián)合行為干預(yù)、醫(yī)療管理、精神分 析、心理動(dòng)力學(xué)治療以及生物社會(huì)心理、報(bào)告、移情作用、需求、勸告、直接勸告和評(píng) 估。
110.權(quán)利要求98的方法，其中所述對(duì)象還接受催眠或針灸。
111.權(quán)利要求98的方法，其中至少一種所述化合物每周至少施用一次。
112.權(quán)利要求111的方法，其中至少一種所述化合物每天至少施用一次。
113.權(quán)利要求112的方法，其中至少至少一種所述化合物是血清素受體拮抗劑。
114.權(quán)利要求113的方法，其中所述血清素受體是血清素_3受體。
115.權(quán)利要求83的方法，其中所述治療方案包括向所述對(duì)象施用有效量的至少一種 化合物或者其生物活性類似物、衍生物、修飾物或可藥用鹽，其中所述至少一種化合物 中至少一種選自血清素能藥劑、血清素拮抗劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、血清素受 體拮抗劑、阿片類物質(zhì)拮抗劑、多巴胺能藥劑、多巴胺釋放抑制劑、多巴胺拮抗劑、去 甲腎上腺素拮抗劑、Y-氨基丁酸激動(dòng)劑、Y-氨基丁酸抑制劑、Y-氨基丁酸受體拮抗 劑、Y-氨基丁酸通道拮抗劑、谷氨酸激動(dòng)劑、谷氨酸拮抗劑、谷氨酰胺激動(dòng)劑、谷氨 酰胺拮抗劑、抗驚厥劑、N-甲基-D-天冬氨酸-阻斷劑、鈣通道拮抗劑、碳酸酐酶抑制 劑、神經(jīng)激肽、小分子、肽、維生素、輔因子和糖皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑，以及任選 地施用至少一種額外的治療活性化合物，從而治療或預(yù)防對(duì)象中的成癮性疾病或障礙。
116.權(quán)利要求115的方法，其中至少一種化合物通過選自以下的途徑來施用口 服、外用、經(jīng)直腸、肌內(nèi)、粘膜內(nèi)、靜脈內(nèi)。
117.權(quán)利要求116的方法，其中至少一種化合物通過口服途徑施用。
118.權(quán)利要求98的方法，其中施用有效量的至少兩種化合物。
119.權(quán)利要求118的方法，其中施用有效量的至少三種化合物。
120.權(quán)利要求98的方法，其中所述治療方案包括施用昂丹司瓊。
121.權(quán)利要求120的方法，其中昂丹司瓊以每次施加約0.01μ g/kg至每次施加約 100 μ g/kg的劑量范圍來施用。
122.權(quán)利要求121的方法，其中昂丹司瓊以每次施加約0.1μ g/g至每次施加約 10.0 μ g/kg劑量范圍來施用。
123.權(quán)利要求122的方法，其中昂丹司瓊以每次施加約1.0μ g/kg至每次施加約 5.0 μ g/kg的劑量范圍來施用。
124.權(quán)利要求123的方法，其中昂丹司瓊以每次施加約4.0μ g/kg至每次施加約 3.0 μ g/kg的劑量范圍來施用。
125.權(quán)利要求120的方法，其中昂丹司瓊每周至少施用一次。
126.權(quán)利要求120的方法，其中昂丹司瓊每天至少施用一次。
127.權(quán)利要求126的方法，其中昂丹司瓊每天施用一次。
128.權(quán)利要求115的方法，其中還向所述對(duì)象提供勸告。
129.權(quán)利要求128方法，其中所述勸告以選自書面、電子或人際溝通的形式提供。
130.權(quán)利要求115的方法，其中還向所述對(duì)象施用選自以下的至少一種化合物腎 上腺素能藥物、腎上腺皮質(zhì)類固醇、腎上腺皮質(zhì)抑制劑、醛固酮拮抗劑、氨基酸、蘇醒 藥、止痛劑、厭食化合物、厭食藥物、抗焦慮劑、抗抑郁藥、抗高血壓藥、消炎藥、鎮(zhèn) 吐藥、抗中性粒細(xì)胞減少藥、抗強(qiáng)迫癥劑、抗帕金森病藥、抗精神病藥、食欲抑制劑、 血糖調(diào)節(jié)劑、碳酸酐酶抑制劑、強(qiáng)心劑、心血管藥物、利膽藥、膽堿能藥、膽堿能激動(dòng) 劑、膽堿酯酶減活化劑、認(rèn)知輔藥、認(rèn)知促進(jìn)劑、激素、記憶佐劑、心理表現(xiàn)促進(jìn)劑、 情緒調(diào)節(jié)劑、精神安定藥、神經(jīng)保護(hù)劑、精神藥物、松弛劑、鎮(zhèn)靜催眠藥、興奮劑、甲 狀腺激素、甲狀腺抑制劑、擬甲狀腺素藥物、腦缺血?jiǎng)?、血管收縮劑和血管擴(kuò)張劑。
131.權(quán)利要求115的方法，其中當(dāng)施用至少兩種化合物時(shí)，所述至少兩種化合物的作 用是加和性的。
132.權(quán)利要求115的方法，其中當(dāng)施用至少兩種化合物時(shí)，所述至少兩種化合物的作 用是協(xié)同性的。
133.權(quán)利要求115的方法，其中所述治療降低中腦皮質(zhì)邊緣多巴胺的活性。
134.權(quán)利要求115的方法，其中所述治療抑制谷氨酸的功能。
135.權(quán)利要求115的方法，其中所述治療促進(jìn)Y-氨基丁酸的活性。
136.權(quán)利要求115的方法，其中所述對(duì)象是非西班牙裔。
137.權(quán)利要求115的方法，其中所述對(duì)象是西班牙裔。
138.權(quán)利要求136的方法，其中所述患者是白種人。
139.權(quán)利要求115的方法，其中還向所述對(duì)象施用選自以下的至少一種化合物納 曲酮、托吡酯、戒酒硫、阿坎酸、舍曲林、加蘭他敏、納美芬、納洛酮、去氧鴨嘴花 堿、苯二氮雜$^1、精神安定藥、利培酮、利莫那班、曲唑酮和阿立哌唑。
140.權(quán)利要求83的方法，其中確定所述對(duì)象中LL和TT基因型預(yù)示著對(duì)昂丹司瓊之 響應(yīng)性的提高。
全文摘要
負(fù)責(zé)編碼SERT的基因在5′-啟動(dòng)子調(diào)控區(qū)域具有功能多態(tài)性，其得到兩種形式，即長(L)和短(S)形式。LL基因型被假設(shè)在早發(fā)性嗜酒中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本發(fā)明公開了基于長或短基因型以及SERT基因的單核苷酸多態(tài)性(3′UTR SNP rs1042173)的治療和診斷差異。本發(fā)明表明基于SERT基因多態(tài)性中的變異而使用昂丹司瓊(ondansetron)和類似藥物進(jìn)行治療的效果，以及用于診斷針對(duì)酒精濫用和其它成癮相關(guān)疾病和障礙之易感性的方法。
文檔編號(hào)G01N33/48GK102016571SQ200980115220
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月28日
發(fā)明者班科萊·A·約翰遜 申請(qǐng)人:弗吉尼亞大學(xué)專利基金會(huì)