專利名稱：作為5－羥基色胺－6配體的吲哚基烷基胺代謝物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為5-羥基色胺-6配體的吲哚基烷基胺代謝物、含有其的醫(yī)藥組合物、使用其的治療方法和使用其來(lái)測(cè)定(1-芳基磺酰基-1H-吲哚-3-基)乙胺衍生物的代謝的方法。
背景技術(shù)：
諸如焦慮、抑郁、運(yùn)動(dòng)障礙等的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥被認(rèn)為涉及神經(jīng)遞質(zhì)5-羥基色胺(5-HT)或血清素的紊亂。血清素局限于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中，且已知其影響多種類型的病狀，尤其包括精神病癥、運(yùn)動(dòng)、攝食行為、性行為和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控。血清素的作用是由各種5-HT受體亞型調(diào)控的。已知的5-HT受體包括5-HT1家族(例如5-HT1A)、5-HT2家族(例如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亞型。
已經(jīng)克隆人類5-羥基色胺-6(5-HT6)受體亞型，且已經(jīng)報(bào)導(dǎo)其mRNA的廣泛分布。已經(jīng)在嗅結(jié)節(jié)、紋狀體、伏隔核(nucleus accumbens)、齒狀回和海馬體的CA1、CA2及CA3區(qū)中觀測(cè)到最高含量的5-HT6受體mRNA。而在小腦粒層、若干間腦核、扁桃體和皮層中發(fā)現(xiàn)較低含量的5-HT6受體mRNA。Northern印跡法已經(jīng)揭示5-HT6受體mRNA似乎在大腦中廣泛存在，而關(guān)于其在外周組織中存在的證據(jù)卻很少。除5-HT6受體的mRNA局限于紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和伏隔核中之外，多種抗精神病藥劑對(duì)5-HT6受體的高親和力表明這些化合物的一些臨床作用可能是經(jīng)由所述受體介導(dǎo)。因此，認(rèn)為5-HT6受體配體在治療某些CNS病癥(例如焦慮、抑郁、癲癇、強(qiáng)迫癥、注意力不足癥、偏頭痛、認(rèn)知記憶力增強(qiáng)(例如用于治療阿茲海默氏病(Alzheimer′s disease))、睡眠障礙、攝食障礙(例如厭食癥或貪食癥)、神經(jīng)退化病癥(例如中風(fēng)或頭部外傷)、恐慌發(fā)作、戒除藥物濫用(例如可卡因、酒精、尼古丁或苯二氮卓(benzodiazepine))、精神分裂癥等等)或治療某些腸胃障礙(例如腸易激綜合癥)方面具有潛在用途。
諸如專利申請(qǐng)公開(kāi)案US2003-0171353A-1中所述衍生物的吲哚基烷基胺衍生物為有效且具選擇性的5-HT6配體。至今為止，尚未確認(rèn)、分離、純化或合成所述吲哚基烷基胺衍生物的代謝物。
因此，本發(fā)明的一目的在于提供作為吲哚基烷基胺5-HT6配體的代謝物且適用作治療與5-HT6受體相關(guān)或受其影響的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療劑的化合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供適用于治療由5-HT6配體緩解的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供測(cè)定吲哚基烷基胺衍生物的代謝的方法。
通過(guò)下文所述的實(shí)施方式，本發(fā)明的這些及其它目的和特征將變得更加顯而易見(jiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I化合物 其中Q為CO2R5或CH2NR6COR7；R1為H或C1-C6烷基；R2為各自視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基，或在橋頭具有N原子且視情況含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的額外雜原子的視情況經(jīng)取代的8至13元雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)；R3和R4各自獨(dú)立地為H、鹵素、CN、OCO2R8、CO2R9、CONR10R11、CNR12NR13R14、SOmR15、NR16R17、OR18、COR19或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；R5和R6各自獨(dú)立地為H或C1-C6烷基；R7為C1-C6烷基或 m為0或者整數(shù)1或2；R8、R9、R15和R19各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R10、R11和R18各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基；或者R10和R11可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另一雜原子的5至7元環(huán)；且R12、R13、R14、R16和R17各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基、芳基或雜芳基；或者R13和R14或R16和R17可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另一雜原子的5至7元環(huán)；或其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供適用于治療性治療與5-HT6受體相關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法和組合物以及測(cè)定吲哚基烷基胺衍生物的代謝的方法。


無(wú)
具體實(shí)施例方式
結(jié)合5-羥基色胺-6(5-HT6)受體在大腦中的令人關(guān)注的分布，所述受體結(jié)合多種用于精神病學(xué)的治療性化合物的能力已經(jīng)刺激人們顯著關(guān)注能夠與所述受體相互作用或影響所述受體的新穎化合物。主要致力于了解5-HT6受體在精神病學(xué)、認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能及控制、記憶力、情緒等等中的可能作用。為此，迫切需要尋求作為用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的潛在治療劑的化合物，其證實(shí)對(duì)5-HT6受體具有結(jié)合親和力，例如參看C.Reavill和D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma Press Ltd。
對(duì)5-HT6受體具有有效且具選擇性的結(jié)合親和力的吲哚基烷基胺衍生物及其制備在專利申請(qǐng)公開(kāi)案US2003-0171353A-1(其以引用的方式并入本文)中有所描述。至今為止，尚未確認(rèn)、分離、純化或合成所述吲哚基烷基胺衍生物的代謝物。
令人驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物為吲哚基烷基胺5-HT6衍生物的代謝物。有利的是，所述式I化合物可用作治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的有效治療劑。因此，本發(fā)明提供式I化合物 其中
Q為CO2R5或CH2NR6COR7；R1為H或C1-C6烷基；R2為各自視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基，或在橋頭具有N原子且視情況含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的額外雜原子的視情況經(jīng)取代的8至13元雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)；R3和R4各自獨(dú)立地為H、鹵素、CN、OCO2R8、CO2R9、CONR10R11、CNR12NR13R14、SOmR15、NR16R17、OR18、COR19或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；R5和R6各自獨(dú)立地為H或C1-C6烷基；R7為C1-C6烷基或 m為0或者整數(shù)1或2；R8、R9、R15和R19各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R10、R11和R18各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基；或者R10和R11可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另一雜原子的5至7元環(huán)；且R12、R13、R14、R16和R17各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基、芳基或雜芳基；或者R13和R14或R16和R17可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另一雜原子的5至7元環(huán)；或其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所用，術(shù)語(yǔ)鹵素表示Br、Cl、I或F。術(shù)語(yǔ)環(huán)雜烷基表示含有1或2個(gè)選自N、O或S的可相同或不同的雜原子且視情況含有一個(gè)雙鍵的5至7元環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。本文所表示的術(shù)語(yǔ)中所包括的環(huán)雜烷基環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例為以下各環(huán)，其中X為NR、O或S，且R為H或如下文所述的可選取代基 類似地，如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所用，術(shù)語(yǔ)雜芳基表示含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的可相同或不同的雜原子的5至10元芳環(huán)系統(tǒng)。所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)包括吡咯基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基等等。術(shù)語(yǔ)芳基表示(例如)具有6-14個(gè)碳原子的碳環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，諸如苯基、萘基、蒽基等等。如本文所用的術(shù)語(yǔ)鹵代烷基表示具有1至2n+1個(gè)可相同或不同的鹵素原子的CnH2n+1基團(tuán)，且如本文所用的術(shù)語(yǔ)鹵代烷氧基表示具有1至2n+1個(gè)可相同或不同的鹵素原子的OCnH2n+1基團(tuán)。
如本文所表示的術(shù)語(yǔ)中所包括的8至13元雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)(其在橋頭具有N原子且視情況含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的額外雜原子)的實(shí)例為以下環(huán)系統(tǒng)，其中W為NR、O或S，且R為H或如下文所述的可選取代基 在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，當(dāng)術(shù)語(yǔ)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基或在橋頭具有N原子的8至13元雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)被表示為視情況經(jīng)取代時(shí)，視情況存在的取代基可為一個(gè)或一個(gè)以上(例如兩個(gè)或三個(gè))，且與通常用于開(kāi)發(fā)醫(yī)藥化合物或修飾所述化合物以影響其結(jié)構(gòu)/活性、持續(xù)性、吸收、穩(wěn)定性或其它有益性質(zhì)的取代基相同或不同。所述取代基的特定實(shí)例包括鹵素原子、硝基、氰基、硫氰氧基、氰氧基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷氧羰基、羧基、烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨甲?；?、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、雜芳基、環(huán)雜烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選為鹵素原子或C1-C6烷基。通?？纱嬖?-3個(gè)相同或不同的取代基。當(dāng)任何前述取代基表示或含有烷基取代基(例如烷氧基、烷?；?時(shí)，其可為直鏈或支鏈的且可含有至多12個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、更優(yōu)選至多4個(gè)碳原子。
醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可為由式I化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸(諸如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲烷磺酸等等)形成的任何酸加成鹽。
本發(fā)明化合物包括酰胺、酯、氨基甲酸酯或其它常規(guī)前藥形式，其一般為本發(fā)明化合物的官能衍生物且易于在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性部分。相應(yīng)地，本發(fā)明的方法涵蓋用式I化合物或未特定揭示但在投與后隨即于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物治療上文所述的各種病狀。還包括本發(fā)明化合物的代謝物，其被定義為在將這些化合物引入生物系統(tǒng)中之后所產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
當(dāng)式I化合物含有一個(gè)或一個(gè)以上手性中心或不對(duì)稱碳時(shí)，所述式I化合物可以一種或一種以上的立體異構(gòu)體形式存在。各種立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、位阻異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，當(dāng)一種立體異構(gòu)體相對(duì)于其它立體異構(gòu)體富集時(shí)或當(dāng)與其它立體異構(gòu)體分離時(shí)，其可能更具活性或者可呈現(xiàn)有益作用。此外，熟練技術(shù)人員了解如何分離、富集或選擇性地制備所述立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包含式I化合物、其立體異構(gòu)體及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)體的混合物、單獨(dú)立體異構(gòu)體或光學(xué)活性形式存在。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為其中R1、R3和R4為H的式I化合物。其中R2為各自視情況經(jīng)取代的咪唑基或咪唑并噻唑基的式I化合物也是優(yōu)選的。另一組優(yōu)選的式I化合物為其中Q是CO2H，CH2NHCOCH3或 的化合物。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為其中R1、R3和R4為H且R2為各自視情況經(jīng)取代的咪唑基或咪唑并噻唑基的式I化合物。另一組更優(yōu)選的化合物為其中R1、R3和R4為H且R2為各自視情況經(jīng)取代的咪唑基或咪唑并噻唑基且Q為CH2NHCOCH3或 的式I化合物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為N-(2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺；1-O-{[(2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)氨基]羰基}-β-D-葡吡喃糖醛酸；{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙酸；N-[(1-{[4-氯-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吲哚-3-基)甲基]乙酰胺；其立體異構(gòu)體；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
可使用常規(guī)合成方法且在必要時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)分離和離析技術(shù)方便地制備本發(fā)明化合物。舉例而言，可通過(guò)使式II的吲哚衍生物與強(qiáng)堿(例如正丁基鋰、KOt-Bu或NaH)和芳基磺?；u化物ClSO2R2依次反應(yīng)來(lái)制備其中Q為CO2R5的式I化合物(Ia)。所述反應(yīng)顯示于流程圖I中。
流程圖I 可通過(guò)在堿(諸如N(C2H5)3)存在下且視情況在催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下使式III化合物與式IV的酸酐反應(yīng)來(lái)制備其中Q為CH2NR6COR7且R7為C1-C6烷基的式I化合物(Ib)。所述反應(yīng)顯示于流程圖II中。
流程圖II 可通過(guò)以下步驟制備其中Q為O-葡吡喃糖醛酸的式I化合物(Ic)在催化量的DMAP存在下使式III化合物與二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O]和CH3CN反應(yīng)以當(dāng)場(chǎng)形成式IV的異氰酸酯；及使所述異氰酸酯與式V的羥基葡糖醛酸酯反應(yīng)以生成式VI的氨甲酰酯；并用堿(諸如LiOH)水解所述酯以生成所要的式Ic化合物。反應(yīng)流程顯示于流程圖III中，其中Ac表示COCH3。
流程圖III 式II化合物可由商業(yè)來(lái)源獲得，或者可易于使用已知合成方法來(lái)制備，例如Baldi，B.G.等人，Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1985)，22(3)，279-285或Samizu，K.和Ogasawara，K.，Synlett(1994)，(7)，499-500。
式III化合物及其制備在US 2003-0171353A-1、US 6,187,805和US 6,403,808中有所描述。
或者，可通過(guò)將吲哚基烷基胺衍生物(例如式III化合物)提供給哺乳動(dòng)物測(cè)試受檢者并從所述受檢者的血漿中分離式I化合物來(lái)獲得式I化合物。
有利的是，本發(fā)明的式I化合物適用于治療與5-HT6受體相關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，諸如焦慮癥、情緒障礙、精神病癥、認(rèn)知障礙或神經(jīng)退化病癥等等，例如阿茲海默氏病、注意力不足癥、急性焦慮癥、一般焦慮癥、癲癇、抑郁、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、睡眠障礙、神經(jīng)退化病癥(諸如頭部外傷或中風(fēng))、攝食障礙(諸如厭食癥或貪食癥)、精神分裂癥、記憶力喪失、與戒除藥物或尼古丁濫用相關(guān)的病癥等等或某些腸胃障礙(諸如腸易激綜合癥)。因此，本發(fā)明提供在有需要的患者體內(nèi)治療與5-HT6受體相關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的如上文所述的式I化合物?？赏ㄟ^(guò)經(jīng)口或非經(jīng)腸投與或以已知可將治療劑有效投與有需要的患者的任何常用方式提供所述化合物。
針對(duì)特定CNS病癥治療所提供的治療有效量可根據(jù)所治療的特定病狀、患者的體形、年齡和反應(yīng)模式、病癥嚴(yán)重性、主治醫(yī)師的判斷等等而有所變化。一般而言，用于每日經(jīng)口投與的有效量可為約0.01至1,000mg/kg、優(yōu)選為約0.5至500mg/kg，且用于非經(jīng)腸投與的有效量可為約0.1至100mg/kg、優(yōu)選為約0.5至50mg/kg。
在實(shí)踐中，通過(guò)投與固體或液體形式的化合物或前體(其為純凈的或與一種或一種以上常規(guī)醫(yī)藥載劑或賦形劑組合)來(lái)提供本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明提供包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和有效量的如上文所述的式I化合物的醫(yī)藥組合物。
適用于本發(fā)明組合物中的固體載劑包括一種或一種以上還可用作調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓制助劑、粘合劑、片劑崩解劑或囊封材料的物質(zhì)。在粉劑中，載劑可為與細(xì)碎的式I化合物相混合的細(xì)碎固體。在片劑中，可將式I化合物與具有必需壓制性質(zhì)的載劑以合適比例相混合并壓制成所要形狀及大小。所述粉劑和片劑可含有至多99重量％的式I化合物。適用于本發(fā)明組合物中的固體載劑包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹(shù)脂。
任何適用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑的醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑都可用于本發(fā)明組合物中?？蓪⑹絀化合物溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑中，諸如溶解或懸浮于水、有機(jī)溶劑或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪或其混合物中。所述液體組合物可含有其它合適的醫(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、滲透調(diào)節(jié)劑等等。適用于經(jīng)口和非經(jīng)腸投與的液體載劑的實(shí)例包括水(尤其含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如二醇)或其衍生物，或油類(例如經(jīng)分餾的可可油和花生油)。為用于非經(jīng)腸投與，載劑也可為油酯，例如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯。
作為無(wú)菌溶液或懸浮液的本發(fā)明組合物適用于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射。也可靜脈內(nèi)投與無(wú)菌溶液。適用于經(jīng)口投與的本發(fā)明組合物可為液體或固體組合物形式。
有利的是，式I化合物可用于確認(rèn)或測(cè)定吲哚基烷基胺衍生物的吸收或代謝。因此，本發(fā)明提供測(cè)定(1-芳基磺?；?1H-吲哚-3-基)乙胺衍生物的代謝的方法，其包含評(píng)估測(cè)試樣品中式I化合物的存在。
為了更清晰地了解且為了更清晰地說(shuō)明本發(fā)明，下文闡述其特定實(shí)例。以下實(shí)例僅具說(shuō)明性，且不應(yīng)理解為以任何方式對(duì)本發(fā)明的范疇和基本原則構(gòu)成限制。
除非另外說(shuō)明，否則所有份數(shù)都是重量份數(shù)。術(shù)語(yǔ)NMR和HPLC分別表示核磁共振和高效液相色譜。術(shù)語(yǔ)THF表示四氫呋喃。
實(shí)例1制備N-(2-{1-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-乙基)乙酰胺 在室溫下，于氮下用催化性4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(約5mg)處理2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙胺鹽酸鹽(417mg，1.00mmol)于二氯甲烷和三乙胺(0.40mL，3.0mmol)中的經(jīng)攪拌混合物。用乙酸酐(0.30mL，3.2mmol)處理所述均勻混合物且反應(yīng)變成均勻的。16h后，用飽和NaHCO3水溶液(8mL)處理反應(yīng)0.3h，然后用二氯甲烷萃取。合并萃取物，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮成泡沫。用20∶80乙酸乙酯∶己烷處理泡沫并真空濃縮成固體。用醚濕磨所述固體并過(guò)濾。干燥濾餅以提供389mg(92％產(chǎn)率)白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp 150-152℃，以C H N元素分析和1H NMR對(duì)其進(jìn)行表征。
實(shí)例2制備{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙酸
在氮下將3-吲哚基乙酸(175mg，1.00mmol)于THF中的經(jīng)攪拌溶液冷卻至-78℃，并經(jīng)10min的時(shí)期用己烷中的2.5M正丁基鋰(0.84mL，2.10mmol)逐份處理。在-78℃下歷時(shí)1h后，用THF中的(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰氯(257mg，1.00mmol)處理反應(yīng)混合物，將其溫至周圍溫度，攪拌24h并真空濃縮。用1M HCl水溶液(約2mL)和水(3mL)處理所得殘余物并用二氯甲烷萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)并真空濃縮。用乙酸乙酯洗提，對(duì)所述殘余物執(zhí)行色譜法以提供32mg淺棕黃色固體狀的標(biāo)題化合物，mp 220-222℃(在＞200℃時(shí)變黑)，以質(zhì)譜和NMR分析加以確認(rèn)。
實(shí)例3制備3，4，5-三乙酰氧基-6-(2-(1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基氨甲酰氧基)四氫吡喃-2-羧酸甲酯 將(Boc)2O(1.8g，8.3mmol，1.2eq)于CH3CN中的溶液冷卻至0℃(冰-水浴)，用CH3CN中的DMAP(203mg，1.66mmol，0.2eq)逐滴處理，攪拌5min，用CH3CN中的2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙胺(2.6g，6.9mmol)逐滴處理，在0℃下攪拌30min(當(dāng)場(chǎng)產(chǎn)生異氰酸酯)，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮以去除CH3CN并用甲苯驅(qū)趕。將所得殘余物溶解于甲苯中，用羥基葡糖醛酸酯(2.6g，7.7mmol，1.1eq)于甲苯中的溶液逐滴處理，隨后用三乙胺(1.2mL)逐滴處理，在0℃下攪拌2h，將其溫至室溫，攪拌16h并濃縮至干。通過(guò)管柱色譜法(庚烷中的20-50％THF作為洗提劑)純化所述殘余物以提供2g(39％產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物的純?chǔ)庐愵^物和2.5g(49％產(chǎn)率)α與β異頭物的混合物(1∶1.6)。通過(guò)NMR分析來(lái)確認(rèn)異頭物。1H NMR(300MHz，CDCl3)β異頭物48.01(d，1H，J＝4.5Hz)，7.95-7.91(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.45(s，1H)，7.35-7.26(2H，m)，7.17(d，1H，J＝4.5Hz)，5.74(d，1H，J＝8.1Hz)，5.36-5.09(m，3H)，4.99(1H，m)，4.19(d，1H，J＝9.9Hz)，3.75(s，3H)，3.57-3.41(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.04，2.03，2,02(3s，9H)。MS[M+H]+＝741。α異頭物(200mg，含有2％β異頭物)，1HNMR(300MHz，CDCl3)8.03(d，1H，J＝4.2Hz)，7.94-7.91(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.45(s，1H)，7.35-7.26(2H，m)，7.14(d，1H，J＝4.8Hz)，6.33(d，1H，J＝3.6Hz)，5.52-5.46(m，1H)，5.26-5.10(3H，m)，4.38(d，1H，J＝10.2Hz)，3.74(s，3H)，3.57-3.46(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.03(3s，9H)。
實(shí)例4制備1-O-{[(2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)氨基]羰基}-β-D-葡吡喃糖醛酸 用CH3OH(38.8mL)和H2O(10mL)處理3，4，5-三乙酰氧基-6-(2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基氨甲酰氧基)四氫吡喃-2-羧酸甲酯(1.0g，1.35mmol)于THF中的溶液，冷卻至0℃(冰-水浴)，用LiOH·H2O(340mg，8.1mmol，6eq)于H2O(5.5mL)中的溶液
處理并在0℃下于N2氣氛下攪拌2h。經(jīng)由反相TLC(SiO2-C18 MeCN/H2O，3/7)監(jiān)測(cè)去保護(hù)進(jìn)程。用150mL H2O稀釋反應(yīng)混合物，通過(guò)加入10g安珀萊特-120(amberlite-120)(正)陽(yáng)離子交換材料(H+形式)進(jìn)行中和并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮成水性懸浮液。將所述懸浮液冷凍干燥并凍干以生成700mg(86％產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)硅膠管柱色譜法(CHCl3/CH3OH/H2O(7∶3∶0.5)作為洗提劑)進(jìn)一步純化以提供310mg標(biāo)題產(chǎn)物(98％純度)，以質(zhì)譜和NMR分析加以確認(rèn)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(d，1H，J＝4.5Hz)，7.94-7.91(m，1H)，7.82(s，1H)，7.69(d，1H，J＝4.2Hz)，7.64-7.57(m，2H)，7.39-7.27(m，2H)，5.31(d，1H，J＝8.1Hz)，3.69(d，1H，J＝9.0Hz)，3.37-3.13(m，5H)，2.82(t，2H，J＝7.0Hz)；13C(75MHz，DMSO-d6)170.6，155.4，155.3，152.3，139.2，134.9，131.6，125.7，124.5，124.4，121.1，121.1，120.7，118.8，116.6，113.8，95.5，76.6，76.5，72.8，72.0，25.2；LC/MS(ESI)滯留時(shí)間＝35.12，[M+H]+＝600.7。
以上述相同方式獲得α異頭物(57mg)，以HPLC和質(zhì)譜分析加以確認(rèn)。LC/MS(ESI)滯留時(shí)間＝27.11min，[M+H]+＝600.8。
實(shí)例5比較性評(píng)估測(cè)試化合物的5-HT6結(jié)合親和力以如下方式評(píng)估測(cè)試化合物對(duì)血清素5-HT6受體的親和力。采集表達(dá)人類克隆5-HT6受體的經(jīng)培養(yǎng)Hela細(xì)胞并低速(1,000×g)離心10.0min以去除培養(yǎng)基。將所采集細(xì)胞懸浮于一半體積的新鮮生理磷酸鹽緩沖食鹽水溶液中并以相同速度再離心。重復(fù)所述操作。然后在10體積的50mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM EDTA中均質(zhì)化所收集細(xì)胞。在40,000×g下將勻漿離心30.0min并收集沉淀物。將所得離心塊再懸浮于10體積的Tris.HCl緩沖液中并以相同速度再離心。將最終離心塊懸浮于少量Tris.HCl緩沖液中，并以10-25μl體積的等分試樣測(cè)定組織蛋白含量。在根據(jù)Lowry等人，J.Biol.Chem.，193265(1951)中所述的方法的蛋白測(cè)定中使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)物。調(diào)節(jié)所懸浮細(xì)胞膜的體積以得到1.0mg/ml懸浮液的組織蛋白濃度。將所制備的膜懸浮液(10倍濃度)等分成1.0ml體積，并存儲(chǔ)在-70℃下直到用于隨后結(jié)合實(shí)驗(yàn)中為止。
以96孔微量滴定板格式進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)，總體積為200μl。向各孔中加入以下混合物在含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl緩沖液(pH7.4)中所制得的80.0μl培育緩沖液，和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，購(gòu)自Amersham Life Science)(3.0nM)。如用遞增濃度的[3H]LSD進(jìn)行的飽和結(jié)合所測(cè)定，[3H]LSD對(duì)人類血清素5-HT6受體的解離常數(shù)KD為2.9nM。通過(guò)最終加入100.0μl組織懸浮液來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。在10.0μM甲基硫氨酸復(fù)合制劑(methiothepin)存在下測(cè)量非特異性結(jié)合。加入20.0μl體積的測(cè)試化合物。
使反應(yīng)在室溫下于黑暗中進(jìn)行120min，此時(shí)將所結(jié)合的配體-受體復(fù)合物過(guò)濾到具備Packard Filtermate196 Harvester的96孔過(guò)濾型微孔板(unifilter)上。在將40.0μlMicroscin-20閃爍體加入各淺孔中之后，將過(guò)濾片上所采集的結(jié)合復(fù)合物風(fēng)干并在配備有6個(gè)光電倍增管檢測(cè)器的Packard TopCoun中測(cè)量放射性。熱封過(guò)濾型微孔板并在PackardTopCoun中以31.0％的氚效率計(jì)數(shù)。
與5-HT6受體的特異性結(jié)合被定義為總結(jié)合放射性減去在10.0μM未標(biāo)記甲基硫氨酸復(fù)合制劑存在下所結(jié)合的量。在各種濃度的測(cè)試化合物存在下的結(jié)合被表達(dá)為在沒(méi)有測(cè)試化合物存在下特異性結(jié)合的百分比。以log結(jié)合％對(duì)測(cè)試化合物的log濃度對(duì)結(jié)果進(jìn)行作圖。用計(jì)算機(jī)輔助型程序Prism進(jìn)行數(shù)據(jù)點(diǎn)的非線性回歸分析，得到測(cè)試化合物的IC50和KI值，置信限度為95％。對(duì)數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性回歸線作圖，自其確定IC50值并基于以下等式確定KI值KI＝IC50/(1+L/KD)其中L為所用放射性配體的濃度且KD為受體的配體的解離常數(shù)，都以nM表示。
使用所述檢定，確定以下Ki值并將其與通過(guò)已知的代表性化合物獲得的值進(jìn)行對(duì)比以證實(shí)與5-HT6受體的結(jié)合。數(shù)據(jù)顯示于下表I中。
表I


自上述結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明化合物證實(shí)對(duì)5-HT6受體的顯著親和力。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物 其中Q為CO2R5或CH2NR6COR7；R1為H或C1-C6烷基；R2為各自視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基，或在橋頭具有N原子且視情況含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的額外雜原子的視情況經(jīng)取代的8至13元雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)；R3和R4各自獨(dú)立地為H、鹵素、CN、OCO2R8、CO2R9、CONR10R11、CNR12NR13R14、SOmR15、NR16R17、OR18、COR19或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；R5和R6各自獨(dú)立地為H或C1-C6烷基；R7為C1-C6烷基或 m為0或者整數(shù)1或2；R8、R9、R15和R19各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R10、R11和R18各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基；或者R10和R11可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另一雜原子的5至7元環(huán)；且R12、R13、R14、R16和R17各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基、芳基或雜芳基；或者R13和R14或R16和R17可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另一雜原子的5至7元環(huán)；或其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R3和R4為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2為各自視情況經(jīng)取代的咪唑基或咪唑并噻唑基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Q為
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由下列各物組成的群組N-(2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺；1-O-{[(2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)氨基]羰基}-β-D-葡吡喃糖醛酸；{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙酸；N-[(1-{[4-氯-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吲哚-3-基)甲基]乙酰胺；其立體異構(gòu)體；及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其為N-(2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其為1-O-{[(2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)氨基]羰基}-β-D-葡吡喃糖醛酸。
8.一種用于在有需要的患者體內(nèi)治療與5-HT6受體相關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的式I化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述病癥選自由神經(jīng)退化病癥、焦慮癥和認(rèn)知障礙組成的群組。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述焦慮癥或認(rèn)知障礙選自由注意力不足癥、強(qiáng)迫癥和一般焦慮癥組成的群組。
11.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的式I化合物。
12.一種測(cè)定(1-芳基磺?；?1H-吲哚-3-基)乙胺衍生物的代謝的方法，其包含評(píng)估測(cè)試樣品中根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的式I化合物的存在。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以治療神經(jīng)退化病癥、焦慮癥或認(rèn)知障礙的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供式I化合物及其用于治療性治療與5－HT6受體相關(guān)或受其影響的病癥的用途。
文檔編號(hào)C07D417/14GK1976928SQ200580020683
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月23日
發(fā)明者王友初, 賈-成·肖, 羅納德·查爾斯·別爾諾塔斯, 仲－奇·保羅·王, 蔡平, 王智 申請(qǐng)人:惠氏公司