多孔板及其使用方法
【專利摘要】提供了一種板，特別是多孔板，其配備有用于幫助確定加入孔中或者從孔中移除的流體的量的機構(gòu)。特別地，預(yù)見到集成在板的框架中并且能夠在對孔進行填充之前和之后的重量上的差別的平衡件。其他的實施例還預(yù)見到與所述板相關(guān)聯(lián)的加熱和冷卻裝置，并且所述板具有可移除的孔。還描述了其他實施例。
【專利說明】多孔板及其使用方法
[0001 ] 相關(guān)申請
[0002]本申請依據(jù)巴黎公約要求以下美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)以及依據(jù)35U.S.C.§120要求以下美國臨時申請的權(quán)益:2013年11月19日提交的第61/905865號、2014年I月19提交的第61/929086號以及2014年3月7日提交的第61/949272號美國臨時申請。通過引用的方式將前述臨時申請的內(nèi)容并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0003]本領(lǐng)域中已知含有多種孔的板，這種板用于裝盛用于觀察的化學樣品、細胞或其他生物材料。通常，這樣的板具有3:2的長寬比并且由此包括24(4乂6)、96(8乂12)、384(16X 24)或者1536(32 X 48)個孔;典型的96孔板為128mm長、86mm寬，并且在ANSI/SBS 1-2004和ANSI/SBS 3-2004中分別描述了針對96孔板的占用面積(footprint)和底部外凸緣的標準。
[0004]這樣的多孔板(取決于孔的容量，有時也稱為微孔板或微量滴定板)通常由塑料(例如聚苯乙烯、聚丙烯或聚碳酸酯、或這些材料的組合)制成，在一些情況下也將玻璃結(jié)合在板的底部部分中。在許多應(yīng)用中，孔的底部對于將用于觀察樣品的光的頻率來說是透明的。孔在深度、高度、總體積方面的尺寸以及孔的形狀和孔的底部的形狀根據(jù)該板的特定用途而變化。
[0005]這樣的板的供應(yīng)商的示例為:
[0006]Perkin-Elmer(見http://www.perkineImer.com/CMSResources/Images/44-73879SPC_MicroplateDimens1nsSummaryChart.pdf)；
[0007]Sigma-Aldrich(見http://www.sigmaaldrich.com/labware/labware-products.html?TablePage = 9576216);和
[0008]Thermo-Scientific(見http://www.thermoscientif ic.com/ecomm/servlet/productscatalog_lI152_81996__1_4)。
[0009]廣泛使用這樣的板的一個領(lǐng)域是用于在藥物開發(fā)中對化合物的測試的高通量篩選、對抗原的結(jié)合實驗等。
[0010]通常，在高通量篩選和其他應(yīng)用中，使用自動化機器來將一定量的液體同時分配到一些孔或所有孔中，例如通過將流體同時分配到96孔板中的8孔行的孔中或者分配到384孔板的所有孔中。但是，如果加入特定孔中的液體的量不正確，則可能直到整個實驗完成才會知曉這個事實;而且，如果未識別出被加入不正確量的流體的特定孔，則可能必須舍棄整個板的結(jié)果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011 ]根據(jù)本發(fā)明的一個實施例提供了一種板，其包括:第一基本平坦表面，其具有限定在其中的至少一個第一孔口；與第一基本平坦表面基本平行的第二基本平坦表面，第二基本平坦表面與第一基本平坦表面間隔開;在板內(nèi)限定的至少一個孔，所述至少一個孔具有與至少一個第一孔口中的一個孔口對應(yīng)且對齊的第二孔口，所述至少一個孔具有側(cè)壁和底部，并且所述至少一個孔從第一基本平坦表面朝向第二基本平坦表面延伸，所述至少一個孔能夠遠離所述第一基本平坦表面移位;和功能上與所述至少一個孔相關(guān)聯(lián)的至少一個信號提供器，所述信號提供器能夠響應(yīng)于所述至少一個孔遠離第一表面的移位而產(chǎn)生信號。
[0012]在一些實施例中，在所述第一表面內(nèi)具有限定在其中的有多個第一孔口，并且在所述板內(nèi)限定有多個孔，每個孔都具有與在所述第一表面中限定的所述多個第一孔口的第一孔口對應(yīng)且對齊的第二孔口，所述孔中的每個孔都具有側(cè)壁和底部，并且每個孔從第一基本平坦表面朝向第二基本平坦表面延伸。在一些實施例中，所述多個孔中的每個孔都能夠遠離第一基本平坦表面移位。
[0013]根據(jù)本發(fā)明的一個實施例提供了一種多孔板，包括:第一基本平坦表面，在其中其具有限定有在其中的多個第一孔口；與所述第一基本平坦表面基本平行的第二基本平坦表面，所述第二基本平坦表面與所述第一基本平坦表面間隔開;在所述板內(nèi)限定的多個孔，每個孔具有與在所述第一表面中限定的第一孔口中的一個孔口對應(yīng)且對齊的第二孔口，所述孔中的每個孔都具有側(cè)壁和底部，并且每個孔從第一基本平坦表面朝向第二基本平坦表面延伸，并且所述孔中的每個孔都能夠遠離第一基本平坦表面移位;和功能上與所述多個孔相關(guān)聯(lián)的至少一個信號提供器，所述信號提供器能夠響應(yīng)于至少一個所述孔遠離第一表面的移位而產(chǎn)生信號。
[0014]在一些實施例中，所述第一表面和所述第二表面通過在所述第一表面和所述第二表面之間延伸的多個側(cè)壁而間隔開。
[0015]在一些實施例中，所有所述孔的移動都耦合，使得所述信號提供器能夠響應(yīng)于所述孔中的任何一個或更多個的移位而提供單個信號。在一些實施例中，所述孔中的一些的移動都耦合至兩個或更多個組，并且所述至少一個信號提供器包括每個都能夠響應(yīng)于所述組中的一個的移位而提供信號的多個信號提供器。在一些實施例中，一些孔的移動耦合至兩個或更多個組中，并且信號提供器能夠響應(yīng)于組的每個的移位而提供單獨的信號。
[0016]在一些實施例中，所述至少一個信號提供器包括每個都與多個孔中的一個孔相關(guān)聯(lián)的多個信號提供器，所述多個孔中的每個孔都能夠獨立地遠離所述第一表面移位，并且所述多個信號提供器中的每個都能夠響應(yīng)于與其相關(guān)聯(lián)的、所述孔中一個的移位而提供信號。
[0017]在一些實施例中，至少一個信號提供器能夠響應(yīng)于將以下材料放置在孔中而提供信號:300毫克的材料、250毫克的材料、200毫克的材料、150毫克的材料、100毫克的材料、75毫克的材料、50毫克的材料、45毫克的材料、40毫克的材料、35毫克的材料、30毫克的材料、25毫克的材料、20毫克的材料、15毫克的材料、10毫克的材料、5毫克的材料、4毫克的材料、3毫克的材料、2毫克的材料，或者I毫克的材料、500微克(yg)的材料、300yg的材料、200yg的材料、或者I OOyg的材料。
[0018]在一些實施例中，所述信號提供器能夠響應(yīng)于將以下流體放置到所述孔中而提供信號:300微升(μ?)的流體、250μ1的流體、200μ1的流體、150μ1的流體、ΙΟΟμΙ的流體、75μ1的流體、50μ1的流體、45μ1的流體、40μ1的流體、35μ1的流體、30μ1的流體、25μ1的流體、20μ1的流體、15μ1的流體、10μ1的流體、5μ1的流體、4μ1的流體、3μ1的流體、2μ1的流體、Ιμ?的流體、0.5μ I的流體、0.3μ I的流體、0.5μ I的流體或者0.1 μ I的流體。
[0019]在一些實施例中，所述信號提供器能夠響應(yīng)于至少一個所述孔朝向所述第一表面的移位而提供信號。
[0020]在一些實施例中，所述至少一個信號提供器能夠響應(yīng)于將以下材料從所述孔中移除而提供信號:300毫克的材料、250毫克的材料、200毫克的材料、150毫克的材料、100毫克的材料、75毫克的材料、50毫克的材料、45毫克的材料、40毫克的材料、35毫克的材料、30毫克的材料、25毫克的材料、20毫克的材料、15毫克的材料、10毫克的材料、5毫克的材料、4毫克的材料、3毫克的材料、2毫克的材料，或者I毫克的材料、500微克(yg)的材料、300yg的材料、200yg的材料、或者I OOyg的材料。
[0021]在一些實施例中，所述信號提供器能夠響應(yīng)于將以下流體從所述孔中移除而提供信號:300微升(μ?)的流體、250μ1的流體、200μ1的流體、150μ1的流體、ΙΟΟμΙ的流體、75μ1的流體、50μ1的流體、45μ1的流體、40μ1的流體、35μ1的流體、30μ1的流體、25μ1的流體、20μ1的流體、15μ1的流體、10μ1的流體、5μ1的流體、4μ1的流體、3μ1的流體、2μ1的流體、Ιμ?的流體、0.5μ I的流體、0.3μ I的流體、0.2μ I的流體或者0.1 μ I的流體。
[0022]在一些實施例中，所述板中的至少一個孔是能夠從所述板中移除。
[0023]在一些實施例中，所述板包括與所述孔中的至少一個相關(guān)聯(lián)的至少一個溫度傳感器。在一些實施例中，所述溫度傳感器位于所述孔中的一個孔之中或之上。在一些實施例中，至少一個溫度傳感器配置為提供表示至少一個孔中的或者至少一個孔附近的溫度的信號。在一些這樣的實施例中，至少一個溫度傳感器配置為持續(xù)地檢測至少一個孔中的溫度并且周期性提供表示溫度的信號。
[0024]在一些實施例中，板還包括電子存儲元件，所述電子存儲元件用于存儲由至少一個信號提供器和至少一個溫度傳感器中的至少一個提供的至少一個信號。
[0025]在一些實施例中，至少一個溫度傳感器配置為檢測多個孔中的一組孔中的溫度。
[0026]在一些實施例中，至少一個溫度傳感器包括被配置為檢測所有孔中的溫度的單個溫度傳感器。
[0027]在一些實施例中，至少一個溫度傳感器包括每個都與多個孔中的一個相關(guān)聯(lián)的多個溫度傳感器，所述溫度傳感器用于檢測多個孔中與其相關(guān)聯(lián)的一個孔中的溫度。
[0028]在一些實施例中，板還包括與至少一個孔相關(guān)聯(lián)的至少一個加熱部件，所述至少一個加熱部件位于足夠接近所述至少一個孔以對所述至少一個孔或者所述至少一個孔的內(nèi)部進行加熱。在一些實施例中，至少一個加熱部件包括多個加熱部件，每個加熱部件都與多個孔中的一個孔相關(guān)聯(lián)并且位于足夠接近與其相關(guān)聯(lián)的的所述一個孔以在基本不加熱所述多個孔的其他孔的情況下對所述一個孔或者所述一個孔的內(nèi)部進行加熱。在一些實施例中，至少一個加熱部件包括加熱線圈。在一些實施例中，至少一個加熱部件還能夠冷卻至少一個孔。在一些實施例中，加熱部件包括珀耳帖裝置。
[0029]在一些實施例中，板中的至少一個孔是能夠在不將與至少一個可移除的孔相關(guān)聯(lián)的加熱部件從板移除的情況下從其移除的。在一些實施例中，板中的至少一個孔是能夠從其移除的，并且與至少一個可移除的孔相關(guān)聯(lián)的加熱部件附接到所述至少一個孔或者與其整體地形成并且是能夠與其一起移除的。
[0030]在一些實施例中，板還包括功能上與至少一個信號提供器和至少一個溫度傳感器中的至少一個相關(guān)聯(lián)的電端口。在一些實施例中，板還包括功能上與至少一個信號提供器和至少一個溫度傳感器中的至少一個相關(guān)聯(lián)并且配置為通過將其連接到電源來充電的可充電的供電裝置。在一些實施例中，可充電裝置配置為在電端口電連接到電源時充電。
[0031]根據(jù)本發(fā)明的一個實施例還提供一種數(shù)據(jù)讀取器，其配置為將根據(jù)本發(fā)明的實施例的板容納在其中，所述數(shù)據(jù)讀取器包括:基座，用于供板放置在其上；與用于與其電接合的板的電端口對應(yīng)的電端口；功能上與電端口相關(guān)聯(lián)的處理器，用于處理通過電端口從信號提供器和溫度傳感器中的至少一個獲得的信號。在一些實施例中，處理器配置為直接從信號提供器和溫度傳感器中的至少一個獲得信號。在一些實施例中，處理器配置為從電子存儲部件獲得信號，所述電子存儲部件用于存儲由信號提供器和溫度傳感器中至少一個提供的至少一個信號。
[0032]在一些實施例中，數(shù)據(jù)讀取器還包括功能上與處理器相關(guān)聯(lián)的顯示器，所述顯示器配置為向用戶提供從經(jīng)處理的信號獲得的信息。在一些實施例中，所述信息包括對以下各項中的至少一項的指示:(i)在特定時間板中的流體的量；(?)在特定時間至少一個孔中的流體的量；(i i i)板中的流體的量在一段時間上的變化；(i V)至少一個孔中的流體的量在一段時間上的變化；(V)至少一個孔的在特定時間的溫度;和(vi)至少一個孔的溫度在一段時間上的變化。在一些實施例中，處理器配置為實時處理信號，并且顯示器配置為向用戶實時提供所述信息。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的一個實施例還提供了一種板，包括:第一基本平坦表面，其具有限定在其中的至少一個第一孔口；與第一基本平坦表面基本平行的第二基本平坦表面，第二基本平坦表面與第一基本平坦表面間隔開;在板內(nèi)限定的至少一個孔，所述至少一個孔具有與在第一表面中限定的至少一個第一孔口中的一個孔口對應(yīng)且對齊的第二孔口，所述至少一個孔具有側(cè)壁和底部，并且所述至少一個孔從第一基本平坦表面朝向第二基本平坦表面延伸；和與所述至少一個孔相關(guān)聯(lián)的至少一個加熱部件，其位于足夠靠近所述至少一個孔以加熱所述至少一個孔或所述至少一個孔的內(nèi)部。在一些實施例中，在第一表面內(nèi)限定有多個第一孔口；所述至少一個孔包括在板內(nèi)限定的多個孔，每個孔都具有與在第一表面內(nèi)限定的多個第一孔口的一個第一孔口對應(yīng)且對齊的第二孔口，所述孔中的每個孔都具有側(cè)壁和底部，并且每個孔從第一基本平坦表面朝向第二基本平坦表面延伸；和至少一個加熱部件包括多個加熱部件，使得所述孔中的每個孔都具有所述多個加熱部件中與其相關(guān)聯(lián)的一個加熱部件，加熱部件中的每個加熱部件位于足夠接近與所述加熱部件相關(guān)聯(lián)的孔，以在基本不加熱其他孔的情況下對所述孔或者所述孔的內(nèi)部進行加熱。在一些實施例中，加熱部件包括加熱線圈。在一些實施例中，加熱部件還能夠冷卻孔。在一些實施例中，加熱部件包括珀耳帖裝置。在一些實施例中，板中的至少一個孔是能夠從其移除的，而不將與所述至少一個可移除的孔相關(guān)聯(lián)的加熱部件從板移除。在一些實施例中，板中的至少一個孔是能夠從其移除的，并且與所述至少一個可移除的孔相關(guān)聯(lián)的加熱部件附接到所述至少一個孔或者與其整體地形成，并且是能夠與其一起移除的。
[0034]根據(jù)本發(fā)明的一個實施例提供了一種用于測量被加入根據(jù)本發(fā)明的任一實施例的板中的流體的量的方法，所述方法包括:記錄由信號提供器提供的初始信號;并且在已經(jīng)將流體加入板中的至少一個孔時，獲得由信號提供器響應(yīng)于流體的加入而產(chǎn)生的第二信號，其中，基于初始信號和第二信號之間的差異，能夠計算被加入至少一個孔中的流體的量。在一些實施例中，在記錄初始信號之后以及在獲得第二信號之前，還包括將流體加入到板中。在一些實施例中，所述方法還包括基于初始信號和第二信號之間的差異，計算加入至少一個孔中的流體的量。在一些實施例中，計算所述量包括計算加入至少一個孔的流體的體積。在一些實施例中，計算所述量包括計算加入至少一個孔的流體的質(zhì)量。在一些實施例中，計算所述量包括計算加入至少一個孔的流體的體積和質(zhì)量。
[0035]根據(jù)本發(fā)明的一個實施例還提供了一種用于測量根據(jù)本發(fā)明的任一實施例的板中失去的流體的量，板具有設(shè)置在板的至少一個孔中的初始量的流體，所述方法包括:記錄由信號提供器在第一時間提供的初始信號;在晚于第一時間的第二時間從信號提供器獲得信號;和基于初始信號和第二信號之間的差異，計算板的至少一個孔失去的流體的量。在一些實施例中，計算所述量包括計算至少一個孔失去的流體的體積。在一些實施例中，計算所述量包括計算至少一個孔失去的流體的質(zhì)量。在一些實施例中，計算所述量包括計算至少一個孔失去的流體的體積和質(zhì)量。在一些實施例中，所述方法還包括:周期性重復(fù)獲得信號的步驟;和基于所在兩個不同的時間獲得的信號之間的差異，計算在兩個不同時間之間的持續(xù)時間中從至少一個孔失去的流體的量。
[0036]根據(jù)本發(fā)明的一個實施例還提供了一種方法，其包括:獲得多孔板中的至少一個孔的位移基準測量結(jié)果，在所述孔中設(shè)置有位移測量組件，所述位移測量組件用于測量板中的至少一個孔的、響應(yīng)于所述至少一個孔中的流體的量的變化而產(chǎn)生的位移，所述基準測量通過位移測量組件來獲得;在獲得基準測量結(jié)果之后的時間，獲得所述至少一個孔的位移的第二測量結(jié)果;和基于第二位移測量結(jié)果，計算所述至少一個孔中的流體的量的變化。
[0037]根據(jù)本發(fā)明的一個實施例還提供了一種方法，其包括:在第一時間，獲得多孔板中的至少一個孔的位移基準測量結(jié)果，在所述孔中設(shè)置有位移測量組件，位移測量組件用于測量板中的至少一個孔的、響應(yīng)于所述至少一個孔中的流體的量的變化而產(chǎn)生的位移，所述基準測量通過位移測量組件來獲得;在晚于第一時間的第二時間，測量所述至少一個孔的位移;和基于所述第一時間和第二時間之間的位移上的變化，計算所述至少一個孔中的流體的量的變化，其中在第一時間和第二時間中的至少一個時間，在所述孔中存在可檢測量的流體。在一些實施例中，所述方法還包括:周期性重復(fù)在第二時間測量所述至少一個孔的位移的步驟;和基于兩個位移測量結(jié)果之間的位移上的變化，計算所述至少一個孔中的流體的量在兩個位移測量結(jié)果之間的時間段期間的變化。在一些實施例中，流體的量的變化是由于將流體加入所述至少一個孔而產(chǎn)生的。在一些實施例中，流體的量的變化是由于所述至少一個孔失去流體而產(chǎn)生的。
[0038]在前述方法的一些實施例中，板是根據(jù)本發(fā)明的任一實施例的板。
[0039]在前述方法的一些實施例中，信號提供器足夠靈敏以檢測到至少一個孔中的流體的如下體積變化:300微升(μ? )、250μ1、200μ1、150μ1、ΙΟΟμΙ、75μ1、50μ1、45μ1、40μ1、35μ1、3(^1、25“1、2(^1、1541、1(^1、541、441、341、241、]^1、0.541的流體、0.341的流體、0.241的流體或者0.Ιμ?的流體。
[0040]在前述方法的一些實施例中，信號提供器足夠靈敏以檢測至少一個孔中的流體的如下質(zhì)量變化:300毫克(mg)、250mg、200mg、150mg、10mg、75mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、2Omg、15mg、1mg、5mg、4mg、3mg、2mg、Img、500微克(yg)、300yg、200yg、或者 100μ
[0041]在前述方法的一些實施例中，所述方法還包括檢測至少一個孔中的溫度。在一些實施例中，所述方法還包括在兩個不同時間點檢測所述至少一個孔中的所述溫度。在一些實施例中，所述方法還包括響應(yīng)于檢測溫度來調(diào)節(jié)單獨的孔的溫度。
[0042]在前述方法的一些實施例中，所述多孔板中的至少一個孔是能夠從其移除的。
[0043]除非另外定義，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的意思相同的意思。在沖突的情況下，說明書(包括定義)將優(yōu)先。
[0044]如本文中使用的，術(shù)語“包括”、“包含”、“具有”及其語法上的變型被視為規(guī)定所述特征、整數(shù)、步驟或者成分，但是不排除加入一個或更多個另外的特征、整數(shù)、步驟、成分或者其組合。這些術(shù)語包含術(shù)語“包括”、“基本包括”。
[0045]如本文中使用的，不定冠詞“一個”、“一種”是指“至少一個”、“一個或更多個”，除非上下文中另有明確說明。
[0046]本發(fā)明的方法和/或裝置的實施例可以包括以手動、自動或者其結(jié)合的方式執(zhí)行或者完成所需任務(wù)。本發(fā)明的一些實施例在使用包括硬件、軟件、固件或者其結(jié)合的部件的情況下實施。在一些實施例中，一些部件是通用部件，例如通用計算機或顯示器。在一些實施例中，一些部件是專用或定制部件，例如電路、集成電路或者軟件。
[0047]例如，在一些實施例中，實施例中的一些被實施為由數(shù)據(jù)處理器(例如是通用或定制計算機的一部分)執(zhí)行的多個軟件指令。在一些實施例中，數(shù)據(jù)處理器或者計算機包括用于儲存指令和/或數(shù)據(jù)的易失性存儲器和/或用于儲存指令和/或數(shù)據(jù)的非易失性存儲器(例如硬磁盤和/或可移動介質(zhì))。在一些實施例中，實施包括網(wǎng)絡(luò)連接。在一些實施例中，實施包括用戶界面，所述用戶界面通常包括輸入裝置(例如允許輸入命令和/或參數(shù))和輸出裝置(例如允許報告操作參數(shù)和結(jié)果)中的一個或更多個。
【附圖說明】
[0048]本文中參照附圖描述本發(fā)明的一些實施例。說明書連同附圖使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員清楚可以如何實施本發(fā)明的一些實施例。附圖用于示例性論述并且不旨在以比本發(fā)明的基本理解所必須的細節(jié)更詳細地示出實施例的結(jié)構(gòu)細節(jié)。為了清楚起見，附圖中描繪的一些對象可以不是成比例的。
[0049]在這些附圖中:
[0050]圖1是現(xiàn)有技術(shù)的多孔板的立體圖；
[0051 ]圖2A是根據(jù)本發(fā)明的實施例構(gòu)造和操作的多孔板的立體圖；
[0052]圖2B是圖2A的多孔板的分解圖；
[0053]圖2C和2D分別是沿著圖2A中的剖面線IIC-1IC和IID-1ID取得的、圖2A和2B的多孔板的立體剖視圖；
[0054]圖3A和3B是根據(jù)本發(fā)明的另一實施例構(gòu)造和操作的多孔板的立體圖；
[0055]圖3C是圖3A和3B的多孔板的分解圖；
[0056]圖3D是構(gòu)成圖3A和3B的多孔板的一部分的支撐件、臂和塊的放大立體圖；
[0057]圖3E、3F和3G是沿著圖3A中的剖面線IIIE-1IIE、IIIF-1IIF和IIIG-1IIG取得的、圖3A到3C的多孔板的剖視圖；
[0058]圖4A是根據(jù)本發(fā)明的另一實施例構(gòu)造和操作的多孔板的立體圖；
[0059]圖4B是圖4A的多孔板的分解圖；
[0060]圖4C是沿著圖4A中的剖面線IVC-1VC取得的、圖4A和4B的多孔板的剖視圖；
[0061]圖5A到5D是圖示了圖形用戶界面的截圖，該圖形用戶界面用于在線(實時)監(jiān)測流體被加入到根據(jù)本文中的實施例的教導的多孔板；
[0062]圖6A和6B是圖示了圖形用戶界面的截圖，該圖形用戶界面用于離線監(jiān)測根據(jù)本文中的實施例的教導的多孔板中的流體的體積；
[0063]圖7是圖示了圖形用戶界面的截圖，該圖形用戶界面用于離線監(jiān)測根據(jù)本發(fā)明實施例的多孔板中的流體的溫度；
[0064]圖8是根據(jù)本文中的實施例的教導構(gòu)造和操作的數(shù)據(jù)讀取器和板基座的立體圖，該數(shù)據(jù)讀取器用于接收來自根據(jù)本文中的教導的多孔板的信號;和
[0065]圖9A和9B是用于從多孔板移除孔容納元件或孔限定元件和/或用于將這樣的元件安放在多孔板中的裝置的立體圖，該裝置根據(jù)本文中的實施例的教導而構(gòu)造和操作。
【具體實施方式】
[0066]參照說明書和附圖可以更好地理解本文中的原理、使用和實施的教導。在閱讀本文中給出的說明書和附圖后，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠無需過多的努力或?qū)嶒灥那闆r下實施本發(fā)明。
[0067]在詳細解釋本發(fā)明的至少一個實施例之前，應(yīng)理解的是，本發(fā)明不限于其應(yīng)用于以下說明書中提出和/或附圖和/或示例中示出的、構(gòu)造的細節(jié)和部件和/或方法的布置。本發(fā)明能夠以其他實施例來實施并且能夠以各種方式實踐或執(zhí)行。還應(yīng)理解的是，本文中使用的措辭和術(shù)語是用于描述的目的，而不應(yīng)被視為限制性的。
[0068]現(xiàn)在參照圖1，圖1是現(xiàn)有技術(shù)的多孔板的立體圖。圖1示出了如本領(lǐng)域已知的典型的96孔板10。板10具有上表面12、下表面14以及上表面12和下表面14之間的多個側(cè)面16。多個孔17在表面12和14之間延伸，一共96個這樣的孔布置為8行，每行12個孔。每個孔具有形成于上表面12中的孔口 18，以有助于將樣品流體注入孔中。板10可以由塑料(例如聚苯乙烯、聚碳酸酯或者這些材料的組合)制成;在一些情況下，板10可以具有玻璃底部。通常，下表面14在將以其對放置在孔中的樣品進行觀察的至少某一特定頻率或頻率范圍下是透明的，但是對于一些用途，這樣的透明可能不是必須的?？?7的側(cè)面20可以是或者可以不是透明的，這取決于樣品的性質(zhì)和待進行的觀察的類型。
[0069]這些孔通常在x-y平面上具有圓形橫截面并且基本上為圓柱形，但是這些孔可以具有其他形狀(例如矩形或者正方形)的橫截面，并且這些孔沿著其長度可以具有不同的形狀，例如孔的側(cè)面可以沿其一部分或者沿著其整個長度從上開口到孔的底部逐漸變細?？椎牡撞客ǔＪ瞧降模歉鶕?jù)板的期望用途可以形成為具有其他形狀，例如錐形、錐臺、或者球形底部(即，沿著Z軸觀察時為V或U形的底部橫截面)。
[0070]諸如板10之類的板通常具有85mm到86mm的寬度和127mm到128mm的長度，其整體高度在10到20mm范圍內(nèi)變化，并且孔的中心沿著X和y軸間隔9mm。在ANSI/SBS 1-2004和ANSI/SBS 3-2004中分別描述了針對96孔微板的占用面積和底部外凸緣的標準。即便如此，板可以具有不同的長度、寬度和高度尺寸，可以具有不同的孔間距，并且可以具有不同數(shù)量的孔，只要適合于板的特定應(yīng)用或使用。例如，板可以為含有384個孔的384孔板，這些孔布置為16行，每行24個孔，使得孔的中心沿著X和y軸間隔4.5mm。在ANSI/SBS 1-2004和ANSI/SBS3-2004中分別描述了針對384孔微板的占用面積和底部外凸緣的標準。
[0071]現(xiàn)在參照圖2A，圖2A是根據(jù)本發(fā)明的一個實施例構(gòu)造和操作的多孔板100，并且參照圖2B，圖2B是圖2A的多孔板100的立體圖，以及參照圖2C和2D，圖2C和2D是分別沿著圖2A中的剖面線IIC-1IC和IID-1ID取得的、圖2A和2B的多孔板100的立體剖視圖。
[0072]如圖2A所示，如ANSI SBS 1-2004和ANSI/SBS 3-2004中所定義的，板100被設(shè)計用于與現(xiàn)有裝備一起使用，因此其大小根據(jù)當前使用的標準板大小來確定，其中，板的孔以相似的方式間隔開。這樣，組裝后，板100看起來像典型的96孔板，其具有上表面112、下表面114和在上表面112和下表面114之間的多個側(cè)面116。多個孔117在板100中形成并且在表面112和114之間延伸。每個孔具有形成于上表面112中的孔口 118，以有助于將樣品流體注入孔中。
[0073]轉(zhuǎn)向圖2B，圖2B是板100的分解圖，可以看出板100實際上由若干部分構(gòu)成。側(cè)面116構(gòu)成框架122的一部分，在框架的每個縱向端處，在框架122的內(nèi)部形成有一對支撐件124a和124b，將結(jié)合圖2C和2D更詳細地解釋所述支撐件。支撐件124a和124b中的每個都附接到一對柔性臂126，柔性臂126包括上臂126a和下臂126b，其中每個臂在其近端附接到支撐件中的一個，并且在其遠端附接到塊128 ο如在圖2B的放大部分中看出的，每個塊128包括上部部分和下部部分，其中臂126a和126b分別附接到上部部分和下部部分的下表面128a和128b。如以下會更詳細解釋的，柔性臂126可以由適當柔性的材料(通常是金屬或塑料)制成，該材料對于向孔加上幾微克重量是敏感的。所述臂可以通過合適的方式(例如粘合劑或者在一些情況下通過熔融或者焊接)附接到塊128。
[0074]孔117的圓柱形側(cè)壁形成于孔容納元件130中，孔容納元件130可以由塑料、玻璃或其他合適的材料制成?？兹菁{元件130包括上表面112并且在其縱向端處具有凸緣132。在板100被組裝后，每個凸緣132靠在(可選地附接到)兩個塊128的上部部分128a的上表面上，在凸緣的每端處有一個塊，并且在一些實施例中也靠在支撐件124a和124b上(參見圖2D)。底部片134是厚度大約為170到1000微米的一片塑料或玻璃，其密封地附接到孔容納元件130的底側(cè)，以便以在該端密封每個孔的方式形成每個孔117的底部。
[0075]在圖2A到2D所示的實施例中，孔容納元件130的最上部部分(包括凸緣132)的周長略微小于框架122的內(nèi)周長。因此，當孔容納元件130的凸緣132靠在塊128上時，在孔容納元件130和框架122之間存在小的間隙138(見圖2D)。如以下會對其進行解釋的，間隙138的存在允許孔容納元件130沿著縱軸移動并且允許臂126隨之變形。為了在不妨礙這種移動的情況下密封間隙138，柔性材料(例如合適的塑料)的非常薄(大約7微米)的膜140附接到框架122的上邊緣142，并且附接到孔容納元件130的上表面112的外邊緣。實現(xiàn)這種到孔容納元件130的附接的一種方式是通過繞著元件130的上邊緣的周長具有稍微提升的邊沿143，使得膜140接合邊沿143并且在也附接到上表面112的外邊緣時被布置在間隙138之上。
[0076]如圖2A和2B所示，膜140在中心是中空的，使得上表面112的大部分、特別是表面112包括孔117的區(qū)域被暴露，并且膜140僅覆蓋孔容納元件130的邊緣、間隙138和框架122的上邊緣142。然而，還應(yīng)理解的是，在一些實施例中，膜140可以形成為覆蓋框架122的上邊緣142以及元件130的整個上表面112，在這種情況下，膜140將形成為具有多個圓形開口，這些圓形開口會與孔容納元件130中的孔口 118對齊，以允許使用者接近孔117。在這樣的實施例中，孔容納元件130可以形成為在孔口 118周圍具有稍微提升的部分或者邊沿，以提供可以膜140可以附著到其上的另外的表面。
[0077]膜140、孔容納元件130、底部片134和框架122利用任何合適的方式(諸如軟焊、粘合、熔化、粘結(jié)或者任何其他合適的附接機構(gòu))附接到彼此。
[0078]如指出的，在板100被組裝后，孔容納元件130靠在一對塊128上并且可選地在其每個縱向端處附接到所述一對塊128。這限制了元件130在X和y方向上的運動，但是允許其在垂直(z)方向上運動。因此，在將流體置入元件130中的孔117中時，流體的重量會導致元件130的向下移位以及臂126的變形。應(yīng)理解的是，通常不超過數(shù)百微升的流體，并且在一些應(yīng)用中，僅數(shù)微升的流體被加入到給定的孔117。因此，柔性臂126應(yīng)具有合適的柔性以響應(yīng)于向孔加入微克級的流體而偏轉(zhuǎn)。
[0079]另外參照圖2C和2D，圖2C和2D更詳細地示出了支撐件124a和124b、臂126和塊128以及臂126到支撐件的附接。圖2C示出了圖2A中的板100，但是以示出了板的一端的立體橫截面視圖的方式示出的，該橫截面視圖是沿著圖2A中的剖面線IIC-1IC取得的。圖2D以沿著圖2A中的剖面線IID-1ID從與圖2C相同的角度取得的放大的橫截面視圖示出了同一板，該橫截面視圖示出了板的另一端。圖2C示出了最接近板的端部的一對臂126，而圖2D示出了從板的端部稍微向內(nèi)設(shè)置的一對臂126。
[0080]支撐件124a從位于框架122的一個縱向端處的內(nèi)壁122a以及從與其相鄰的縱向壁122b突出。支撐件124b從相對的縱向壁122c突出并且與內(nèi)壁122a間隔支撐件124a的寬度。支撐件124a和124b以相反方向從縱向壁突出，支撐件124a和124b中的每個都突出縱向壁之間的通道的大約三分之一，其中每個支撐件具有一對舌部(圖2D中針對支撐件124b示出為124b’和124b〃)，舌部進一步突出直到到達兩個縱向壁之間的大約中間位置。舌部的上表面之間的距離等于臂126a和126b之間的距離。一對臂在其近端附接到支撐件124a的支撐舌部124a’和124a 〃(未示出)，并且另一對臂在其近端附接到支撐件124b的舌部124b’和124b〃。每對臂在其遠端附接到塊128。如指出的，元件130布置為靠在并且附接到塊128上。如果該位置被認為是中性或者基礎(chǔ)位置，則臂126被構(gòu)造為在z軸上具有足夠的柔性以在向孔117中一些中加入液體時從該中性位置變形。
[0081 ]在臂的自由區(qū)域中，但是在一些實施例中，在臂與框架122附接的點的附近，存在附接到每個臂126的下表面和下表面的平的薄應(yīng)變計144。每個應(yīng)變計電連接到(例如通過細電線，未示出)位于下臂126b之下的平的薄電子卡片146。優(yōu)選地，電子卡片146定位為使應(yīng)變計144和卡片146之間的連接件的長度最小化。卡片146電耦合到處理器(未示出)。應(yīng)理解的是，應(yīng)變計144和卡片146的使用使得能夠?qū)⒈?26的偏轉(zhuǎn)與例如利用也位于卡片146上的惠斯通電橋(Wheatstone Bridge)測得的、電路中的電阻變化相關(guān)聯(lián)，使得能夠計算加入到孔的流體的重量。這樣，臂126與應(yīng)變計144 一起形成信號提供器，用于提供指示一個或更多個孔中的流體的量的變化的信號。如果流體密度是已知的，則這有助于計算加入的流體的體積。在一些實施例中，板100還包括例如連接到電子卡片146的供電裝置(未示出)，例如可充電電池，該供電裝置向板100的電子部件供電，并且在板100通過合適的端口(未示出)連接到電源或者計算設(shè)備時可以充電。
[0082]例如，如果利用8頭移液器相繼地填充板100的行A到L，則可以迭代地計算加入每行的流體的量，從而可以實時逐行地確定何時向某行加入了不正確量的流體。這允許在實驗結(jié)束時將那個特定行從計算結(jié)果中舍棄，而不是舍棄整個板的結(jié)果。優(yōu)選地，用于將流體加入孔中的設(shè)備會配備有控制軟件，以允許在剩余的實驗期間僅將受影響的行排除在進一步操作(例如加入試劑和反應(yīng)物)之外。還應(yīng)理解，即使對所有孔同時進行填充，板100與合適軟件的結(jié)合使用以實時確定不正確量的流體被加入板也使得使用者能夠停止利用特定板進行實驗，從而避免在下游實驗中浪費試劑和反應(yīng)物等。
[0083]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，板100包括用于加熱以及可選地冷卻單獨的孔的單元。這樣的加熱單元可以采用例如以下形式:(a)設(shè)置在孔的至少一部分周圍的加熱線圈，或者(b)珀耳帖(Peltier)裝置(有時也稱為珀耳帖熱栗或者熱電冷卻器)。如應(yīng)理解的，珀耳帖裝置能夠用于冷卻以及加熱單獨的孔，并且感測或監(jiān)測孔中或者其附近的溫度。這樣，可以控制單獨的孔中的溫度，例如每個孔中的溫度可以維持在37 °C ± 0.5 °C。
[0084]在一個實施例中，單個加熱線圈或珀耳帖裝置可以設(shè)置在孔容納元件130上，用于整體地加熱兩個或更多個孔117。在另一實施例中，可以在一個或更多個單獨的孔117上設(shè)置加熱線圈或珀耳帖裝置，用于對其進行加熱。
[0085]如應(yīng)理解的，如果周期性測量孔的溫度，并且如果用于測量溫度的裝置耦接到控制用于每個單獨的孔的加熱裝置的控制器，則與周期性測量單獨的孔中的溫度結(jié)合使用的單獨的孔加熱單元能夠提供改進對給定孔中的狀況進行控制的方法。因此，例如，具有這樣的加熱單元的板100可以儲存在保溫箱中，并且可以周期性監(jiān)測孔的溫度，并且必要時通過加熱(或者冷卻)單獨的孔來調(diào)節(jié)單獨的孔的溫度。替代地，加熱單元本身可以用于實現(xiàn)保溫，例如可以頻繁地(例如每隔15、10或5分鐘)實現(xiàn)溫度監(jiān)測和調(diào)節(jié)，以將特定孔中的溫度保持在例如37°C±0.5°C，以實現(xiàn)保溫。因此，通過對板100、孔容納元件130或者孔117配備用于每個孔的單獨的加熱元件，在發(fā)現(xiàn)溫度不正確的情況下可以調(diào)節(jié)和控制溫度。
[0086]應(yīng)理解的是，由于可以將試劑和其他流體加入到孔容納元件130的孔117中或者從孔117中移除，其中孔容納元件130可以從板100移除并且可選地被處理掉，因此板100可以多次使用和/或用于多個實驗，只要在板100每次使用間更換孔容納元件130即可。
[0087]現(xiàn)在參照圖3A到3G，圖3A到3G示出了根據(jù)本發(fā)明的實施例構(gòu)造和操作的多孔板300及其部件。具體地，圖3A和圖3B是多孔板300的立體圖；圖3(:是多孔板300的分解圖；圖30是構(gòu)成多孔板300的一部分的支撐件、臂和塊的放大立體圖；圖3E、3F和3G是沿著圖3A中的剖面線IIIE-1IIE、IIIF-1IIF和IIIG-1IIG取得的、多孔板300的剖視圖。
[0088]如圖3A和3B所示，板300被設(shè)計用于與現(xiàn)有裝備一起使用，因此其大小根據(jù)當前使用的標準板尺寸來確定，板300的孔以相似的方式間隔開。因此，組裝后，板300看起來像典型的96孔板，其具有上表面312、下表面314、表面312和314之間的多個側(cè)面316，并且在板300中形成有多個孔317。
[0089]如圖3C所示，圖3C是板300的分解圖，板300實際上由若干部分構(gòu)成。側(cè)面316是框架322的一部分，在框架的縱向端處，在側(cè)面316的內(nèi)部部分上形成了一對支撐件324a和324b，每個支撐件都包括多個“臺階” 325，將結(jié)合圖3D、3F和3G更詳細地解釋這些支撐件?？蚣?22包括設(shè)置在框架的縱向端處的端壁322a和322d以及縱向壁322b和322c。
[0090]支撐件324a和324b中的每個都附接到多個柔性臂326，其中每個臂在其近端附接到支撐件中的一個，并且在其遠端附接到塊328。下文中會參照圖3D、3F和3G更詳細描述柔性臂326以及塊328的結(jié)構(gòu)和功能。如以下會更詳細解釋的，柔性臂326可以由合適的材料(通常是金屬或塑料)，制成，該材料是適當?shù)厝嵝缘囊员銓τ谙蚩字屑尤牖蛘邚目字幸瞥^小體積的物質(zhì)是敏感的。例如，柔性壁326會對于向孔加入以下量的物質(zhì)是敏感的:小于300微升(μ?)、小于250μ1、小于200μ1、小于150μ1、小于ΙΟΟμΙ、小于75μ1、小于50μ1、小于45μ
1、小于40μ1、小于35μ1、小于30μ1、小于25μ1、小于20μ1、小于15μ1、小于10μ1、小于5μ1、小于4μ1、小于3μ1、小于2μ1或者小于Ιμ?。
[0091]臂326可以通過合適的方式(例如粘合劑或者在一些情況下通過熔融或者焊接)附接到塊328。
[0092]板300還包括八個相同的孔支撐元件330，每個孔支撐元件都包括適合于將孔容納元件348容納在其中的縱向孔口 333。每個孔容納元件348具有形成在其中的十二個圓筒320，這些圓筒形成管狀孔317的側(cè)壁。元件330中的每個還具有一對凸緣332，在元件330的每個縱向端處具有一個凸緣?？字卧?30可以由塑料或者另外的合適材料制成，并且可以含有諸如玻璃之類的其他材料。在組裝后，每個凸緣332靠在并且優(yōu)選地附接到兩個塊328上，每個凸緣一個塊；以下會更詳細地論述塊328相對于框架322被保持在適當位置中的方式。
[0093]厚度為大約170到1000微米的、由塑料或玻璃片制成的多個底部片334密封地附接到孔容納元件348的底側(cè)，以便以在孔的底端密封每個孔的方式形成每個孔317的底部。在圖示實施例中，三個片334(每個片密封四個孔317)附接到每個孔容納元件348。即便如此，可以使用任何合適布置或任何數(shù)量的底部片，例如可以利用單個片334來密封單個孔容納元件348中的所有孔，可以用單獨的底部片334來密封每個孔317，或者可以使用6個底部片334來密封單個孔容納元件348中的成對的孔317。在一些實施例中，框架322包括與其底部部分相鄰的分隔件350，分隔件350將框架分成段352，每個段352被適當?shù)卮_定尺寸以配合底部片334中的一個和附接到底部片的孔317。
[0094]應(yīng)理解的是，在組裝在一起后，孔支撐元件330的集合的最上部部分的周長(包括凸緣332)稍微小于框架322的內(nèi)周長，使得在孔支撐元件330的凸緣332靠在塊328上時，在孔支撐元件330和框架322之間(見圖3Ε)以及在元件330本身之間存在小的間隙338(見圖3Ε)。如將在下面解釋的，間隙338的存在使得孔支撐元件330能夠沿著縱軸移動并且使得臂326能夠隨之變形。為了在不妨礙這種移動的情況下密封間隙338，由柔性材料(例如合適的塑料)制成的非常薄(例如大約7微米)的膜340附接到框架322的上邊緣342，并且附接到孔支撐元件330的上表面的至少一部分。膜340包括與組裝好的孔支撐元件330中的孔口 333對齊的八個矩形開口 343。
[0095]膜340、孔支撐元件330、底部片334和框架322利用合適的方式(例如軟焊、粘合、熔融、粘結(jié)或者任何其他合適的附接機構(gòu))附接到彼此。應(yīng)理解的是，在示出的實施例中，可以在不損壞臂326的敏感結(jié)構(gòu)和功能的情況下，將孔容納元件348從孔支撐元件330容易地移除，下文中對其更詳細地描述。
[0096]如指出的，在板300被組裝后，孔支撐元件330靠在并且在其每個縱向端處附接到一對塊328上。這限制了元件330在橫向和縱向(X和y方向)上的運動，但是允許元件330在垂直(z)方向上運動。因此，在將流體置入位于任一個孔支撐元件330中的孔容納元件348中的孔中(或者從孔中移除)時，流體重量的增大(或減小)會導致附接到該孔支撐元件330的臂326的變形。應(yīng)理解的是，通常不超過數(shù)百微升并且在一些應(yīng)用中僅數(shù)微升或者更少的流體被加入到給定的孔317。因此，柔性臂326應(yīng)具有合適的柔性以響應(yīng)于向孔加入(或者從孔中移除)這種量的流體(或等效質(zhì)量)而偏轉(zhuǎn)。例如，可以在任何給定的時間將以下量的流體加入孔317:小于300微升(μ?)、小于250μ1、小于200μ1、小于15μ1、小于ΙΟΟμΙ、小于75μ1、小于50μ1、小于45μ1、小于40μ1、小于35μ1、小于30μ1、小于25μ1、小于20μ1、小于15μ1、小于10μ1、小于5μ1、小于4μ1、小于3μ1、小于2μ1或者小于Ιμ?。
[0097]在臂與“臺階”325(以下會對其進行更詳細的描述)中的一個附接的點的附近，平的薄應(yīng)變計344附接到每個臂326的上表面和下表面。應(yīng)理解的是，替代地，不是將應(yīng)變計放置在上表面上以及不是將一個應(yīng)變計放置在臂的下表面上，可以將兩個應(yīng)變計放置在臂的上表面上，一個應(yīng)變計在臂與框架322附接的位置附近，而另一個應(yīng)變計在臂與塊328附接的位置附近;或者可以將兩個應(yīng)變計僅放置在臂的下表面上，一個應(yīng)變計在臂與框架322附接的位置附近，而另一個應(yīng)變計在臂與塊328附接的位置附近。
[0098]每個應(yīng)變計344電耦接到(例如通過細電線，未示出)位于下臂326之下的平的薄電子卡片346。優(yōu)選地，電子卡片346定位為使應(yīng)變計344和卡片之間的連接件的長度最小化。如下文中參照圖8到9Β描述的，卡片346通過多根電線356電耦接到位于框架322上的端口358，端口358配置為連接到數(shù)據(jù)讀取器和合適配置的板基座的電端口。在一些實施例中，如下文中參照圖5Α到7描述的，數(shù)據(jù)讀取器可以運行圖形用戶界面。優(yōu)選地，端口358不延伸到框架322的外表面之外并且優(yōu)選地與所述外表面齊平，并且不影響板300的整體尺寸，從而允許使用標準裝置。在一些實施例中，板300還包括例如連接到電子卡片346的供電裝置(未示出)，例如可充電電池，所述供電裝置向板300的電子部件供電，并且在板300通過端口358或者USB端口連接到電源或者計算設(shè)備時可以充電。
[0099]電子卡片346可以具有位于其上的、用于測量電路中的電阻的元件，例如惠斯通電橋。由一個或更多個孔317中含有的容量或重量的改變引起的臂326的偏轉(zhuǎn)導致相應(yīng)應(yīng)變計344中的電阻器的長度的變化。應(yīng)變計344的這種變化與由電子卡片346上的元件利用例如惠斯通電橋測得的、電路中的電阻變化相關(guān)。電路中的電阻變化允許計算加入孔317 (或者從孔317中移除)的流體的質(zhì)量。具體地，加入孔(從孔移除)的較大質(zhì)量的流體導致臂326的偏轉(zhuǎn)的較大變化，這繼而導致電路中的電阻的較大變化。因此，電路中的電阻變化的測量結(jié)果指示并且允許計算孔中的流體的質(zhì)量變化。如果流體密度是已知的，則這有助于計算加入(或者移除)的流體的體積。這樣，臂326與應(yīng)變計344—起形成信號提供器，用于提供指示一個或更多個孔中的流體的量的變化的信號。
[0100]例如，如果利用8頭分配器相繼對板300的列A到L進行填充，則可以迭代地計算加入每列中的每個孔的流體的量，從而可以實時逐孔地確定何時向特定孔加入了不正確量(或者過多或者過少)的流體。優(yōu)選地，用于將流體加入孔中的設(shè)備會配備有控制軟件，所述控制軟件會允許所用設(shè)備校正誤差。在已經(jīng)加入過少流體情況下，可以將另外的流體分配到所涉及的孔，以使得該孔中的流體達到正確的量，和/或該軟件能夠通過在后來的操作中成比例地將較少的試劑或反應(yīng)物液體加入所涉及的孔來調(diào)節(jié)誤差。類似地，如果已經(jīng)向特定孔加入過多的流體，則在后來的操作中加入的試劑或反應(yīng)物可以適當?shù)爻杀壤黾印?br>[0101]替代地，可以在剩余的實驗期間的另外的操作中包括所涉及的孔或者孔容納元件，并且通過對計算進行調(diào)節(jié)以考慮在進行實驗期間使用的不正確的量，在實驗結(jié)束時，特定孔的結(jié)果可以用于計算。
[0102]作為另一替代方式，對已經(jīng)被加入不正確量的流體的特定孔的識別使得能夠在試驗結(jié)束時從計算結(jié)果中舍棄特定孔，而不是舍棄該孔所處的整個行或列的結(jié)果或者整個板的結(jié)果。
[0103]還應(yīng)理解的是，即使同時對所有孔進行填充，板300與合適軟件的結(jié)合使用以實時識別不正確量的流體被加入到特定的孔支撐元件330使得使用者能夠停止利用在那個特定元件330或者板300中的孔進行的實驗，從而避免在下游實驗中浪費試劑和反應(yīng)物等。
[0104]此外，電子卡片346可以具有與其電耦接的、用于對由耦接到該卡片的各種傳感器元件收集的數(shù)據(jù)進行處理的部件，例如用于將惠斯通電橋的模擬信號轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號的模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換部件，以及用于對所收集的信號進行歸一化處理的歸一化部件。
[0105]在一些實施例中，板300還包括一個或更多個溫度傳感器(未示出)，該溫度傳感器電耦接到電子卡片346并且配置為提供對一個或更多個孔317附近的溫度或者溫度變化的指示。應(yīng)理解的是，系統(tǒng)中的溫度變化可能影響應(yīng)變計344，因此對溫度變化的了解和計算考慮能夠允許更精確地識別孔中的重量，并且允許確?？字械目赡軐囟茸兓舾械臉悠返姆€(wěn)定溫度。
[0106]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，板300包括用于加熱以及可選地冷卻單獨的孔的單元。這樣的加熱單元可以采用例如以下形式:(a)設(shè)置在孔的至少一部分周圍的加熱線圈，或者(b)珀耳帖裝置(有時也稱為珀耳帖熱栗或者熱電冷卻器)。如應(yīng)理解的，珀耳帖裝置能夠用于冷卻以及加熱單獨的孔，并且感測或監(jiān)測孔中或者其附近的溫度。這樣，可以控制單獨的孔中的溫度，例如每個孔中的溫度可以維持在37°C ±0.5°C。
[0107]在一些實施例中，加熱線圈或珀耳帖裝置可以設(shè)置在孔支撐元件330的一些或全部上，用于整體加熱由該孔支撐元件330支撐的兩個或更多個孔117。在其他實施例中，加熱線圈或珀耳帖裝置可以設(shè)置在單獨的孔317的一些或全部上，例如設(shè)置在其柱面320上，使得每個加熱線圈或珀耳帖裝置對其所設(shè)置在其上或其中的特定孔317進行加熱。
[0108]如應(yīng)理解的，如果周期性測量孔的溫度，并且如果用于測量溫度的裝置耦接到控制用于每個單獨的孔的加熱裝置的控制器，則與周期性測量單獨的孔中的溫度結(jié)合使用的單獨的孔加熱單元能夠提供改進對給定孔中的狀況進行控制的方法。因此，例如，具有這樣的加熱單元的板300可以儲存在保溫箱中，并且可以周期性監(jiān)測孔的溫度，并且必要時通過加熱(或者冷卻)單獨的孔來調(diào)節(jié)單獨的孔的溫度。替代地，加熱單元本身可以用于實現(xiàn)保溫，例如可以頻繁地(例如每隔15、10或5分鐘)實現(xiàn)溫度監(jiān)測和調(diào)節(jié)，以將特定孔中的溫度保持在例如37°C±0.5°C，以實現(xiàn)保溫。因此，通過對板300、孔支撐元件330或者孔317配備用于每個孔的單獨的加熱元件，在發(fā)現(xiàn)溫度不正確的情況下可以調(diào)節(jié)和控制溫度。
[0109]現(xiàn)在參照圖3D，圖3D是包括臂326和塊328的支撐件324a和324b的放大立體圖，并且參照圖3F和3G，圖3F和3G是分別沿著圖3A中的剖面線IIIF-1IIF和IIIG-1IIG取得的剖視圖。圖3D、3F和3G更詳細地示出了支撐件324a和324b、臂326、塊328以及臂326到支撐件的附接。
[0110]如看出的，八個塊328位于框架322的每個縱向端附近，使得每個孔支撐元件330靠在并且附接到兩個塊328上，在元件330的每個縱向端處有一個塊328。如下文中描述的，為了在框架322的每端處容納八個塊，支撐件324a和324b以及塊328以階梯-臺階的方式設(shè)計。第一支撐件324a從框架322的一個縱向端的內(nèi)壁322d以及從與其相鄰的縱向壁322b突出。在框架322的另一縱向端，第二支撐件324a從縱向壁322b突出并且與內(nèi)壁322a稍微間隔開。在這兩種情況下，為了容納四對臂326以及有助于塊328的適當定位，支撐件324a以臺階-階梯方式構(gòu)造，其具有平行形成的兩組“臺階”，上部組360a和下部組360b。支撐件324a的所有“臺階”從框架322的內(nèi)壁322b突出，但是所有“臺階”沿著框架322的縱軸具有相同的寬度，每組的最上面“臺階” 325a和325a ’從內(nèi)壁322b突出得最少，“臺階”325b和325b ’突出得稍微多點，“臺階” 325c和325c ’突出得更多，而“臺階” 325d和325d ’突出到壁322b和壁322c之間大約中間的位置。
[0111]每對相應(yīng)“臺階”的上表面之間(即325a和325a ’之間、325b和325b ’之間、325c和325c’之間以及325d和325d’之間)的距離與每對臂的下表面之間的距離相同。因此，第一對臂326a和326a ’在其近端處附接到“臺階” 325a和325a ’，第二對臂326b和326b ’在其近端處附接到“臺階” 325b和325b ’，第三對臂326c和326c ’在其近端處附接到“臺階” 325c和325c ’，而第四對臂326d和326d’在其近端處附接到“臺階”325d和325d’?！芭_階”彼此間隔開，使得每對臂中的臂彼此平行，并且使得在正常使用過程中，每對臂可以在不接觸另一對臂的情況下移動。
[0112]如在圖3D和3F中看出的，臂326在其遠端附接到塊328，使得每對臂平行地附接到單個塊328。為了有助于臂的緊湊布置，每個塊328包括用于附接到第一臂的上內(nèi)表面、用于附接到第二臂的下內(nèi)表面和允許另外的臂從其中穿過的凹部。因此，附接到臺階325a的臂326a附接到最接近框架中心的塊328a的上內(nèi)表面328a’，并且塊328a被構(gòu)造為具有凹部328a〃，以允許臂326b、326c和326d在不彼此接觸并且不接觸塊328a的情況下在其中穿過。類似地，附接到臺階325a ’的臂326a ’在其遠端附接到塊328a的最底部表面328a",，其中臂32613’、3260’和326(1’在最底部表面328&〃/下彼此平行地穿過。塊32813以類似方式構(gòu)造，以允許臂326b和326b ’分別附接在表面328b ’和328b ’ 〃處，并且允許臂326c和326d從其中穿過以及臂326c ’和326d ’在其下穿過。塊328c被構(gòu)造為允許臂326c和326c ’附接在表面328c ’和328c’〃處，并且允許臂326d從其中穿過以及臂326d’在其下穿過。四個塊328a、328b、328c和328d中最接近壁322c的塊328d被構(gòu)造為允許臂326d和326d’分別附接在表面328d’和328d〃’處。
[0113]應(yīng)理解的是，由于該構(gòu)造，塊328a、328b、328c和328d的上部部分的大小彼此不同。還應(yīng)理解的是，塊328a、328b、328c和328d中的每一個均具有不同的整體高度，雖然優(yōu)選的是每個塊的最上表面的位置相對于框架322的頂部是相同的，但是每個塊的最上表面的位置可以有略微的差異，這是由于用于計算位移以及由此計算加入孔的流體的質(zhì)量的軟件能夠被編程為考慮到這樣的差異。由于相同的原因，所有塊328不一定具有相同的質(zhì)量。
[0114]如圖3G中清晰可見的，支撐件324b以與支撐件324a的布置方式相似的方式布置在相反的方向上。在框架322的一個縱向端處，第一支撐件324b從框架322的一個縱向端的內(nèi)壁322a以及從與其相鄰的縱向壁322c突出。在框架322的另一縱向端處，第二支撐件324b從縱向壁322c突出并且與內(nèi)壁322d稍微間隔開。在壁322d附近，支撐件324b與其間隔開以容納臂326&、326&’、32613、32613’、326(3、326(3’、326(1和326(1’。為了容納四對臂326以及有助于塊328的適當定位，支撐件324b以臺階-階梯方式構(gòu)造，其具有平行形成的兩組“臺階”，上部組362a和下部組362b。支撐件324b的所有“臺階”從框架322的內(nèi)壁322a(或者322d)和322c突出，但是所有“臺階”沿著框架322的縱軸具有相同的寬度，因此，從壁322a(或者322d)突出相同的距離，每組的最上面“臺階” 325e和325e ’從內(nèi)壁322c突出得最少，“臺階” 325f和325f ’突出得稍微多點，“臺階，，325g和325g ’突出得更多，而“臺階” 325h和325h ’突出到壁322c和壁322b之間大約中間的位置。
[0115]每對相應(yīng)“臺階”的上表面之間(即325e和325e ’之間、325f和325f ’之間，325g和325g’之間以及325h和325h’之間)的距離與每對壁的下表面之間的距離相同。因此，第一對臂326e和326e ’在其近端處附接到“臺階” 325e和325e ’，第二對臂326f和326f ’在其近端處附接到“臺階” 325f和325f ’，第三對臂326g和326g ’在其近端處附接到“臺階” 325g和325g ’，而第四對臂326h和326h’在其近端處附接到“臺階”325h和325h’?！芭_階”彼此間隔開，使得每對臂中的臂彼此平行，并且使得在正常使用過程中，每對臂可以在不接觸另一對臂的情況下移動。
[0116]如圖3D和3G所示，臂326在其遠端處附接到塊328，使得每對臂平行地附接到單個塊328。為了有助于臂的緊湊布置，每個塊328包括用于附接到第一臂的上內(nèi)表面、用于附接到第二臂的下內(nèi)表面和允許另外的臂從其中穿過的凹部。因此，附接到臺階325e的臂326e附接到最接近框架中心的塊328e的上內(nèi)表面328e’，并且塊328e被構(gòu)造為具有凹部328e〃，以允許臂326f、326g和326h在不彼此接觸并且不接觸塊328e的情況下在其中穿過。類似地，附接到臺階325e’的臂326e’在其遠端附接到塊328的最底部表面328^〃，其中臂326f’、326g ’和326h ’在最底部表面328e〃'下彼此平行地經(jīng)過。塊328f以類似方式構(gòu)造，以允許臂326f和326f ’分別附接在表面328f ’和328f ’ 〃處，并且允許臂326g和326h從其中穿過以及臂326g ’和326h ’在其下穿過。塊328g被構(gòu)造為允許臂326g和326g ’附接在表面328g ’和328g ’ 〃處，并且允許臂326h從其中穿過以及臂326h’在其下穿過。四個塊328e、328f、328g和328h中最接近壁322b的塊328h被構(gòu)造為允許臂326h和326h ’分別附接在表面328h ’和328h〃 ’處。
[0117]應(yīng)理解的是，由于該構(gòu)造，塊328e、328f、328g和328h的上部部分的大小彼此不同。還應(yīng)理解的是，塊328e、328f、328g和328h中的每一個均具有不同的整體高度，雖然優(yōu)選的是每個塊的最上表面的位置相對于框架322的頂部是相同的，但是每個塊的最上表面的位置可以具有略微的差異，這是由于用于計算位移以及由此計算加入孔的流體的質(zhì)量的軟件能夠編程為考慮到這樣的差異。由于相同的原因，所有塊328不一定具有相同的質(zhì)量。
[0118]應(yīng)理解的是，由于將試劑和其他流體加入到可以從板300移除的孔容納元件348的孔317中或者從孔317中移除，因此原則上板300可以多次使用和/或用于多個實驗，只要在板300每次使用間更換孔容納元件348即可。
[0119]現(xiàn)在參照圖4A到4C，圖4A到4C示出了根據(jù)本文中的實施例的教導構(gòu)造和操作的多孔板及其部件。具體地，圖4A為多孔板400的立體圖，圖4B是多孔板400的分解圖，圖4C是沿著圖4A中的剖面線IVC-1VC取得的、多孔板400的剖視圖。
[0120]如圖4A所示，在組裝后，板400看起來與圖3A到3G的板300基本相似。然而，根據(jù)圖4B和本文中的說明書將意識到的是，雖然板300和400的目的和用途是相似的，但是板400的構(gòu)造與板300的構(gòu)造有些不同。
[0121]板400被設(shè)計用于與現(xiàn)有裝備一起使用，因此，其大小根據(jù)當前使用的標準板大小來確定，其中板的孔以相似的方式間隔開;因此在組裝后，板400看起來像典型的96孔板，其具有上表面412、下表面414以及上表面412和下表面414之間的多個側(cè)面416，并且在板400中形成有多個孔417。
[0122]如圖4B所示，圖4B是板400的分解圖，板400實際上由若干部分構(gòu)成。側(cè)面416是框架422的一部分，框架422還包括限定框架422中的96個孔眼452的孔限定骨架450，每個孔眼沿著水平面具有基本圓形的橫截面，并且沿著垂直平面具有基本矩形的橫截面。
[0123]板400還包括96個單獨的相同的圓柱形孔支撐元件430，其每個都包括孔口433，每個孔口的尺寸都被確定為配合一個孔眼452并且適于容納單個孔限定元件419，孔限定元件419可以從其容納在其中的孔支撐元件430容易地移除。每個單獨的孔417由孔限定元件419限定，孔限定元件419由圓柱形部分466形成并且在其底部以基本圓形的底部片434來密封。
[0124]每個孔支撐元件430粘合到或者以另外的方式附接到分別位于板474和476中的兩個臂426和426’。臂426和426’可以(但不是必須)整體地形成于板474和476中。為了易于引用，除非另有明確說明，否則在后文中臂426和426’會被稱為426。如以下會更詳細解釋的，柔性臂426可以由合適材料(通常是金屬或塑料)制成，該材料是適當柔性的，以便對于向孔中加入或者從孔中移除小體積的物質(zhì)是敏感的。
[0125]臂426基本是平的，并且如圖4B中的插圖所示，每個臂426和426’具有基本矩形的部分426a，在矩形的部分426a的兩個相鄰的拐角處從該矩形的部分延伸出突出物，該突出物形成部分環(huán)形物426b，部分環(huán)形物426b延伸超過一半長度但是不完全包圍圓柱形孔支撐元件430，并且其尺寸被確定為具有稍微大于圓柱形孔支撐元件430的外周長的內(nèi)周長。在部分環(huán)形物426b內(nèi)形成有環(huán)426c，環(huán)426c的尺寸被確定為具有與圓柱形孔支撐元件430相同的內(nèi)周長。因此，圓柱形孔支撐元件430例如通過粘合劑粘貼到環(huán)426c(圓柱形孔支撐元件430的上表面附接到臂426的環(huán)426c的下表面，并且圓柱形孔支撐元件430的下表面附接到臂426’的環(huán)426c的上表面)。該構(gòu)造使得一對臂426和426’能夠?qū)⒖字卧?30保持在X和y軸上的位置，但是允許元件和其中包含的孔沿著z軸移動，隨之引起臂426的彎曲。
[0126]為了使臂在矩形部分426a和部分環(huán)形物426b處感應(yīng)到的應(yīng)變最大化和局部化，部分環(huán)形物426b和矩形部分426a由適當?shù)谋∏胰嵝缘牟牧?例如金屬或塑料)制成。在一些實施例中，為了促進彎曲，臂426和426’分別被制成得比板474和476的其余部分更薄。在一些實施例中，板474和476的在臂426和426’外部的部分粘合或以其他方式附接到框架422和/或電子卡片446(下文中更詳細地描述)，以對板474和476的不需要彎曲的部分進行加強，從而使由臂426感應(yīng)的應(yīng)變局部化。
[0127]應(yīng)理解，通常不超過數(shù)百微升并且在一些應(yīng)用中僅數(shù)微升或者更少的流體被加入到給定的孔。例如，可以將以下量的流體加入給定的孔:小于300微升(μ?)、小于250μ1、小于200μ1、小于150μ1、小于ΙΟΟμΙ、小于75μ1、小于50μ1、小于45μ1、小于40μ1、小于35μ1、小于30口1、小于2541、小于2(^1、小于1541、小于1(^1、小于541、小于441、小于341、小于241或者小于?μ?。因此，柔性臂426應(yīng)具有合適的柔性以響應(yīng)于向孔加入(或者從孔中移除)這種量的流體(或等效質(zhì)量)而偏轉(zhuǎn)。
[0128]在組裝在一起后，圓柱形孔支撐元件430的外周長稍微小于孔眼452的內(nèi)周長，從而在孔限定骨架450和圓柱形孔支撐元件430之間形成小的間隙438(見圖4C)。這些間隙的存在允許每個孔支撐元件430沿著縱軸(ζ軸)獨立移動并且使得臂426能夠隨之變形，以下會對其進行解釋。
[0129]為了在不妨礙這種垂直移動的情況下密封間隙438，柔性材料(例如合適的塑料)制成的非常薄(例如大約7微米)的膜440附接到框架422的上邊緣442，并且在一些實施例中還附接到上部卡片446(下文中更詳細描述)。膜440包括96個圓形開口443，這些開口與(下文描述的)卡片446中的孔口 447、以下更詳細論述的環(huán)426d以及在組裝好的孔支撐元件430中的孔口 433對齊。
[0130]膜440利用任何合適的方式(例如軟焊、粘合、熔融、粘結(jié)或者任何其他合適的附接機構(gòu))附接到框架422。應(yīng)理解的是，在所示實施例中，每個孔限定元件419可以在不損壞臂426的敏感結(jié)構(gòu)和功能的情況下從其所處的孔支撐元件430容易地移除。
[0131]每個臂426在矩形部分426a處具有彼此并排附接在該臂的上表面上的一對平的應(yīng)變計444。替代地，應(yīng)變計可以附接到矩形部分426a的上表面和下表面。每個應(yīng)變計例如通過電線(未示出)電耦接到電子卡片446。在一些實施例，臂426可以形成為具有孔445，以有利于這樣的電線從其中穿過。電子卡片446定位為使應(yīng)變計444和卡片之間的連接件的長度最小化。
[0132]在一些實施例中，例如如圖4B中的放大部分所示的實施例中，為了示出一些細節(jié)，所述放大部分繞著孔支撐元件的縱軸相對于圖4B的其余部分轉(zhuǎn)動90度，孔支撐元件430在其頂部和底部邊沿處可以包括突出的突出物43 Ia，突出的突出物43 Ia被設(shè)計為保護應(yīng)變計444。此外，在一些實施例中，孔支撐元件431可以包括轉(zhuǎn)動地與突出物431a偏移180度的上部和下部突出物431b，突出物431b接合板474和476并且限制臂426的偏轉(zhuǎn)范圍。
[0133]在一些實施例中，卡片446(每個卡片實際上都可以是多個卡片)通過多根電線(未示出)電耦接到位于框架422上的端口 458，如下文中參照圖8到9A會描述的，端口 458配置為連接到數(shù)據(jù)讀取器和合適配置的板基座的電端口。在一些實施例中，卡片446(每個卡片實際上都可以是多個卡片)通過多根電線(未示出)電耦接到USB端口(未示出)或者電耦接到位于框架422上的類似的輸入/輸出端口(例如當前已知或者將來可能開發(fā)的輸入/輸出端口)，該端口配置為將板400連接到電源和/或計算設(shè)備?？梢耘c板400連接的數(shù)據(jù)讀取器和/或計算設(shè)備可以運行下文參照圖5A到7描述的圖形用戶界面。優(yōu)選地，端口 458和/或USB端口(未示出)不延伸到框架422的外表面之外并且優(yōu)選地與所述外表面齊平，并且不影響板400的整體尺寸，從而允許使用標準裝置。
[0134]在一些實施例中，板400還包括例如連接到電子卡片446的供電裝置(未示出)，例如可充電電池，所述供電裝置向板400的電子部件供電并且在板400通過端口 458或者USB端口連接到電源或者計算設(shè)備時可以充電。
[0135]每個電子卡片446包括96個具有圓形橫截面的孔口447，使得在板400被組裝后，孔口 447與環(huán)426d、段452和孔支撐元件430對齊。布置在孔口 447附近的是另外的96個較小的孔口 448 ο孔口 448允許將應(yīng)變計444與卡片446連接的電線(未示出)穿過。
[0136]電子卡片446可以具有位于其上的用于測量電路中的電阻的元件，例如惠斯通電橋。臂426的偏轉(zhuǎn)導致相應(yīng)應(yīng)變計444中的電阻器的長度變化，該變化與由電子卡片446上的元件利用例如惠斯通電橋測得的、電路中的電阻變化相關(guān)。電路中的電阻變化允許計算加入每個孔(或者從每個孔中孔中移除)的流體的質(zhì)量。具體地，加入孔(從孔中移除)的較大質(zhì)量的流體導致臂426的變形的較大變化，這繼而導致電路中的電阻的較大變化。因此，電路中的電阻變化的測量結(jié)果指示孔中流體的質(zhì)量變化，并且使得能夠計算該變化。如果流體密度是已知的，則這有助于計算加入(或者移除)的流體的體積。這樣，臂426與應(yīng)變計444一起形成信號提供器，用于提供指示與其相關(guān)聯(lián)的孔中的流體的量的變化的信號。在一些實施例中，電子卡片446包括存儲部件，其用于例如在板400未連接到數(shù)據(jù)讀取器(例如圖8的數(shù)據(jù)讀取器)時存儲由信號提供器產(chǎn)生的信號。在板400連接到數(shù)據(jù)讀取器時，則可以通過數(shù)據(jù)讀取器從卡片446再次獲得這樣的存儲信號。
[0137]例如，如果利用8頭分配器相繼地對板400的行A到L進行填充，或者如果相繼地對單獨的孔進行填充，或者甚至如果同時對所有孔進行填充，則可以計算加入每個孔中的流體的量，從而可以實時逐孔地確定何時向特定孔加入了不正確量(過多或者過少)的流體。
[0138]優(yōu)選地，用于將流體加入孔中的設(shè)備會配備有控制軟件，該控制軟件會允許所用設(shè)備校正誤差。在已經(jīng)加入過少流體情況下，可以將另外的流體分配到所涉及的孔，以使得孔中的流體達到正確的量，和/或通過在后來的操作中將成比例減少的試劑或反應(yīng)物液體加入所涉及的孔，該軟件能夠調(diào)節(jié)誤差。類似地，如果已經(jīng)向特定孔加入過多的流體，則在后來的操作中加入的試劑或反應(yīng)物可以適當?shù)爻杀壤黾印?br>[0139]替代地，在剩余的實驗期間的另外的操作中可以包括所涉及的孔或者孔容納元件，并且通過對計算進行調(diào)節(jié)以考慮到在進行實驗期間使用的不正確的量，在實驗結(jié)束時，特定孔的結(jié)果可以用于計算。作為另一替代方式，對加入了不正確量的流體的特定孔的識別使得能夠在試驗結(jié)束時從計算結(jié)果中舍棄特定孔，而不是舍棄孔所處的整個行或列的結(jié)果或者整個板的結(jié)果。
[0140]還應(yīng)理解的是，即使同時對所有孔進行填充，板400與合適軟件結(jié)合使用以實時確定不正確量的流體被加入特定的孔支撐元件430使得使用者能夠停止利用在那個特定元件或者板400中的孔進行的實驗，從而避免在下游實驗中浪費試劑和反應(yīng)物等。
[0141]還應(yīng)理解的是，板400還可以在不被持續(xù)監(jiān)測的情況下進行操作。在這樣的情況下，從信號提供器獲得孔或板的基準測量。然后，可以將該板與電源和/或被提供數(shù)據(jù)的處理器或者數(shù)據(jù)讀取器斷開連接，并且可以將流體加入板或從板中移除。然后，可以再次將該板連接到電源和/或數(shù)據(jù)讀取器或處理器，并且可以從信號提供器獲得第二信號。初始信號和第二信號的比較使得能夠識別存在不正確量的流體的特定孔，從而允許將那些孔從進一步的實驗和計算中舍棄。
[0142]在一些實施例中，板400還包括一個或更多個溫度傳感器(未示出)，所述溫度傳感器電耦接到電子卡片446并且配置為提供一個或更多個孔417附近的溫度或者溫度變化的指示。應(yīng)理解的是，系統(tǒng)中的溫度變化可能影響應(yīng)變計444，因此對溫度變化的了解和計算考慮能夠允許更精確地識別孔中的重量，并且允許確?？字械目赡軐囟茸兓舾械臉悠返姆€(wěn)定溫度。
[0143]此外，電子卡片446可以具有與其電耦接的、用于處理由耦接到該卡片的各種傳感器元件收集的數(shù)據(jù)的部件，例如用于將惠斯頓電橋的模擬信號轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號的模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換部件以及用于對所收集到的信號進行歸一化處理的歸一化部件。
[0144]由于能夠計算每個臂的偏轉(zhuǎn)，因此能夠?qū)崟r計算加入每個單獨孔的材料的量或液體的體積，板400的使用有助于校正要加入每個孔的材料的量或者在后續(xù)實驗操作中忽略單獨的孔，而不是忽略一行孔或者整個板。此外，如下文會參照圖5A到7描述的，利用該配置能夠觀察材料隨著時間的流逝從給定的孔的損失。
[0145]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，板400包括用于加熱以及可選地冷卻單獨的孔的單元。這樣的加熱單元可以采用例如以下形式:(a)設(shè)置在孔的至少一部分周圍的加熱線圈，或者(b)珀耳帖裝置(有時也稱為珀耳帖熱栗或者熱電冷卻器)。如應(yīng)理解的，珀耳帖裝置能夠用于冷卻以及加熱單獨的孔，并且感測或監(jiān)測孔中或者其附近的溫度。這樣，可以控制單獨的孔中的溫度，例如每個孔中的溫度可以維持在37°C ±0.5°C。
[0146]在一個實施例中，用于每個孔的珀耳帖裝置可以被建造在圖4B所述的一個或兩個電子卡片446中，例如與每個孔口447相鄰，以對特定的孔支撐元件430或者設(shè)置在孔口的孔限定元件419進行加熱。替代地，可以在孔支撐元件430或孔限定元件419的一些或每個上設(shè)置加熱線圈或珀耳帖裝置，以對與其相關(guān)聯(lián)的孔或者孔的內(nèi)部進行加熱。作為另一替代方案，加熱線圈或珀耳帖裝置可以設(shè)置為與成組的孔支撐元件430或孔限定元件419相鄰，例如設(shè)置在電子卡片446上，以對組中的孔或者孔的內(nèi)部進行加熱。雖然參照了圖4B，但是應(yīng)理解的是，這樣的孔加熱單元的設(shè)置不限于孔在其中能夠沿著ζ軸移位的板中，并且這樣的加熱單元可以設(shè)置在孔在其中不能移位的板中。
[0147]如應(yīng)理解的，如果周期性測量孔的溫度，并且如果用于測量溫度的裝置耦接到控制用于每個單獨的孔的加熱裝置的控制器，則與周期性測量單獨的孔中的溫度結(jié)合使用的單獨的孔加熱單元能夠提供改進對給定孔中的狀況進行控制的方法。因此，例如，具有這樣的加熱單元的板400可以儲存在保溫箱中，并且可以周期性監(jiān)測孔的溫度，并且必要時通過加熱(或者冷卻)單獨的孔來調(diào)節(jié)單獨的孔的溫度。替代地，加熱單元本身可以用于實現(xiàn)保溫，例如可以頻繁地(例如每隔15、10或5分鐘)實現(xiàn)溫度監(jiān)測和調(diào)節(jié)，以將特定孔中的溫度保持在例如37°C±0.5°C，以實現(xiàn)保溫。因此，通過對板400、孔支撐元件430或者孔限定元件419配備用于每個孔的單獨的加熱元件，在發(fā)現(xiàn)溫度不正確的情況下可以調(diào)節(jié)和控制溫度。
[0148]應(yīng)理解的是，由于可以將試劑和其他流體加入到孔限定元件419中或者從其移除，其中孔限定元件419可以從板400移除并且可選地被處理掉，因此板400可以多次使用和/或用于多個實驗，只要在板400每次使用間更換孔限定元件419即可。
[0149]現(xiàn)在參照圖5A到5D，圖5A到50是圖示了圖形用戶界面的截圖，該圖形用戶界面用于在線(實時)監(jiān)測流體加入到根據(jù)本文中的實施例的教導的多孔板。
[0150]如上文中描述的，根據(jù)本發(fā)明的實施例的多孔板(例如圖3A到3G的多孔板300和圖4A到4C的多孔板400)可以例如通過如參照圖8到9B描述的適當配備的板數(shù)據(jù)讀取器或者通過USB或者連接到計算設(shè)備(例如計算機)的其他電纜電耦接到處理器。圖5A到5D的圖形用戶界面在耦接到板的該處理器上運行，利用從板的電子卡片(例如電子卡片546和646)提供給處理器的數(shù)據(jù)。該處理器可以配置為僅提供圖形用戶信息，或者其還可以配置為控制分配到孔中的流體的量。
[0151]應(yīng)理解的是，用于提供在線監(jiān)測的數(shù)據(jù)取決于由板上的應(yīng)變計(例如應(yīng)變計344和444)測得的基準電阻的測量結(jié)果，該基準測量結(jié)果在監(jiān)測對孔的填充時基本對應(yīng)于空孔。一旦流體被分配到孔中，電子卡片就將對加入每個孔中的流體的體積的指示提供給處理器，從而促進圖形用戶界面的如下文描述的的功能。在一些實施例中，通過位于板的電子卡片上的合適的元件，將表示基準電阻的模擬數(shù)據(jù)歸一化并且轉(zhuǎn)換為數(shù)字數(shù)據(jù)，使得處理器接收適合于在圖形用戶界面中使用的數(shù)據(jù)。
[0152]如看出的，圖形用戶界面500與實驗規(guī)劃軟件(未示出)相關(guān)聯(lián)，使得在圖形用戶界面的信息框502中顯示正進行的實驗的具體細節(jié)，例如實驗名稱、所使用材料、待分配液體的體積、體積的上限和下限、所需精度(即實驗靈敏度)和任何其他合適的實驗參數(shù)。如下文描述的，信息框502中包含的細節(jié)向用戶提供了用于提醒用戶材料被不正確地加入任何一個或更多個孔中的標準的指示。應(yīng)理解的是，在一些實施例中，在分配流體的設(shè)備上運行的軟件能夠基于這些實驗參數(shù)校正待分配的量以及待使用的靈敏度。
[0153]基于從板的電子卡片提供的信息，圖形用戶界面500還包括在其中正進行實驗的多孔板的圖示504。板的圖示504包括多個圓506，每個圓對應(yīng)于板中的孔(在此示出為96個孔板)以及分別由附圖標記508和510表示的板的行和列的指示。
[0154]在線監(jiān)測流體被加入板中的目的在于促進對加入板中的流體的體積的實時控制。圖形用戶界面500允許用戶實時監(jiān)測情況，并且在參數(shù)的初始輸入后對過程的控制不完全自動化的情況下，允許按照需要來命令系統(tǒng)校正流體體積或者采取其他步驟以補償給定孔中的不正確的體積。通常，該圖形用戶界面還提供是否已經(jīng)達到目標流體體積或者是否應(yīng)該將另外的流體加入板中的圖形指示。在一些實施例中，例如圖5A到f5D所示，圖形指示包括填充圖案或顏色指示，使得第一填充圖案或顏色表示空孔，第二填充圖案或顏色表示其中流體體積小于目標流體體積的孔，第三填充圖案或顏色表示其中流體體積正確并且在規(guī)定容差內(nèi)等于目標流體體積的孔。在一些實施例中，使用第四填充圖案或顏色來表示其中已經(jīng)超過目標流體體積的孔。
[0155]圖5A圖示了在實驗開始之前的圖形用戶界面500。這樣，所有的圓506具有無填充圖案(或處于第一顏色)，這指示空孔。
[0156]圖5B圖示了在流體已經(jīng)開始被分配到板的列I時的圖形用戶界面500。如看出的，在圖示504中，對應(yīng)于列I的孔(孔六131、(:1、0141、？1、61和!11)具有第二填充圖案(或處于第二顏色)，在此以從右向左傾斜的對角線示出，其指示在孔中的流體體積小于目標體積，而對應(yīng)于列2到12的其余的圓506保持處于指示空孔的圖案或顏色中。
[0157]在一些實施例中(未示出)，圖示504指示為了達到孔中的流體目標體積而必須加入該孔的流體體積。例如，這可以通過在一個圓506上滾動指針來實現(xiàn)，例如通過計算機鼠標來控制，從而產(chǎn)生指示應(yīng)該加入到相應(yīng)孔中的體積的彈出框。
[0158]在圖5C中看出，隨著流體被分配到列I的孔中的進行，以第三填充圖案(或處于第三顏色)表示對應(yīng)于其中已經(jīng)達到目標流體體積的大多數(shù)圓512，在此示出為指示達到目標體積的從左向右傾斜的致密對角線。通過將對應(yīng)于孔CI的圓514保持在從右向左傾斜的對角線的第二填充圖案中(或者以相同的顏色)，圖示504還指示在孔Cl中還沒有達到目標流體體積。
[0159]替代地，在僅在完成將流體分配到孔中之后確定孔中的流體的量(而不是在孔被填充時進行持續(xù)或者多次的確定，例如如果液體持續(xù)但是緩慢地分配或者以滴狀分配)的實施例中，圖示504不提供例如圖5B所示的信息。相反，一旦液體已經(jīng)被分配，圖示504以與圖5C所示的相似的方式，指示在其中流體的體積少于(或者超過)所需體積的孔。
[0160]圖5D與圖5C相同，但是圖示了在為了校正初始時的不足而將另外體積的流體分配到孔Cl中以使得孔Cl中的流體的體積等于用于實驗的目標體積之后的圖形用戶界面。如列I的所有孔現(xiàn)在正確地填充有目標體積的流體，以從左到右傾斜的致密對角線的第三填充圖案(或者第三顏色)來表示相應(yīng)圓512，指示已經(jīng)達到目標體積。
[0161]隨著流體被分配到板的另外列中的孔中，圖示504改變，使得每個圓506的顏色指示對應(yīng)孔中的流體的體積，從而提供對每個孔中的流體的體積的實時指示，并且有助于防止被加入孔中的流體的體積的誤差。
[0162]在一些實施例中，將流體遞增地、持續(xù)緩慢地或者持續(xù)快速地同時分配到板的所有孔506中。在這樣的實施例中，圖示504—次對于所有孔提供與圖5B、5C和所示的指示相似的指示，而不是如上文中描述的逐行指示。
[0163]現(xiàn)在參照圖6A和6B，圖6A和6B是圖示了圖形用戶界面的截圖，該圖形用戶界面用于離線監(jiān)測根據(jù)本文中的實施例的教導的多孔板中的流體的量。
[0164]圖6A和6B的圖形用戶界面600與圖5A到5D的圖形用戶界面500的相似之處在于圖形用戶界面在與板耦接的處理器上運行，利用通過板數(shù)據(jù)讀取器或USB或當前已知或者將來可能開發(fā)的其他連接件從板的電子卡片(例如電子卡片346和446)提供給處理器的數(shù)據(jù)。相似地，基于從板的電子卡片提供的信息，圖形用戶界面600包括正在其中進行實驗的多孔板的圖示604。板的圖示604包括多個圓606，每個圓對應(yīng)于板中的孔(在此示出為96個孔板)以及由附圖標記608和610指示的板的行和列的指示。
[0165]但是，在離線監(jiān)測期間，目的不是向用戶指示是否已經(jīng)向孔中分配適當體積的流體，而是在孔中的流體的體積由于某原因而低于目標體積或者低于預(yù)定閾值時提供警報。這樣，圖形用戶界面600不是與實驗規(guī)劃軟件關(guān)聯(lián)，而是已經(jīng)向其輸入值，在該值時，用戶應(yīng)該接收到孔中的體積不合適的指示，例如采取校正行動的警報或語音或文字通知。在一些實施例中，所述值是預(yù)定體積絕對值，使得在孔中的流體的體積下降低于預(yù)定體積時，圖形用戶界面600提供體積低的特定孔的指示。在一些實施例中，例如圖示實施例中，所述值是體積的變化值，使得圖形用戶界面600在孔中的流體的體積改變多于預(yù)定值時提供指示。在其變型(未示出)中，可以在體積以多于某百分比下降低于預(yù)定基準值時給出指示。用于向用戶提供指示的值可以是缺省值，或者可以由用戶基于實驗的靈敏度或者基于其他考慮適當?shù)卦O(shè)定。
[0166]如圖6A和6B中看出的，由不同填充圖案或顏色來指示不同大小的體積變化，并且提供了圖例612，使得用戶能夠基于圓606的填充圖案或顏色來識別對應(yīng)孔中失去了多少流體。在圖示的實施例中，對角線的填充圖案指示對應(yīng)孔中的流體的體積是不變的并且等于初始體積，點劃線填充圖案指示對應(yīng)孔中的流體的體積的小于I微升的變化，并且方格填充圖案指示對應(yīng)孔中的流體的體積的至少I微升但是小于3微升的變化。
[0167]圖形用戶界面600還包括一個或更多個圖表614，其中可以繪制出隨著時間而變化的、一個或更多個特定孔中的流體的體積。在一些實施例中，信息被顯示在圖表614中的特定孔可以由用戶例如通過使鼠標光標指向特定孔或者通過在合適的文本框中鍵入孔的標識(未示出)來選擇。在一些實施例中，對應(yīng)于每個孔的信息可以依次和/或重復(fù)地顯示在圖表614中。
[0168]通常，數(shù)據(jù)讀取器或USB或與板的電子卡片關(guān)聯(lián)的其他連接件以固定的速率(例如每天一次、每小時一次、每分鐘一次、每半分鐘一次、或者甚至每秒一次)向處理器報告每個孔中測得的體積。確切的速率可以被工廠編碼在電子卡片中，或者可以由用戶根據(jù)正進行的實驗的要求來設(shè)定。
[0169]轉(zhuǎn)向圖6A，可以看出，在第一時間點Tl，任一孔中的流體體積沒有變化，因此所有圓606被對應(yīng)于公稱體積的填充圖案(對角線)填充。由于任一孔中的流體的體積沒有變化，因此沒有線圖被呈現(xiàn)在圖表614中。
[0170]在圖示了在晚于Tl的第二時間點T2的圖形用戶界面的圖6B中，可以看出，對應(yīng)于孔C1、D1和El的圓616被指示孔中的流體體積的小于I微升的變化的填充圖案(點)填充，對應(yīng)于孔A4、B1、F I和Gl的圓618被指示孔中的流體體積的至少I微升但是小于3微升的變化的填充圖案(方格)填充。在圖示示例中，基于對孔A4中的流體的體積的多次讀取，圖表614描繪了孔A4中的體積隨時間變化的線圖620。
[0171]現(xiàn)在參照圖7，圖7是圖示了圖形用戶界面的截圖，該圖形用戶界面用于離線監(jiān)測根據(jù)本文中的實施例的教導的多孔板中的流體的溫度。
[0172]圖7的圖形用戶界面700與圖6A和6B的圖形用戶界面600相似，但是圖形用戶界面700不同之處在于圓706的填充圖案或(或者顏色)表示由構(gòu)成板的一部分的一個或更多個溫度傳感器測得的、板中的對應(yīng)孔的溫度，并且在于一個或更多個圖表714可以包括一個或更多個特定孔隨著時間變化的溫度線圖。
[0173]在一些實施例中(例如圖7所示)，存在與每個孔關(guān)聯(lián)的溫度傳感器，而在其他實施例中，可以存在比孔少的溫度傳感器，但是仍然具有多個溫度傳感器。
[0174]如圖7中看出的，不同溫度由不同填充圖案(或顏色)來指示，并且提供了圖例712，使得用戶能夠基于圓706的填充圖案(或顏色)來識別孔中或者附近的溫度為多少。
[0175]在圖7中看出，在時間點TI，每個孔具有由對應(yīng)圓706的填充圖案指示的特定溫度。例如，對應(yīng)于孔El的圓706的填充圖案指示孔El的溫度為39°C。
[0176]在圖示示例中，圖表714包括線圖720，示出了孔A5處的溫度隨時間的變化。
[0177]通常，數(shù)據(jù)讀取器或USB或與板的溫度傳感器關(guān)聯(lián)的其他連接件以固定的速率(例如每天一次、每小時一次、每分鐘一次、每半分鐘一次、或者甚至每秒一次)向處理器報告每個孔中或者每個傳感器附近的溫度。確切的速率可以被工廠編碼在電子卡片中，或者可以由用戶根據(jù)正進行的實驗的要求來設(shè)定。這樣，在數(shù)據(jù)讀取器指示由溫度傳感器測得的、對應(yīng)孔的溫度的變化時，圖形用戶界面700中的圓706的填充圖案(或顏色)改變。
[0178]應(yīng)理解的是，由于孔容納元件348和孔限定元件419能夠從其各自的板300和400移除，因此如上所述可以利用元件348或元件419獲得測量結(jié)果，然后可以移除元件348或元件419并將它們插入不具有以上詳述的檢測單元的另外的、更簡單的板(未示出)中用于存儲，例如存儲在制冷器或保溫箱中。在稍后的時刻，如果期望另外的測量，則元件348或元件419可以分別再次插入板300或400。
[0179]現(xiàn)在參照圖8，圖8示出了根據(jù)本文中的實施例的教導構(gòu)造和操作的板基座和數(shù)據(jù)讀取器800的立體圖，其用于接收來自根據(jù)本文中的教導的多孔板的信號。
[0180]如圖8所示，板基座和數(shù)據(jù)讀取器800包括基座802，在基座802上形成有適當?shù)爻尚魏痛_定尺寸以用于將多孔板(例如上文中描述的板200、300或者400)容納在其中的框架810。在一些實施例中，基板和數(shù)據(jù)讀取器800可以形成光學儀器或成像裝置的一部分，例如能夠從以色列雷霍沃特的Idea B1-Medical公司獲得的Hermes系統(tǒng)(http://www.1dea-b1.com/page-87-Hermes.aspx)。在一些這樣的實施例中，基座802對于至少一些照明波長來說可以是透明的，以允許在板設(shè)置在數(shù)據(jù)讀取器800中時通過光學儀器或成像裝置對多孔板中的樣品進行成像。
[0181]在一些實施例中，框架810包括用于使板保持穩(wěn)定并且在數(shù)據(jù)讀取器800內(nèi)不可移動的保持機構(gòu)。在一些實施例中，保持機構(gòu)包括與板的框架接合的突出物812，突出物812可以能夠例如在彈簧力的作用下縮回到框架810中。這樣，在用戶將板插入數(shù)據(jù)讀取器800中時，用戶將板推動靠著突出物812，導致突出物812縮回到框架810中。一旦用戶停止推動板，例如在板處于適當?shù)奈恢脮r，彈簧向外推動突出物812，使得突出物812接合板并且將該板保持在數(shù)據(jù)讀取器800內(nèi)。在一些實施例中，保持機構(gòu)可以包括用于將板卡合在數(shù)據(jù)讀取器800的位置中、可以使板靠在其上的邊沿等的機構(gòu)。
[0182]在一些實施例中，框架810包括凹部814，用以在用戶希望移除板時幫助用戶抓握設(shè)置在框架810內(nèi)的板。也可以使用用于幫助將板從框架810移除的其他機構(gòu)，例如彈出按鈕。
[0183]框架810還包括電端口 820，電端口 820定位和配置為電接合設(shè)置在數(shù)據(jù)讀取器內(nèi)的板上的對應(yīng)端口，例如圖3B的端口 358或圖4B的端口 458。電端口 820還電連接到處理器(未示出)，用于將來自板的信息提供給處理器，例如為了供專用軟件(例如如下文參照圖5A至IJ7描述的實驗規(guī)劃軟件或者圖形用戶界面軟件)使用。
[0184]現(xiàn)在參照圖9A和9B，圖9A和9B是用于將孔容納元件或孔限定元件從多孔板移除和/或用于將這樣的元件安放在多孔板中的裝置，該裝置根據(jù)本文中的實施例的教導而構(gòu)造和操作。
[0? 85]如圖9A和9B中看出的，用于操作孔容納元件(例如元件330)或者操作孔限定元件(例如元件419)的裝置900功能上與板承載基座902相關(guān)聯(lián)，板承載基座902布置為具有設(shè)置在其中的多孔板904。板承載基座902可以是數(shù)據(jù)讀取器和基座(例如下文中描述的數(shù)據(jù)讀取器和基座800)，或者如圖9A和9B所示可以是支撐多孔板的簡單的基座。
[0186]在板支承基座902之上布置有孔接合部分906，孔接合部分906可移動地安裝到垂直移位機構(gòu)908上。垂直移位機構(gòu)908配置為允許孔接合部分906朝向和遠離設(shè)置在板承載基座902上的板904垂直地移位。在一些實施例中，垂直移位機構(gòu)908包括垂直安裝件910和能夠沿著安裝件910垂直移位的可移位部分912，使得孔接合部分906安裝在可移位部分912上并且能夠與其一起移位。
[0187]設(shè)置在孔接合部分906的下表面914上的是多個孔接合突出物916，每個孔接合突出物配置為裝在待放置在板904中的孔限定元件或者孔容納元件的孔中的一個中或者從用于與其附接的板904移除。在一些實施例中，孔接合突出物916通過卡合機構(gòu)接合對應(yīng)孔，但是也可以考慮其他接合方法，例如通過真空。
[0188]為了將孔限定元件或孔容納元件放置在板904中，孔接合突出物916接合孔限定元件或孔容納元件，并且然后孔接合部分906朝向板904垂直地移位直到孔限定元件或孔容納元件配合在其在板904內(nèi)(例如在板300的段352內(nèi)或者在板400的孔支撐元件430內(nèi))的合適位置。然后，孔接合突出物916與孔限定元件或孔容納元件解除接合，并且孔接合部分906遠離板904垂直地移位，使得所述元件被適當?shù)胤胖迷诎?04內(nèi)并且能夠用于將試劑插入到其中。
[0189]為了將孔限定元件或孔容納元件從板904移除，孔接合部分906朝向板904垂直地移位直到位于板904內(nèi)的孔限定元件或孔容納元件接合到孔接合突出物916?？捉雍喜糠?06與孔接合突出物916—起以及與其接合的孔遠離板904垂直移位，導致將孔限定元件或孔容納元件從其在板904內(nèi)的位置中移除。當孔接合部分從板904充分移位時，孔接合突出物916然后與孔限定元件或孔容納元件解除接合。
[0190]應(yīng)理解的是，可以使用相似的裝置來接合吸頭等以及用于將流體(例如試劑)分配到板904中的孔中。
[0191]下文中描述的是可以與多孔板(如本文中參照圖2A到4C描述的那些板)一起使用、并且在一些情況下與其它多孔板一起使用的構(gòu)造的變型以及使用這些板的方法的變型。
[0192]上述板采用孔沿著Z軸的物理移位以確定被分配到一個或更多個孔中的流體的體積。在上述實施例中，這樣的物理移位耦合于應(yīng)變計，以產(chǎn)生與移位量以及由此分配到在觀察下的孔中的流體的體積相關(guān)的信號(假定已知密度和質(zhì)量的流體占據(jù)能確定的體積)。然而，應(yīng)理解的是，代替應(yīng)變計的使用或者除其之外，可以采用其他方法來確定體積。
[0193]因此，例如，如果具有能夠在z軸上移位的孔的多孔板與具有自動對焦機構(gòu)的讀取裝置結(jié)合使用，則這可以用于確定孔的位移量。在名稱為“Auto-focusing method anddevice for use with optical microscopy” 的美國專利第7，109,459號中描述了該自動對焦機構(gòu)的示例，通過引用的方式將其內(nèi)容并入本文。
[0194]為了說明，可以將具有可移位孔的多孔板引入到具有自動對焦機構(gòu)的讀取裝置(例如可以從以色列雷霍沃特的Idea B1-Medical公司獲得的Wiscan?掃描儀)中。通過將自動對焦機構(gòu)與合適的反饋控制裝置結(jié)合，在分配流體之前可以將目標孔的底部設(shè)置至相同的高度。然后可以將流體分配到孔中；應(yīng)理解在一些情況下，這可以在不將板移動到另一位置的情況下在線完成，而在其他情況下，板可能需要被移動到分配站。在分配流體之后，可以再次采用自動對焦機構(gòu)(必要時在板返回自動對焦位置之后)，這次確定孔在z軸上的運動；如上所述，該信息能夠繼而用于確定被分配到一個或更多個孔中的流體的量。此外，可以獲得周期性測量結(jié)果來確定一個或更多個孔中是否例如由于蒸發(fā)而失去流體。如上所述，該方法可以用于與單獨的孔或具有成組的孔。如指出的，該方法可以與應(yīng)變計結(jié)合使用或者代替應(yīng)變計來使用，以確定一個或更多個孔的位移。
[0195]由于利用上面已經(jīng)描述的方法，孔中或者成組的孔中的不正確量的流體的檢測有助于校正孔中的流體的量，有助于將孔從進一步的操作和/或計算中排除，并且在一些實施例中有助于校正計算。
[0196]用于確定孔中失去的流體的量的另一方法涉及周期性監(jiān)測單獨孔的溫度。通常，包含活細胞的多孔板的溫度保持在37°C。然而，保溫箱中的熱分布可能是不均勻的，或者其他因素可能導致板中的不均勻的溫度分布，這可能導致不同孔中的不同流體損失并且可能不利地影響其中的細胞。通過周期性(例如一個小時一次)跟蹤測量單獨的孔的溫度并且通過考慮到孔中的流體的性質(zhì)，可以確定孔中隨著時間的流逝而失去的流體的量，并且可以例如利用上文中描述的加熱或冷卻單元來校正孔中的溫度。通過將單獨的溫度傳感器放置在每個孔處(例如在其底部或側(cè)部上)可以促進這種監(jiān)測。這樣的傳感器可以電耦接到卡片(例如上述346或446)，以促進數(shù)據(jù)讀取器中的讀取?？商娲?，可以采用一個或更多個熱成像儀來周期性檢測單獨孔的溫度。
[0197]由于利用上面已經(jīng)描述的方法，孔中或者成組的孔中的不正確量的流體的檢測有助于校正孔中的流體的量，有助于將孔從進一步的操作和/或計算中排除，并且在一些實施例中有助于校正計算。在板的孔能夠沿著z軸移位的情況下，該方法可以與應(yīng)變計結(jié)合使用或者代替應(yīng)變計來使用，以及與利用如上所述的自動對焦機構(gòu)的方法結(jié)合使用或者代替其使用。然而，應(yīng)理解，與利用應(yīng)變計或自動對焦裝置的方法不同，該方法可以用于其中孔不能移位的板。
[0198]應(yīng)理解，附圖中示出的實施例僅用于說明目的，在本發(fā)明的范圍內(nèi)可設(shè)想這些的變型。例如，每個板的孔的數(shù)量、孔的形狀以及所用材料可能與本文中示出的或者具體描述的那些不同，用于檢測流體被加入板或者從板中移除的單元可能也是如此。此外，每個孔可以包括另外的層或嵌件，例如孔嵌件，細胞在其中生長使得能夠?qū)⒃噭┘尤胗糜谠诓恢苯咏雍锨都猩L的細胞的情況下使試劑滲透到孔中的孔的環(huán)境。
[0199]應(yīng)理解，為了清楚而在分開的實施例的上下文中描述的本發(fā)明的一些特征也可以結(jié)合地提供在單個實施例中。相反，為了簡要而在單個實施例的上下文中描述的本發(fā)明的不同特征也可以單獨地或者以任何合適的子組合來提供或者適當時提供在本發(fā)明的任何其他描述的實施例中。不同實施例的上下文中描述的一些特征不應(yīng)被認為是那些實施例的必要特征，除非在每個那些元件的情況下實施例不能實施。
[0200]雖然已經(jīng)結(jié)合本發(fā)明的具體實施例描述了本發(fā)明，但是顯然對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，許多改變、修改和變型會是顯而易見的。相應(yīng)地，其旨在包含落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)的所有這些改變、修改和變型。
[0201]本申請中的任何參考內(nèi)容的引用或標注不應(yīng)被解釋為承認這種參考內(nèi)容對于本發(fā)明來說是現(xiàn)有技術(shù)。
[0202]章節(jié)標題在本文中用于使得容易理解說明書，而不應(yīng)被解釋為必要的限定。
【主權(quán)項】
1.一種板，包括: 第一基本平坦表面，其具有限定在其中的至少一個第一孔口 ； 第二基本平坦表面，其與所述第一基本平坦表面基本平行，所述第二基本平坦表面與所述第一基本平坦表面間隔開； 在所述板內(nèi)限定的至少一個孔，所述至少一個孔具有與所述至少一個第一孔口中的一個孔口對應(yīng)且對齊的第二孔口，所述至少一個孔具有側(cè)壁和底部，并且所述至少一個孔從所述第一基本平坦表面朝向所述第二基本平坦表面延伸，所述至少一個孔可遠離所述第一基本平坦表面地移位;和 至少一個信號提供器，其功能上與所述至少一個孔相關(guān)聯(lián)，能夠響應(yīng)于所述至少一個孔遠離所述第一表面的移位而產(chǎn)生信號。2.如權(quán)利要求1所述的板，其中: 所述第一表面具有限定在其中的多個第一孔口；和 在所述板內(nèi)限定有多個孔，每個孔都具有與在所述第一表面中限定的所述多個第一孔口中的第一孔口對應(yīng)且對齊的第二孔口，所述孔中的每個孔都具有側(cè)壁和底部，并且每個孔從所述第一基本平坦表面朝向所述第二基本平坦表面延伸。3.如權(quán)利要求2所述的板，其中，所述多個孔中的每個孔都可遠離所述第一基本平坦表面地移位。4.一種多孔板，包括: 第一基本平坦表面，其具有限定在其中的多個第一孔口 ； 第二基本平坦表面，其與所述第一基本平坦表面基本平行，所述第二基本平坦表面與所述第一基本平坦表面間隔開； 在所述板內(nèi)限定的多個孔，每個孔具有與在所述第一表面中限定的所述第一孔口中的一個孔口對應(yīng)且對齊的第二孔口，所述孔中的每個孔都具有側(cè)壁和底部，并且每個孔從所述第一基本平坦表面朝向所述第二基本平坦表面延伸，并且所述孔中的每個孔都可遠離所述第一基本平坦表面地移位;和 至少一個信號提供器，其功能上與所述多個孔相關(guān)聯(lián)，所述信號提供器能夠響應(yīng)于至少一個所述孔遠離所述第一表面的移位而產(chǎn)生信號。5.如權(quán)利要求1到4中任一項所述的板，其中，所述第一表面和所述第二表面通過在所述第一表面和所述第二表面之間延伸的多個側(cè)壁而間隔開。6.如權(quán)利要求2到5中任一項所述的板，其中，所有所述孔的移動都耦合，使得所述信號提供器能夠響應(yīng)于所述孔中的任何一個或更多個孔的移位而提供單個信號。7.如權(quán)利要求2到5中任一項所述的板，其中，所述孔中的一些孔的移動耦合到兩個或更多個組中，并且所述至少一個信號提供器包括多個信號提供器，每個信號提供器能夠響應(yīng)于所述組中的一個組的移位而提供信號。8.如權(quán)利要求2到5中任一項所述的板，其中: 所述至少一個信號提供器包括多個信號提供器，每個信號提供器與所述多個孔中的一個孔相關(guān)聯(lián)； 所述多個孔中的每個孔可獨立地遠離所述第一表面地移位;和 所述多個信號提供器中的每個信號提供器能夠響應(yīng)于所述多個孔中與其相關(guān)聯(lián)的一個孔的移位而提供信號。9.如權(quán)利要求1到8中任一項所述的板，其中，所述至少一個信號提供器能夠響應(yīng)于將以下量的材料置入所述孔中而提供信號:300暈克的材料、250暈克的材料、200暈克的材料、150毫克的材料、100毫克的材料、75毫克的材料、50毫克的材料、45毫克的材料、40毫克的材料、35毫克的材料、30毫克的材料、25毫克的材料、20毫克的材料、15毫克的材料、10毫克的材料、5毫克的材料、4毫克的材料、3毫克的材料、2毫克的材料，或者I毫克的材料、500微克(yg)的材料、300yg的材料、200yg的材料、或者I OOyg的材料。10.如權(quán)利要求1到9中任一項所述的板，其中，所述至少一個信號提供器能夠響應(yīng)于將以下量的流體置入所述孔中而提供信號:300微升(μ?)的流體、250μ1的流體、200μ1的流體、150μI的流體、100μI的流體、75μI的流體、50μI的流體、45μI的流體、40μI的流體、35μI的流體、30μI的流體、25μI的流體、20μI的流體、15μI的流體、10μI的流體、5μI的流體、4μI的流體、3μ1的流體、2μ1的流體、Ιμ?的流體、0.5μ1的流體、0.3μ1的流體、0.5μ1的流體或者0.Ιμ?的流體。11.如權(quán)利要求1到10中任一項所述的板，其中，所述信號提供器能夠響應(yīng)于至少一個所述孔朝向所述第一表面的移位而提供信號。12.如權(quán)利要求1到11中任一項所述的板，其中，所述至少一個信號提供器能夠響應(yīng)于將以下量的材料從所述孔中移除而提供信號:300毫克的材料、250毫克的材料、200毫克的材料、150毫克的材料、100毫克的材料、75毫克的材料、50毫克的材料、45毫克的材料、40毫克的材料、35毫克的材料、30毫克的材料、25毫克的材料、20毫克的材料、15毫克的材料、10毫克的材料、5毫克的材料、4毫克的材料、3毫克的材料、2毫克的材料，或者I毫克的材料、500微克(yg)的材料、300yg的材料、200yg的材料、或者I OOyg的材料。13.如權(quán)利要求1到12中任一項所述的板，其中，所述信號提供器能夠響應(yīng)于將以下量的流體從所述孔中移除而提供信號:300微升(μ?)的流體、250μ I的流體、200μ I的流體、150μI的流體、ΙΟΟμΙ的流體、75μ1的流體、50μ1的流體、45μ1的流體、40μ1的流體、35μ1的流體、30μ I的流體、2 5μ I的流體、20μ I的流體、15μ I的流體、10μ I的流體、5μ I的流體、4μ I的流體、3μ I的流體、2μ I的流體、I μ I的流體、0.5μ I的流體、0.3μ I的流體、0.2μ I的流體或者0.1 μ I的流體。14.如權(quán)利要求1到13中任一項所述的板，其中，所述板中的至少一個孔可從所述板移除。15.如權(quán)利要求1到14中任一項所述的板，其中，所述板包括與所述孔中的至少一個孔相關(guān)聯(lián)的至少一個溫度傳感器。16.如權(quán)利要求15所述的板，其中，所述溫度傳感器位于所述孔中的一個孔之中或之上。17.如權(quán)利要求15或16所述的板，其中，所述至少一個溫度傳感器配置為提供表示所述至少一個孔中或者所述至少一個孔附近的溫度的信號。18.如權(quán)利要求17所述的板，其中，所述至少一個溫度傳感器配置為持續(xù)地檢測所述至少一個孔中的溫度，并且周期性提供表示所述溫度的所述信號。19.如權(quán)利要求1到18中任一項所述的板，還包括電子存儲元件，所述電子存儲元件用于存儲由所述至少一個信號提供器和所述至少一個溫度傳感器中的至少一個提供的至少一個信號。20.如權(quán)利要求15到19中任一項所述的板，其中，所述至少一個溫度傳感器配置為檢測所述多個所述孔中的一組孔中的溫度。21.如權(quán)利要求15到19中任一項所述的板，其中，所述至少一個溫度傳感器包括被配置為檢測所有孔中的溫度的單個溫度傳感器。22.如權(quán)利要求15到19中任一項所述的板，其中，所述至少一個溫度傳感器包括多個溫度傳感器，每個溫度傳感器與所述多個孔中的一個孔相關(guān)聯(lián)，以用于檢測所述多個孔中與其相關(guān)聯(lián)的所述一個孔中的溫度。23.如權(quán)利要求1到22中任一項所述的板，還包括與所述至少一個孔相關(guān)聯(lián)的至少一個加熱部件，所述至少一個加熱部件位于足夠接近所述至少一個孔以對所述至少一個孔或者所述至少一個孔的內(nèi)部進行加熱。24.如權(quán)利要求23所述的板，其中，所述至少一個加熱部件包括多個加熱部件，每個加熱部件都與所述多個孔中的一個孔相關(guān)聯(lián)并且位于足夠接近與其相關(guān)聯(lián)的所述一個孔，以在基本不加熱所述多個孔中的其他孔的情況下對所述一個孔或者所述一個孔的內(nèi)部進行加熱。25.如權(quán)利要求23或24所述的板，其中，所述至少一個加熱部件包括加熱線圈。26.如權(quán)利要求23或24所述的板，其中，所述至少一個加熱部件還能夠冷卻所述至少一個孔。27.如權(quán)利要求26所述的板，其中，所述加熱部件包括珀耳帖裝置。28.如權(quán)利要求23到27中任一項所述的板，其中，所述板中的至少一個孔在不將與所述至少一個可移除的孔相關(guān)聯(lián)的所述加熱部件從所述板移除的情況下可從所述板移除。29.如權(quán)利要求23到27中任一項所述的板，其中，所述板中的至少一個孔可從所述板移除，并且與所述至少一個可移除的孔相關(guān)聯(lián)的所述加熱部件附接到所述至少一個孔或者與其整體地形成并且可與其一起移除。30.如權(quán)利要求1到29中任一項所述的板，還包括電端口，其功能上與所述至少一個信號提供器和所述至少一個溫度傳感器中的至少一個相關(guān)聯(lián)。31.如權(quán)利要求1到30中任一項所述的板，還包括可充電的供電裝置，其功能上與所述至少一個信號提供器和所述至少一個溫度傳感器中的至少一個相關(guān)聯(lián)，并且配置為通過將其連接到電源來充電。32.如權(quán)利要求31所述的板，其中，所述可充電的供電裝置配置為在所述電端口電連接到所述電源時充電。33.—種數(shù)據(jù)讀取器，其配置為將根據(jù)權(quán)利要求30到32中任一項所述的板容納在其中，所述數(shù)據(jù)讀取器包括: 基座，用于將所述板放置在其上； 與所述板的所述電端口對應(yīng)的、用于與其電接合的電端口 ；和 功能上與所述電端口相關(guān)聯(lián)的處理器，用于處理通過所述電端口從所述信號提供器和所述溫度傳感器中的至少一個獲得的信號。34.如權(quán)利要求33所述的數(shù)據(jù)讀取器，其中，所述處理器配置為通過所述電端口直接從所述信號提供器和所述溫度傳感器中的至少一個獲得所述信號。35.如權(quán)利要求33所述的數(shù)據(jù)讀取器，其中，所述處理器配置為從電子存儲部件獲得所述信號，所述電子存儲部件存儲由所述信號提供器和所述溫度傳感器中的至少一個提供的至少一個信號。36.如權(quán)利要求33到35中任一項所述的數(shù)據(jù)讀取器，還包括功能上與所述處理器相關(guān)聯(lián)的顯示器，所述顯示器配置為向用戶提供從經(jīng)處理的信號獲得的信息。37.如權(quán)利要求36所述的數(shù)據(jù)讀取器，其中，所述信息包括對以下各項中的至少一項的指示: 在特定時間所述板中的流體的量； 在特定時間至少一個所述孔中的流體的量； 所述板中的流體的量在一段時間上的變化； 至少一個所述孔中的流體的量在一段時間上的變化； 在特定時間至少一個所述孔的溫度;和 至少一個所述孔的溫度在一段時間上的變化。38.如權(quán)利要求37所述的數(shù)據(jù)讀取器，其中，所述處理器配置為實時處理所述信號，并且所述顯示器配置為向用戶實時提供所述信息。39.如權(quán)利要求22到38中任一項所述的數(shù)據(jù)讀取器，在其中設(shè)置有根據(jù)權(quán)利要求1到21以及40到48中任一項所述的板。40.—種板，包括: 第一基本平坦表面，其具有限定在其中的至少一個第一孔口 ； 第二基本平坦表面，其與所述第一基本平坦表面基本平行，所述第二基本平坦表面與所述第一基本平坦表面間隔開； 在所述板內(nèi)限定的至少一個孔，所述至少一個孔具有與在所述第一表面中限定的所述至少一個第一孔口中的一個孔口對應(yīng)且對齊的第二孔口，所述至少一個孔具有側(cè)壁和底部，并且所述至少一個孔從所述第一基本平坦表面朝向所述第二基本平坦表面延伸;和與所述至少一個孔相關(guān)聯(lián)的至少一個加熱部件，其位于足夠靠近所述至少一個孔以加熱所述至少一個孔或所述至少一個孔的內(nèi)部。41.如權(quán)利要求40所述的板，其中: 所述第一表面具有限定在其中的多個第一孔口 ； 所述至少一個孔包括在所述板內(nèi)限定的多個孔，每個孔具有與在所述第一表面中限定的所述多個第一孔口中的一個第一孔口對應(yīng)且對齊的第二孔口，所述孔中的每個孔具有側(cè)壁和底部，并且每個孔從所述第一基本平坦表面朝向所述第二基本平坦表面延伸;和 所述至少一個加熱部件包括多個加熱部件，使得所述孔中的每個孔具有所述多個加熱部件中與其相關(guān)聯(lián)的一個加熱部件，所述加熱部件中的每個加熱部件位于足夠接近與所述加熱部件相關(guān)聯(lián)的所述孔，以在基本不加熱其他孔的情況下對所述孔或者所述孔的內(nèi)部進行加熱。42.如權(quán)利要求40或41所述的板，其中，所述加熱部件包括加熱線圈。43.如權(quán)利要求40或41所述的板，其中，所述加熱部件還能夠冷卻所述孔。44.如權(quán)利要求43所述的板，其中，所述加熱部件包括珀耳帖裝置。45.如權(quán)利要求40到44中任一項所述的板，其中，所述板中的至少一個孔在不將與所述至少一個可移除的孔相關(guān)聯(lián)的所述加熱部件從所述板移除的情況下可從所述板移除。46.如權(quán)利要求40到44中任一項所述的板，其中，所述板中的至少一個孔可從所述板移除，并且與所述至少一個可移除的孔相關(guān)聯(lián)的所述加熱部件附接到所述至少一個孔或者與其整體地形成并且可與其一起移除。47.如權(quán)利要求40到46中任一項所述的板，所述板也是根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一項所述的板。48.如權(quán)利要求40到46中任一項所述的板，所述板不是根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一項所述的板。49.一種用于測量加入到根據(jù)權(quán)利要求1到32以及47中任一項所述的板中的流體的量的方法，包括: 記錄由信號提供器提供的初始信號;和 在已經(jīng)將流體加入所述板中的至少一個孔之后，獲得由所述信號提供器響應(yīng)于所述流體的加入而產(chǎn)生的第二信號， 其中，加入到所述至少一個孔中的所述流體的量能夠基于所述初始信號和所述第二信號之間的差異來計算。50.如權(quán)利要求49所述的方法，還包括在所述記錄初始信號之后并且在所述獲得第二信號之前，將流體加入到所述板中。51.如權(quán)利要求49或50所述的方法，還包括基于所述初始信號和所述第二信號之間的差異，計算加入到所述至少一個孔中的所述流體的量。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中，計算所述量包括計算以下各項中的至少一項:(a)加入到所述至少一個孔的所述流體的體積，(b)加入到所述至少一個孔的所述流體的質(zhì)量；(c)加入到所述至少一個孔的所述流體的體積和質(zhì)量。53.—種用于測量從根據(jù)權(quán)利要求1到22以及47中任一項所述的含孔板失去的流體的量，所述板具有放置在所述板的至少一個孔中的初始量的流體，所述方法包括: 記錄由信號提供器在第一時間提供的初始信號； 在晚于所述第一時間的第二時間從所述信號提供器獲得所述信號;和基于所述初始信號和所述第二信號之間的差異，計算從所述板的所述至少一個孔失去的所述流體的量。54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中，計算所述量包括計算以下各項中的至少一項:(a)從所述至少一個孔失去的所述流體的體積，(b)從所述至少一個孔失去的所述流體的質(zhì)量；(c)從所述至少一個孔失去的所述流體的體積和質(zhì)量。55.如權(quán)利要求53到54中任一項所述的方法，還包括: 周期性重復(fù)所述獲得信號的步驟;和 基于在兩個不同的時間獲得的信號之間的差異，計算在所述兩個不同時間之間的持續(xù)時間中從所述至少一個孔失去的流體的量。56.一種方法，包括: 獲得多孔板中的至少一個孔的位移的基準測量結(jié)果，在所述板中設(shè)置有位移測量組件，所述位移測量組件用于測量所述板中的至少一個孔的、響應(yīng)于所述至少一個孔中的流體的量的變化而產(chǎn)生的位移，所述基準測量結(jié)果通過所述位移測量組件來獲得； 在獲得所述基準測量結(jié)果之后的一個時間，獲得所述至少一個孔的位移的第二測量結(jié)果;和 基于所述第二位移測量結(jié)果，計算所述至少一個孔中的流體的量的變化。57.—種方法，其包括:在第一時間，獲得多孔板中的至少一個孔的位移基準測量結(jié)果，在所述板中設(shè)置有位移測量組件，所述位移測量組件用于測量所述板中的至少一個孔的、響應(yīng)于所述至少一個孔中的流體的量的變化而產(chǎn)生的位移，所述基準測量結(jié)果通過所述位移測量組件來獲得；在晚于第一時間的第二時間，測量所述至少一個孔的所述位移;和基于所述第一時間和第二時間之間的位移上的變化，計算所述至少一個孔中的流體的量的變化，其中，在所述第一時間和第二時間中的至少一個時間，在所述孔中存在可檢測量的流體。58.如權(quán)利要求57所述的方法，還包括: 周期性重復(fù)在第二時間測量所述至少一個孔的所述位移的所述步驟;和基于兩個所述位移測量結(jié)果之間的位移上的變化，計算所述至少一個孔中的流體的量在所述兩個位移測量結(jié)果之間的時間段期間的變化。59.如權(quán)利要求56到58中任一項所述的方法，其中，所述流體的量的所述變化是由于向所述至少一個孔中加入流體而產(chǎn)生的。60.如權(quán)利要求56到58中任一項所述的方法，其中，所述流體的量的所述變化是由于從所述至少一個孔失去流體而產(chǎn)生的。61.如權(quán)利要求56到60中任一項所述的方法，其中，所述板是根據(jù)權(quán)利要求1到32以及47中任一項所述的板。62.如權(quán)利要求51到61中任一項所述的方法，其中，所述信號提供器足夠靈敏以檢測到所述至少一個孔中的流體的體積的以下量的變化:300微升(μ?)、250μ1、200μ1、150μ1、100μ1、75μ1、50μ1、45μ1、40μ1、35μ1、30μ1、25μ1、20μ1、15μ1、10μ1、5μ1、4μ1、3μ1、2μ1、1μ1、0.5μ1的流體、0.3μ I的流體、0.2μ I的流體或者0.1 μ I的流體。63.如權(quán)利要求51到62中任一項所述的方法，其中，所述信號提供器足夠靈敏以檢測所述至少一個孔中的流體的質(zhì)量的以下量的變化:300毫克(mg)、250mg、200mg、150mg、100mg、7 5mg、5 Omg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、2 Omg、15mg、1mg、5mg、4mg、3mg、2mg、Img、500 微克(yg)、300yg、200yg、或者 lOOyg。64.如權(quán)利要求51到63中任一項所述的方法，還包括檢測至少一個孔中的溫度。65.如權(quán)利要求64所述的方法，還包括在至少兩個不同時間點檢測所述至少一個孔中的所述溫度。66.如權(quán)利要求64或65所述的方法，還包括響應(yīng)于檢測所述溫度來調(diào)節(jié)單獨的孔的溫度。67.如權(quán)利要求51到66中任一項所述的方法，其中，所述多孔板中的至少一個孔可從所述多孔板移除。
【文檔編號】B01L9/00GK105899294SQ201480063117
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年11月19日
【發(fā)明人】什洛莫·圖爾格曼, 本·錫安·拉維, 埃坦·謝費爾
【申請人】Idea機器顯影設(shè)計及生產(chǎn)有限公司