專利名稱：用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法，屬于生物醫(yī)藥領域 中的中藥制藥裝備及其集成技術領域。
背景技術：
我國傳統中醫(yī)藥有著幾千年的悠久歷史，是中華文化的一大瑰寶。傳統的中藥基 本采用水煮和/或醇提的傳統煎制工藝，常用劑型有丸、散、膏、丹、湯齊 、片齊 、膠囊等，在 現代醫(yī)藥中有著不可替代的地位。但是，由于我國當前現有的一千多家中藥生產企業(yè)中普遍存在著新產品、新技術 研發(fā)投入不足，生產技術較為落后，存在產品質量不穩(wěn)定，生產重復性差，能耗較高，收率較 低，制劑雜質含量較高，患者服用劑量較大等問題。從現代醫(yī)藥的角度看，所有中藥制劑都 屬于多組分復方制劑，而中醫(yī)理論講究“君、臣、佐、使”，每個成方都是經過幾百年乃至幾千 年的臨床實踐證明其治療效果的，中藥制劑中的每個成分都有其各自的臨床治療作用，不 能隨意拋棄，否則可能直接影響藥物的性質和臨床療效。當前中藥生產中存在的問題雜質含量高，無論水煮還是醇提，口服制劑還是注射劑，都或多或少存在著沒有藥 效甚至有害的雜質如灰分(尤其是重金屬鹽分)，鞣質等；生產周期長，或高溫處理時間較長，藥物中生物活性物質損失大；能耗較大，尤其是在提取液濃縮以及乙醇回收工藝階段，基本都是采用蒸發(fā)濃縮 的方法對中藥提取液進行濃縮，需要消耗大量的蒸汽能量；生產穩(wěn)定性，重復性較差，中藥生產以傳統工藝為主，受具體操作工人的經驗影響 較大，較少采用定量的生產控制方法；一些所謂的現代中藥制劑采用的是西藥的觀點方法，對流傳長達幾百年乃至上千 年的具有確切療效的中藥傳統處方，進行所謂有效成分的提取純化，制劑中只是含有原處 方的一部分成分，而其他可能有藥效的物質被作為雜質除掉了，實際上是改變了原有處方， 而不是對處方中所有可能有藥效的全成分的提取和保留。當前一些在中藥生產中雖然也有部分膜過濾技術的應用，但尚存在著以下問題， 如膜適用面小，不耐高溫，使用壽命短，易損壞泄露，不易清洗，成本高，不適于大規(guī)模中藥 生產，單一膜技術(主要是微孔過濾或超濾技術)運用，不能同時徹底解決除雜質、濃縮和 大幅度降低能耗的問題等。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾技術生產方 法，使殘留在藥液中的不溶性物質，確切無藥效的膠體、鞣質、雜蛋白等大分子雜質得到分 離去除，其他所有可能有藥效的成分全部得到保留，并且生產成本和能耗得到極大的降低。上述的目的通過以下的技術方案實現
用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法，采用耐高溫的微孔過濾膜和不同截留分子量的超濾膜對傳統中藥生產工藝中水煮和/或醇提的中藥提取液中的已知無藥效 的雜質進行過濾分離去除，濾過液采用耐高溫的高截留率卷式納濾膜，對中藥提取液中有 效成分進行全成分濃縮，對醇提液直接通過納濾法進行乙醇回收，耐高溫的微孔過濾膜的 耐受溫度為50 90°C，孔徑為0. 2 μ m 1000 μ m,超濾膜采用截留分子量IK 300KDalton 的超濾膜，納濾膜的耐受溫度為50 90°C，截留分子量在150 300DaltOn。有益效果1.本發(fā)明是一種用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾技術生產方法。主要依據 膜過濾分離原理，以衛(wèi)生級增壓泵為動力源，將水煮和/或醇提后的提取液泵入符合制藥 標準要求的耐高溫耐污染的超濾或微濾分離膜組件，使殘留在藥液中的不溶性物質，確切 無藥效的膠體、鞣質、雜蛋白等大分子雜質得到分離去除(不同的藥品選用的膜的孔徑可 以是不同的)，透過膜的濾過液進入中轉罐，再經衛(wèi)生級增壓泵增壓，藥液泵入符合制藥標 準要求的耐高溫耐污染的高截留率納濾分離膜組件(截留分子量為150 300DaltOn)進 行高效率濃縮，僅藥液中的水分和部分無機鹽灰分得到濾過，其他所有成分全部得到保留， 而濃縮液對于大部分中藥品種來說可以直接進入下一制劑工序，進行或者口服液灌裝，或 者干燥制粒制成散劑、片劑或膠囊等制劑，對于少數藥物還需要進一步濃縮的，則可以進入 比原有工藝所需規(guī)格小得多的多效減壓濃縮裝置進一步濃縮，消耗的蒸汽能量低于原有工 藝的1/10 1/30。對于醇提工藝的藥物，則是僅藥液中的醇溶液和部分無機鹽灰分得到濾 過和回收純化，而回收的醇溶液又可以經補充較高濃度的乙醇后回到醇提工序循環(huán)套用醇 溶液，從而大幅度簡化了醇回收工序，提高了乙醇的回收率，使生產成本和能耗得到極大的 降低。2.由于膜過濾分離主要是依據液體中物質顆粒的大小，或分子量的大小，或分子 的空間結構和存在狀態(tài)，以壓力為動力源進行的簡單的物理分離，可以常溫分離，不需要藥 液處于長時間的高溫狀態(tài)，所以一種藥物的處理時間長短通常僅和過濾系統壓力以及膜的 規(guī)格型號和數量相關，濃縮倍數也可以根據生產需要調控。從而使動輒數天或數十天的長 生產周期以及長時間的高溫處理產生的藥物藥效(生物活性)降低，易受污染，變性和總收 率低等問題得到根本解決。3.本發(fā)明中針對過濾膜的特性和中藥生產的實際情況，對整個聯合膜過濾工藝過 程采用了預先設定好的全自動程序監(jiān)控方法和在線清洗(CIP)方法，從而既保證中藥生產 的各個批次間的穩(wěn)定性和重復性，又保證了本發(fā)明的方法是一種可以實際應用于生產的成 熟可靠的方法，而不是僅僅停留在實驗室的科研方法。4.本發(fā)明采用以高效率聯合膜過濾技術為核心技術的連續(xù)提取工藝，尤其是采用 了符合中藥大規(guī)模生產以及國家制藥行業(yè)GMP規(guī)范要求的耐高溫納濾技術，從而達到以下 目標(1)有效去除大量通常已知無藥效雜質的同時完全保留所有有效成分，并對其高 效濃縮，從而使中藥制劑的服用劑量在保證相同效果的同時，明顯降低服用藥物的數量或 體積，使患者更方便服用和攜帶；(2)采用微濾、超濾和納濾的聯合膜過濾工藝，可以解決傳統中藥生產工藝無法解 決的重金屬含量超標的問題；
(3)使中藥生產穩(wěn)定性和質量控制方面得到全面的質的提高；(4)在節(jié)能降耗方面，由于采用了制藥級納濾膜過濾，可以在高效濃縮藥物的同 時，大幅度降低蒸汽等能耗，并對于醇提中藥同時達到回收并回用乙醇的目的，節(jié)能效率達 到80%以上，使生產成本得到明顯降低；(5)適用面廣，本技術方法可以廣泛多種適用于水煮和/或醇提的中藥提取濃縮 生產工藝階段，以及中藥注射劑生產的除菌、除熱源和過敏原等有害物質的生產工藝階段。5.采用的是可以耐受50 90°C高溫的膜過濾方法，具有更長的膜使用壽命、高穩(wěn)定性和廣泛的適應性的特點，可以直接對中藥生產工藝中水煮和/或醇提的中藥提取液進 行過濾而不需要再對中藥提取液進行升溫或降溫操作，可以在50 90°C溫度范圍內直接 過濾，從而提高了膜過濾生產效率，降低了能耗。整個聯合膜過濾工藝過程采用了預先設定 好的全自動程序監(jiān)控方法和在線清洗(CIP)方法，從而保證中藥生產的各個批次間的穩(wěn)定 性和重復性。6.本發(fā)明采用微孔過濾膜(0·2μπι ΙΟΟΟμπι)和(或)超濾膜(截留分子量 IK 300KDalton)的方法的目的是去除通常已知無藥效不溶性雜質以及可溶性大分子雜 質，而不是對中藥有效成分進行分段分離純化。7.耐高溫的截留分子量在150 300DaltOn的高截留率卷式納濾膜過濾方法，目 的是對中藥提取液有效成分進行濃縮，以實現最大限度地全成分保留原中藥配方中的有效 成分，同時去除灰分和重金屬雜質。截留分子量范圍選擇在150 300DaltOn的納濾膜，目 的是為了保證截留率達到98%以上，以獲得更高的產品收得率，并保證所有有效成分得到 完全保留。由于采用的是純物理方法過濾濃縮，可以避免當前普遍使用的長時間的高溫蒸 發(fā)濃縮方法的缺點，保證藥物生物活性損失盡量小，大幅度降低能源消耗(蒸汽消耗減少 80%以上)。
具體實施例方式實施例1 用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法，該方法包括采用耐高溫的微孔過 濾膜和不同截留分子量的超濾膜對傳統中藥生產工藝中水煮醇提的中藥提取液中的無藥 效的雜質進行過濾分離去除，濾過液采用耐高溫的截留分子量在150DaltOn的高截留率卷 式納濾膜，對中藥提取液有效成分進行全成分濃縮，對醇提液直接通過納濾法進行乙醇回 收，所述的耐高溫的微孔過濾膜的耐受溫度為50°C，孔徑為0.2 μ m，所述的超濾膜采用截 留分子量IKDalton的超濾膜，所述的納濾膜的耐受溫度為50°C，截留分子量在150DaltOn。實施例2 用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法，該方法包括采用耐高溫的微孔過 濾膜和不同截留分子量的超濾膜對傳統中藥生產工藝中水煮醇提的中藥提取液中的無藥 效的雜質進行過濾分離去除，濾過液采用耐高溫的截留分子量在300DaltOn的高截留率卷 式納濾膜，對中藥提取液有效成分進行全成分濃縮，最后對醇提液直接通過納濾法進行乙 醇回收，所述的耐高溫的微孔過濾膜的耐受溫度為90°C，孔徑為ΙΟΟΟμπι，所述的超濾膜 采用截留分子量300KDaltOn的超濾膜，所述的納濾膜的耐受溫度為90°C，截留分子量在 300Dalton。
實施例3:用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法，該方法包括采用耐高溫的微孔 過濾膜和不同截留分子量的超濾膜對傳統中藥生產工藝中水煮和醇提的中藥提取液中的 無藥效的雜質進行過濾分離去除，濾過液采用耐高溫的截留分子量在220DaltOn的高截 留率卷式納濾膜，對中藥提取液有效成分進行全成分濃縮，對醇提液直接通過納濾法進行 乙醇回收，所述的耐高溫的微孔過濾膜的耐受溫度為75°C，孔徑為500 μ m，所述的超濾膜 采用截留分子量150KDaltOn的超濾膜，所述的納濾膜的耐受溫度為75°C，截留分子量在 220Dalton。實施例4 用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法應用于中藥消栓通絡膠囊生產。該膠 囊的處方為川芍287g，丹參215g，黃茂431g，澤瀉144g，三七144g，槐花72g，桂枝144g， 郁金144g，木香72g，冰片5. Ig,山楂I44g。該生產方法包括以上i^一味，冰片研細，三七 粉碎成細粉。其余川芍等九味加水煎煮三次，合并煎液，采用微孔過濾膜80 90°C過濾， 濾液采用納濾膜80 90°C過濾濃縮，對中藥提取液有效成分進行全成分濃縮至原體積的 1/10 1/30，再減壓濃縮至相對密度為1. 17 1. 19 (80°C )的清膏，加入三七細粉，干燥， 粉碎，制粒，干燥，加入冰片細粉，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得。所述的耐高溫的微孔 過濾膜的耐受溫度為90°C，孔徑為5 50 μ m，所述的納濾膜采用耐受溫度為90°C，截留分 子量在150DaltOn的高截留率卷式納濾膜。實施例5 用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法應用于中藥護肝片生產。該膠囊的處 方為柴胡313g，茵陳313g，板藍根313g，五味子168g，豬膽粉20g，綠豆128g。該生產方法 包括以上六味，綠豆粉碎成細粉；柴胡、茵陳、板藍根加水煎煮二次，每次2小時，采用耐高 溫的微孔過濾膜75 85°C過濾，濾液合并，靜置24小時，取上清液，采用納濾膜50 75°C 過濾濃縮，對有效成分進行全成分濃縮至原體積的1/10 1/30，再減壓濃縮至適量，噴霧 干燥成細粉，與適量的綠豆細粉混合，或取上清液，采用納濾膜過濾濃縮，對有效成分進行 全成分濃縮至適量，與適量的綠豆細粉混合，減壓干燥，粉碎成細粉；五味子粉碎成粗粉， 用75%乙醇回流提取三次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，合并提取液，靜置 24小時，取上清液，采用納濾膜過濾，透過液為回收的乙醇，濃縮液濃縮至原體積的1/10 1/30或適量，與剩余的綠豆細粉混勻，減壓干燥，粉碎成細粉，按上述比例加入豬膽粉、上述 細粉和常用的制粒輔料混勻，制成顆粒，干燥，壓制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。所述 的耐高溫的微孔過濾膜的耐受溫度為85°C，孔徑為1 10 μ m，所述的納濾膜采用耐受溫度 為75°C，截留分子量在150DaltOn的高截留率卷式納濾膜。實施例6 用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法應用于中藥板藍根顆粒生產。該生產 方法包括取板藍根1400g，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液。采用 微孔過濾膜于70 90°C過濾。濾液采用納濾膜于70 90°C過濾濃縮至原體積的1/10 1/30，再減壓濃縮至相對密度為1.20(50°C )，加乙醇使含醇量為60%，靜置使沉淀，取上清 液，采用納濾膜過濾，透過液為回收的乙醇，濃縮液加入蔗糖和糊精，制成顆粒，干燥，制成 IOOOg ；或加人糊精、或糊精和甜味劑，制成顆粒，干燥，制成600g，即得。所述的耐高溫的微孔過濾膜的耐受溫度為90°C，孔徑為5 20 μ m，所述的納濾膜采用耐受溫度為90°C，截留分子量在150 300DaltOn的高截留率卷式納濾膜。實施例7 用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法應用于中藥雙黃連口服液生產。該 口服液的處方為金銀花375g，黃芩375g，連翹750g。該生產方法包括以上三味，黃芩切 片，加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，采用超濾膜于70 85°C 過濾。濾液采用納濾膜于70 85°C過濾濃縮，并在80°C時加入2mol/L鹽酸溶液適量調節(jié) PH值至1. 0 2. 0，保溫1小時，靜置12小時，采用微孔過濾膜過濾，沉淀加6 8倍量水， 用40%氫氧化鈉溶液調節(jié)PH值至7.0，再加等量乙醇，攪拌使溶解，采用微孔過濾膜過濾， 濾液用2mol/L鹽酸溶液調節(jié)PH值至2. 0，60°C保溫30分鐘，靜置12小時，采用微孔過濾 膜過濾，沉淀用乙醇洗至PH值7.0，揮盡乙醇備用；金銀花、連翹加水溫浸半小時后，煎煮二 次，每次1. 5小時，合并煎液，采用超濾膜于70 85°C過濾。濾液采用納濾膜于70 85°C 過濾濃縮至原體積的1/10 1/30，再減壓濃縮至相對密度為1. 20 1. 25 (70 80°C測)， 冷至40°C時緩緩加入乙醇，使含醇量達75%，充分攪拌，靜置12小時，濾取上清液，殘渣加 75%乙醇適量，攪勻，靜置12小時，濾過，合并乙醇液，采用納濾膜過濾，透過液為回收的乙 醇，濃縮液加入黃芩提取物，并加水適量，以40 %氫氧化鈉溶液調節(jié)PH值至7. 0，攪勻，冷藏 (4 8°C ) 72小時，采用微孔過濾膜過濾，濾液加入蔗糖300g，攪拌使溶解，再加入香精適量 并調節(jié)PH值至7. 0，加水制成1000ml，攪勻，靜置12小時，濾過，灌裝，滅菌，即得。所述的 微孔過濾膜的耐受溫度為85°C，孔徑為0. 2 5 μ m，所述的超濾膜采用耐受溫度為85°C，截 留分子量在IOK lOOKdalton的超濾膜，所述的納濾膜采用耐受溫度為85°C，截留分子量 在150 300Dalton的高截留率卷式納濾膜。
權利要求
一種用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法，其特征是該方法包括采用耐高溫的微孔過濾膜和不同截留分子量的超濾膜對傳統中藥生產工藝中水煮和/或醇提的中藥提取液中的已知無藥效的雜質進行過濾分離去除，濾過液采用耐高溫的高截留率卷式納濾膜，對中藥提取液中有效成分進行全成分濃縮，對醇提液直接通過納濾法進行乙醇回收，所述的耐高溫的微孔過濾膜的耐受溫度為50～90℃，孔徑為0.2μm～1000μm，所述的超濾膜采用截留分子量1K～300KDalton的超濾膜，所述的納濾膜的耐受溫度為50～90℃，截留分子量在150～300Dalton。
全文摘要
用于中藥提取分離和濃縮的聯合膜過濾方法。當前在中藥生產中膜過濾技術的應用尚存在膜適用面小，不耐高溫，使用壽命短，易損壞泄露等問題。本發(fā)明的方法包括采用耐高溫的微孔過濾膜和不同截留分子量的超濾膜對傳統中藥生產工藝中水煮和/或醇提的中藥提取液中的已知無藥效的雜質進行過濾分離去除，濾過液采用耐高溫的高截留率卷式納濾膜，對中藥提取液中有效成分進行全成分濃縮，對醇提液直接通過納濾法進行乙醇回收，耐高溫的微孔過濾膜的耐受溫度為50～90℃，孔徑為0.2μm～1000μm，超濾膜采用截留分子量1K～300KDalton的超濾膜，納濾膜的耐受溫度為50～90℃，截留分子量在150～300Dalton。本發(fā)明用于中藥提純和濃縮。
文檔編號B01D61/14GK101829501SQ20101015214
公開日2010年9月15日 申請日期2010年4月21日 優(yōu)先權日2010年4月21日
發(fā)明者周濱江 申請人:周濱江