專利名稱：N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二烷基酯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二烷基酯的制備方法。
本發(fā)明涉及式I化合物[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制備方法，該化合物是在與興奮性氨基酸過多釋放有關的情況下用作抗驚厥劑和神經(jīng)保護劑的NMDA拮抗劑。
背景技術在US 5,168,103中公開了式I化合物及其制備方法。在所公開的方法中，將3-氨基丙基氨基甲酸苯基甲酯與2-氧代乙基膦酸二烷基酯和氰基硼氫化鈉反應，得到中間體[3-[[2-(二烷氧基氧膦基)乙基]氨基]丙基]氨基甲酸苯基甲酯(a)，產(chǎn)率36％。將(a)與3，4-烷氧基(或3，4-二芳基烷氧基)環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮如3，4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮反應，得到[3-[[2-(二烷氧基磷酰基)乙基]-(2-烷氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸苯基甲酯(b)，產(chǎn)率89％。除去芐氧羰基保護基，并通過用10％披鈀碳和1，4-環(huán)己二烯處理使(b)環(huán)化，得到[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯(c)，產(chǎn)率62％。用溴三甲基硅烷處理雙環(huán)二酯(c)，得到[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(I)，產(chǎn)率78％。該一系列反應的總產(chǎn)率為15.5％。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明方法中，如同下面反應方案1步驟II中所說明的，用3-氨基丙基氨基甲酸二烷基酯(IV)與乙烯基膦酸二烷基酯(V)進行反應，得到N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二烷基酯(VI)。如下文所述，本發(fā)明方法所提供的優(yōu)于US 5,168,103方法的進一步改進是制備I的總產(chǎn)率增加至38.8％。
本發(fā)明一方面提供了制備[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的方法，該方法包括下列步驟a)將3，4-二-C1-C4烷氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮與N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯反應，得到[3-[[2-(二-C1-C6烷氧基磷?；?乙基]-(2-C1-C6烷氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸叔丁酯；b)除去步驟(a)產(chǎn)物的3-氨基保護基；c)將步驟(b)的產(chǎn)物環(huán)化，形成雙環(huán)中間體[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-C1-C6烷基酯；以及d)將步驟(c)的二-C1-C6-烷基酯轉(zhuǎn)化為膦酸產(chǎn)物。
步驟(a)優(yōu)選在無水甲醇或乙醇中、在室溫(25-30℃)下進行。步驟(a)、(b)和(c)優(yōu)選就地進行。步驟(b)優(yōu)選在二氯甲烷中、于-5℃-25℃進行。步驟(d)優(yōu)選在二氯甲烷或乙腈中、于約20℃溫度下進行。在步驟(a)中優(yōu)選的3，4-二-C1-C4-烷氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮是3，4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮。
本發(fā)明的另一方面是，通過包括乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯與3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯反應的方法制備步驟(a)的N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯。優(yōu)選的乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯是乙烯基膦酸二甲酯或乙烯基膦酸二乙酯，最優(yōu)選的是乙烯基膦酸二甲酯。
另一方面，本發(fā)明提供了下列化合物N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯；N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二甲酯或N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基甲基膦酸的二乙酯；[3-[[2-(二-C1-C6烷氧基磷?；?乙基]-(2-C1-C4烷氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯；和[3-[[2-(二乙氧基磷?；?乙基]-(2-乙氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基-氨基甲酸叔丁酯或[3-[[2-(二乙氧基磷?；?乙基]-(2-甲氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
在下面反應方案1中舉例說明本發(fā)明方法，其中“烷基”用乙基代表，“烷氧基”用乙氧基代表，并且如下做進一步描述在步驟1中，1，3-二氨基丙烷(II)與二叔丁基碳酸酯(III)反應，得到3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(IV)。
在步驟2中，氨基甲酸酯(IV)與乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯(V)反應，得到N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯(VI)。在說明性實例中，V是乙烯基膦酸二乙酯，該步驟產(chǎn)率為80％。然而，乙烯基膦酸二甲酯提供了可比的產(chǎn)率，并且是商業(yè)上優(yōu)選的，因為它更易于大量獲得。
在步驟3中，氨基膦酸二-C1-C6烷基酯(VI)與3，4-二-C1-C4烷氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮(VII)反應，得到[3-[[2-(二-C1-C6烷氧基磷酰基)乙基]-(2-C1-C4烷氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(VIII)。在說明性實例中，在兩種情況下，烷基均是乙基，該步驟的產(chǎn)率是96％。該步驟優(yōu)選在無水甲醇或乙醇中、于室溫下進行。
在步驟4中，在三氟乙酸中使(VIII)脫保護，然后用三乙胺作為環(huán)化劑環(huán)化，得到[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-C1-C6烷基酯(IX)。在說明性實例中，產(chǎn)物IX的產(chǎn)率是58％。脫保護優(yōu)選在二氯甲烷中、在-5℃-25℃下進行。環(huán)化反應優(yōu)選在二氯甲烷或乙腈中、特別優(yōu)選在二氯甲烷中，于約20℃進行。
在步驟5中，用溴三甲基硅烷處理膦酸二乙酯(IX)，得到化合物I，產(chǎn)率87％。按照本發(fā)明方法制備[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(I)的總產(chǎn)率為38.8％，這比US 5,168,103公開的15.5％的產(chǎn)率有顯著的改進。
步驟2、3和4優(yōu)選就地進行。
在上述一系列反應中，術語“烷基”是指直鏈或支鏈C1-C6烷基，術語“烷氧基”是指C1-C6烷氧基，不包括其中烷基是甲基、乙基或丁基的方形酸酯化合物VII。產(chǎn)率是指其中“烷基”是乙基并且“烷氧基”是乙氧基的具體情況。
本發(fā)明方法的優(yōu)點有幾個方面。首先，1，3-丙二胺以極好的產(chǎn)率被二碳酸二叔丁酯一保護。比起用芐基氯甲酸酯制備芐氧基氨基甲酸酯保護基來說，該反應的危險性低。第二，該一保護的1，3-丙二胺可以以極好的產(chǎn)率與乙烯基膦酸二乙酯反應，而無需使用附加的試劑例如氰基硼氫化鈉和酸，這些試劑并非都是沒有危險的，當如前述公開使用2-氧代乙基膦酸二乙酯時這些試劑是需要的。第三，叔丁氧羰基易于用酸除去，而除去芐氧羰基則需要使用鈀催化劑和氫源。
下面的反應方案I總結(jié)了本發(fā)明的方法。在該反應方案中，“烷基”以乙基代表，“烷氧基”用乙氧基代表。
反應方案I
具體實施例方式
下面的具體實施例用于說明本發(fā)明的方法，而不構(gòu)成對本發(fā)明方法任何方面的限制。本領域?qū)I(yè)人員知曉可等同用于實施本發(fā)明方法的其它方法或改變的方法。
實施例13-(叔丁氧羰基氨基)丙胺在-3℃至+2℃和攪拌下，用約8小時，于1，3-二氨基丙烷(500克，6.75摩爾，Aldrich D2，360-2)在四氫呋喃(1.6升)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(300克，1.375摩爾，Aldrich 19，913-3)在四氫呋喃(800毫升)中的溶液。在0℃攪拌所得白色懸浮液，并使其緩緩溫熱至室溫過夜。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液的混合物中。水層用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，得到油狀物(約245克，定量產(chǎn)生)。將所得油懸浮在水(200毫升)中，并冷卻至0℃-5℃。加入溴甲酚綠(3毫升，0.04％水溶液；Aldrich 31，870-1)得到藍色溶液。在劇烈攪拌下，滴加1N鹽酸(1.4升)，得到淡藍色至綠/黃色溶液(pH約5-6，pH試紙)。該懸浮液用二氯甲烷(2×300毫升)萃取，水層用2.5N氫氧化鈉堿化至pH約12。堿性水層用二氯甲烷(5×300毫升)萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液(2×100毫升)洗滌，用無水碳酸鉀粉末干燥，經(jīng)硅藻土過濾并濃縮，得到淡藍色油狀物，放置使其結(jié)晶(165克，69％)(非常吸濕的固體)。
NMR(CDCl3，400MHz)1.43(s，9H)，1.61(p，2H)，1.59(s，2H)，2.76(t，2H)，3.20(q，2H)，4.95(br，1H).
實施例2N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙酯在氮氣氛下，向3-(叔丁氧羰基氨基)丙胺(77克，0.44摩爾)在甲醇(500毫升)中的溶液中加入乙烯基膦酸二乙酯97％(75克，0.44摩爾；Aldrich 11，613-0)，并在約20℃水浴中保持48小時。將反應混合物真空濃縮，將殘余物(約160克)置于“Florisil”墊(3”×6”)上，用二氯甲烷/己烷1∶1、二氯甲烷以及最后用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到無色油狀標題化合物(121克，80％)。
NMR(CDCl3，400MHz)1.32(t，6H)、1.43(s，9H)，1.65(t，2H)，1.80(br，1H)，1.97(dt，2H)，2.67(t，2H)，2.85(dt，2H)，3.20(q，2H)，4.09(m，4H)，5.08(br，1H).
實施例33-[[2-(二乙氧基磷酰基)乙基]-(2-乙氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯在氮氣氛下，向3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(45克，0.265摩爾；Aldrich 31，077-8)在無水乙醇(1.2升)中的溶液中滴加N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙酯(80克，0.24摩爾)在無水乙醇(600毫升)中的溶液，并在室溫攪拌反應混合物15小時。將反應混合物真空濃縮，將殘余物置于硅膠墊(6”×4”)上，并首先用二氯甲烷/己烷1∶1混合物洗脫以除去過量的3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮，最后用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，經(jīng)蒸發(fā)后，得到粘稠油狀的標題化合物(107克，96％)。
NMR(CDCl3，400MHz)1.34(t，6H)，1.43(s，9H)，1.46(t，3H)，1.80(m，2H)，2.12(m，2H)，3.14(m，2H)，3.49(t，1H)，3.66(m，1H)，3.73(t，1H)，3.90(m，1H)，4.10(m，4H)，4.74(m，4H)，5.05(br，H).
實施例4[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙酯將N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-N-[4-乙氧基-2，3-二氧代環(huán)丁-1-烯-1-基]-2-氨基乙基膦酸二乙酯(100克，0.22摩爾)在二氯甲烷(600毫升)中的溶液在冰中冷卻，并用三氟乙酸(300毫升)處理。使反應混合物溫熱至室溫過夜。在最高40℃的溫度下，將該溶液真空濃縮，并與甲苯(2×500毫升)共蒸發(fā)，得到粘稠的油(159.5克)，將所得油溶解在無水乙醇(1.5升)中，并用8小時滴加到三乙胺(350ml)在乙醇(1.5升)中的溶液中，在室溫攪拌8小時。將反應混合物真空濃縮得油狀物，并將所得油狀物溶解在乙酸乙酯(1升)中。使化合物結(jié)晶并在冰中冷卻，過濾并用乙酸乙酯洗滌，最后用己烷洗滌，得到白色固體狀標題化合物(40克，58％)。
NMR(CDCl3，400MHz)1.34(t，6H)，2.06(m，2H)，2.20(dt，2H)，3.50(m，4H)，4.05(m，2H)，4.15(m，4H)，7.87(br，1H).
MS(DEI)M+m/z 316.
LC分析(柱Microsorb-MV C18，150×4.6mm；洗脫劑30/70MeOH/0.01M NH4H2PO4pH 4.7；流速1mL/分鐘；UV檢測器210nm)分析C13H21N2O5P的計算值C，49.36；H，6.69；N，8.85％。
實測值C，49.47；H，6.74；N，8.77％。
實施例5[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸在氮氣氛下，向[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙酯(37.6克，0.12摩爾)在二氯甲烷(350毫升)中的溶液中快速滴加溴三甲基硅烷(83毫升，96.3克，0.63摩爾；Aldrich 19，440-9)。將反應混合物在約20℃的水浴中保持15小時。將澄清的溶液真空濃縮，并在劇烈振搖下，將泡沫狀的殘余物溶解在丙酮(600毫升)中，得到稀懸浮液。加入水(50毫升，2.78摩爾)，得到立即固化的膠狀沉淀。將該懸浮液劇烈振搖10分鐘，過濾并用丙酮洗滌，得到黃色固體化合物。將該固體溶解在沸水(450毫升)中，將該熱溶液經(jīng)帶有槽紋的濾紙過濾以除去少量不溶性物質(zhì)。將澄清的水溶液在冰中冷卻，立即開始結(jié)晶。通過緩緩加入丙酮(800毫升)使該稠的結(jié)晶物質(zhì)稀釋，保持冷卻1小時，過濾并用丙酮洗滌，然后用己烷洗滌，得到淡黃色固體狀標題化合物(20.2克)。由母液中得到第二批產(chǎn)物(由LC測得純度為100％)(6.5克)，總產(chǎn)率為87％。
NMR(DMSO-d6，400Mhz)1.90(m，4H)，3.25(m，2H)，3.36(m，2H)，3.84(q，2H)，8.45(s，1H).
LC分析(柱NOVA Pak C18，300×3.9mm；洗脫劑20/80 MeOH/0.005M Pic A；流速1mL/分鐘；UV檢測器210nm)分析C9H13N2O5P·0.1H2O的計算值C，41.26；H，5.08；N，10.69％。
實測值C，41.17；H，5.04；N，10.42％。
Karl-Fischer分析0.55％H2O；MS-FAB[M-H]-m/z 259。
實施例6制備3-(叔丁氧羰基氨基)丙胺(“t-BOC-丙胺”)在25-30℃，用4小時，將二碳酸二叔丁酯(0.5千克，2.29摩爾)在甲醇中的溶液加至過量(5當量)1，3-二氨基丙烷(0.83千克，11.2摩爾)中。濾出產(chǎn)物1，3-二氨基丙烷叔丁氧基碳酸酯，并真空蒸餾除去甲醇。將殘余的油溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，加入水，并將pH調(diào)節(jié)至5.5。分離各層，使水相強堿化，堿性水溶液用甲苯萃取6次。合并的甲苯提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到t-BOC-丙胺(0.365千克)，產(chǎn)率77.4％，總不純率11.5％。
實施例7制備[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二甲酯(“二甲基膦酸酯”)A.制備t-BOC-膦酸二甲酯將t-BOC-丙胺，98％(0.67千克，3.77摩爾)和乙烯基膦酸二甲酯(0.59千克，4.12摩爾)在無水甲醇(2.7升)中的溶液在室溫攪拌2天，得到二甲基膦酸酯產(chǎn)物。
B.制備t-BOC-膦酸二甲基乙基方形酸酯用6小時，將A中的二甲基膦酸酯產(chǎn)物溶液加至3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(“方形酸乙酯”)(0.55千克，3.23摩爾)在無水甲醇(3.24升)中的溶液中。在0-5℃攪拌過夜后，將反應混合物蒸餾濃縮。加入甲苯(1升)，并反復蒸餾至最終1.6升體積的3-[[2-(二乙氧基磷酰基)乙基]-(2-乙氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(“t-BOC-膦酸二甲基乙基方形酸酯”)。
C.制備脫保護的膦酸二甲基乙基方形酸酯在0-5℃，向B的t-BOC-膦酸二甲基乙基方形酸酯溶液中加入甲苯(5.0升)，然后用0.25-5小時加入三氟乙酸(4.71千克，41.31摩爾)，同時保持溫度低于15℃。在室溫攪拌4小時后，將反應混合物濃縮，得到粗產(chǎn)物脫保護的膦酸二甲基乙基方形酸酯。
D.制備二甲基膦酸酯向由C得到的反應產(chǎn)物濃縮物中加入無水甲醇(4.5升)，并在室溫下、用6小時，將所得溶液加至過量的三乙胺(2.9千克，28.66摩爾)在無水甲醇中的溶液中。將反應混合物濃縮，然后加入乙酸乙酯，由此沉淀出標題的二甲基膦酸酯產(chǎn)物。過濾并用冷乙酸乙酯洗滌濾餅后，得到產(chǎn)率為50.4％的[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二甲酯(“二甲基膦酸酯”)(0.56千克)，濃度97.6％，單不純率為1.05％，總不純率為1.76％。
實施例8制備與純化[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸在室溫和攪拌下，將97.6％的溴三甲基硅烷〔0.55千克，3.59摩爾〕加入二甲基膦酸酯(0.46千克，1.56摩爾)在乙腈(4.1升)中的懸浮液中。然后將所得溶液加入攪拌著的乙腈-水中。從溶液中沉淀出乳白色固體狀的標題膦酸。使該漿液冷卻至0℃，過濾收集產(chǎn)物。將濕的濾餅在水中攪拌，加入30％氫氧化鈉至pH 13。形成溶液。加入鹽酸至pH 1.0。從溶液中沉淀出白色固體狀的標題膦酸。在布氏漏斗中收集產(chǎn)物并用冰冷的水洗滌。然后從水中重結(jié)晶來純化標題膦酸。將濕的濾餅溶解在12份水中，在布氏漏斗中經(jīng)紙過濾，并濃縮濾液。一旦冷卻，標題的膦酸即從溶液中結(jié)晶出來。使該漿料冷卻至0℃，經(jīng)布氏漏斗收集。濾餅用水洗滌，在65℃經(jīng)真空爐干燥，得到標題的膦酸，純化后的產(chǎn)率為86％，濃度99.9％，單一不純率為0.05％，總不純率為0.13％。
權利要求
1.N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二-C1-C6烷基酯的制備方法，包括將乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯與3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯反應。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯是乙烯基膦酸二甲酯或乙烯基膦酸二乙酯。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯與3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的反應在無水甲醇中、于約20℃進行。
4.根據(jù)權利要求1-3任何一項的方法，其中N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二-C1-C6烷基酯是N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二甲酯或N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙酯。
5.化合物N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二-C1-C6烷基酯。
6.化合物N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二甲酯或化合物N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙酯。
7.化合物3-[[2-(二-C1-C6烷氧基磷?；?乙基]-(2-C1-C6烷氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，其中烷氧基是相同或不同的。
8.化合物3-[[2-(二乙氧基磷酰基)乙基]-(2-乙氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
全文摘要
式I的[2－((8，9)－二氧代－2，6－二氮雜雙環(huán)[5.2.0]－壬－1(7)－烯－2－基)乙基]膦酸的制備方法，該化合物是在與興奮性氨基酸過多釋放有關的情況下用作抗驚厥劑和神經(jīng)保護劑的NMDA拮抗劑，其中將3－氨基丙基氨基甲酸1，1－二甲基乙酯與乙烯基膦酸二烷基酯反應得到N－[3－(叔丁氧羰基氨基)丙基]－2－氨基乙基膦酸二烷基酯(d)；將(d)與3，4－二烷氧基環(huán)?。?－烯－1，2－二酮反應得到[3－[[2－(二烷氧基磷?；?乙基]－(2－烷氧基－3，4－二氧代－1，2－環(huán)丁烯－1－基)氨基]丙基－氨基甲酸1，1－二甲基乙酯(e)；在三氟乙酸中將(e)脫保護并環(huán)化得到[2－((8，9)－二氧代－2，6－二氮雜雙環(huán)[5.2.0]－壬－1(7)－烯－2－基)乙基]膦酸二烷基酯(c)；用溴三甲基硅烷處理(c)得到化合物(I)。
文檔編號C07F9/40GK1526714SQ200310120120
公開日2004年9月8日 申請日期1998年7月31日 優(yōu)先權日1997年8月1日
發(fā)明者A·A·阿瑟林, A A 阿瑟林, W·A·金尼, 金尼, J·施米德, 椎 申請人:惠氏公司