一種提高聚己內酯基生物彈性體力學性能的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種提高聚己內酯基生物彈性體力學性能的方法。通過本方法制備的彈性體具有高彈性，彈性模量在0.1MPa～3.0MPa間可調，拉伸強度在0.2MPa～4.0MPa可調，斷裂伸長率在100％～1000％可調。且本彈性體具有生物可降解性，通過快速打印成型技術調節(jié)設計結構尺寸，可得到任意形狀的三維結構的彈性體。3DP技術成型的生物彈性體，可以實現毫米級結構的構建，有足夠好的強度維持其形狀。
【專利說明】
一種提高聚己內酯基生物彈性體力學性能的方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種提高聚己內酯基生物彈性體力學性能的方法，具體地說是通過改 變聚合物分子量和其拓撲結構達到改變預聚物粘度和交聯(lián)聚合物力學性能。并將其運用于 三維快速成型制備彈性體。
【背景技術】
[0002] 可降解生物彈性體的新型生物材料主要應用于軟組織工程和藥物輸送系統(tǒng)。人工 合成可降解生物彈性體目前有顯著特點：三維交聯(lián)網絡結構類似于天然彈性蛋白；有著高 度的靈活性和彈性;能夠為組織工程結構提供機械刺激;與柔軟的身體組織相匹配的機械 性能；以及可以直接由交聯(lián)密度來調節(jié)的廣泛的生物可降解性。
[0003] 然而傳統(tǒng)的基于PGS，PPS，PLA等幾大類聚酯型材料的成型需要在高溫或有機溶劑 存在條件下固化成型（Synthesis，preparation ,in vitro degradation,and application of novel degradable bioelastomers-A review，Progress in Polymer Science 37 (2012)，715-765)，而前期研究中交聯(lián)型液態(tài)聚己內酯基彈性體可在室溫下無需溶劑即可 成型，但力學性能不佳，限制了其在組織工程上的應用(交聯(lián)型聚己內酯及其制備方法和用 途，公開號CN103626979A，【公開日】 2014-3-12)。

【發(fā)明內容】

[0004] 針對現有技術中的缺陷，本發(fā)明提供一種提高聚己內酯基生物彈性體力學性能的 方法。本發(fā)明的發(fā)明人在前期研究（交聯(lián)型聚己內酯及其制備方法和用途，公開號 CN103626979A，【公開日】20140312)的基礎上經深入研究，設計并提出了一種可以顯著提高生 物彈性體力學性能的方法，可以顯著提高該生物彈性體力學性能。該生物彈性體可以通過 增加分子量和改變拓撲結構使得力學性能顯著提高。
[0005] 本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現的：
[0006] 第一方面，本發(fā)明提供一種高力學性能生物彈性體的預聚物，包括式I、式II所示 結構：
其中，m+n值為50~400的整數，標記處為光交聯(lián)位置；
[0009] 其中，p+q+h+i值為50~400的整數，標記處為光交聯(lián)位置。
[0010] 本發(fā)明預聚物在室溫條件下呈無色透明粘流液體狀態(tài)。
[0011] 第二方面，本發(fā)明提供一種所述預聚物的制備方法，包括引發(fā)劑與單體4-甲基-ε-己內酯反應的步驟。
[0012] 優(yōu)選地，所述引發(fā)劑與單體4-甲基-ε-己內酯(MeCL)的摩爾比為1:(50~400)。 [0013] 更優(yōu)選地，所述引發(fā)劑與單體4-甲基-ε-己內酯(MeCL)的摩爾比為1:50、1:100、1: 200、1:250、1:300或1:400。
[0014] 優(yōu)選地，所述引發(fā)劑包括對苯二甲醇、季戊四醇；以苯二甲醇為引發(fā)劑得到不同分 子量的線性預聚物，鏈段長度的變化能改變預聚物粘度和交聯(lián)聚合物的力學性能；以季戊 四醇為引發(fā)劑改變交聯(lián)聚合物拓撲結構可以改變預聚物粘度和交聯(lián)聚合物的力學性能。
[0015] 上述制備方法通過采用不同引發(fā)劑改變交聯(lián)預聚物的拓撲結構，以調控預聚物粘 度和生物彈性體力學性能;調控預聚物分子量可調控預聚物粘度和彈性體力學性能。
[0016] 第三方面，本發(fā)明提供一種基于所述預聚物的高力學性能生物彈性體，所述生物 彈性體的力學性能是通過增加分子量、改變拓撲結構實現調整的；其彈性模量在〇 . IMPa~ 3. OMPa間可調、拉伸強度在0.2MPa~4. OMPa可調、斷裂伸長率在100 %~1000 %可調。
[0017] 本發(fā)明生物彈性體是生物可降解交聯(lián)聚合物。
[0018] 第四方面，本發(fā)明提供一種所述高力學性能生物彈性體的制備方法，包括通過將 所述預聚物與光引發(fā)劑混合、固化成型的步驟。
[0019] 優(yōu)選地，所述光引發(fā)劑包括安息香二甲醚。
[0020] 優(yōu)選地，所述光引發(fā)劑與預聚物摩爾比為1:(10~20)。
[0021] 由于本發(fā)明預聚物為液態(tài)可流動，無需加熱或添加溶劑即可成型。
[0022]優(yōu)選地，所述固化成型后還包括采用3DP技術將生物彈性體打印成任一性狀的三 維結構。由以上3DP技術成型的生物彈性體，可以實現毫米級結構的構建，有足夠好的強度 維持其形狀。
[0023]第五方面，本發(fā)明提供一種所述高力學性能生物彈性體在制備組織支架中的用 途。
[0024] 經實驗證明該生物彈性體可以通過增加分子量或改變拓撲結構使得力學性能顯 著提高。通本方法制備的彈性體具有高彈性，彈性模量在〇. IMPa~3. OMPa間可調，拉伸強度 在0.2MPa~4. OMPa可調，斷裂伸長率在100%~1000%可調。且本彈性體具有生物可降解 性，通過快速打印成型技術調節(jié)設計結構尺寸，可得到任意形狀的三維結構的彈性體。3DP 技術成型的生物彈性體，可以實現毫米級結構的構建，有足夠好的強度維持其形狀。
[0025] 與現有技術相比，本發(fā)明具備如下的有益效果：
[0026] (1)與在先專利申請CN103626979A和"基于4-甲基-ε-己內酯的無定型聚酯的合成 及其應用"公開的技術方案相比，本發(fā)明獲得的預聚物分子量更高，預聚物分子量的范圍更 大，改變了其拓撲結構，且在室溫下仍保持液態(tài)無定型，固化成型方式更好，所得材料適用 范圍更廣。
[0027] (2)與在先專利申請CN103626979A和"基于4-甲基-ε-己內酯的無定型聚酯的合成 及其應用"公開的技術方案相比，本發(fā)明通過改變引發(fā)劑(對苯二甲醇)與單體的比例，改變 引發(fā)劑種類即使用季戊四醇并改變季戊四醇和單體的比例，使得在聚合度更高的預聚物在 光交聯(lián)后其力學性能得到了大幅度提升，其中以對苯二甲醇為引發(fā)劑，其拉伸強度更大，模 量更大，斷裂伸長率更大，且隨著交聯(lián)前預聚物重復單元的增加而增加；以季戊四醇為引發(fā) 劑，增加了強度，模量和斷裂伸長率，隨著交聯(lián)前預聚物重復單元的增加先減小后增加；另 一方面，使得交聯(lián)聚合物的表面更加疏水;并且，使得預聚物的粘度大幅增加，更加有利于 使用3D打印成型，3D打印成型能夠構建更精確復雜的三維結構。
【附圖說明】
[0028]通過閱讀參照以下附圖對非限制性實施例所作的詳細描述，本發(fā)明的其它特征、 目的和優(yōu)點將會變得更明顯：
[0029] 圖1為實施例5聚己內酯基交聯(lián)聚合物接觸角：（A)BDM-PMCL和⑶4S-PE-PMCL;
[0030]圖2為實施例6聚己內酯基交聯(lián)聚合物的降解曲線：（A)交聯(lián)聚合物在O.lmol/L NaOH溶液中的降解;（B)交聯(lián)聚合物在PBS緩沖溶液中的降解；
[0031]圖3為實施例7聚己內酯基彈性體通過3D打印構造三維結構（圖中打印了 7層）。
【具體實施方式】
[0032]下面結合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術 人員進一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應當指出的是，對本領域的普通技術 人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明 的保護范圍。
[0033] (1)以苯二甲醇(或季戊四醇)為引發(fā)劑，以式IV所示化合物為單體，異辛酸亞錫為 催化劑，經聚合反應得到式la所示聚合物，再將式la端基雙鍵化并交聯(lián)得到式的I，具體反 應式如下：
[0035]或，以季戊四醇為引發(fā)劑，以式IV所示化合物為單體，異辛酸亞錫為催化劑，經聚 合反應得到式式Ila所示聚合物，再將式Ila端基雙鍵化并交聯(lián)得到式II，具體反應式如下：
[0036] (2)改變引發(fā)劑和式IV所示單體的比例，得到式la中不同m+n值的預聚物和式Ila 中不同p+q+h+ i值的預聚物。
[0037] 實施例1
[0038] 本實施例提供的是BDM-PMCL不同分子量預聚物制備，制備方法參照在先專利申請 CN103626979A[0038]，與在先專利申請相比，改變之處在于，對苯二甲醇(BDM，引發(fā)劑)和4-甲基-ε-己內酯(MeCL)的比例引發(fā)劑與單體的摩爾比分別為1:50、1:100、1:200、1:250、1: 300、1: 400 ;即本實施例中分別采用聚合度η為50，100，200，250，300，400六個梯度，獲得 BDM-PMCL 預聚物 la。
[0039] 端基改性方法參照在先專利申請CN103626979A[0038]后獲得BDM-PMCL預聚物Ib， 組成見下表1。
[0040] 表1聚己內酯基線性預聚物的合成和組分表征 「00411
[0042] 本實施例制備的BDM-PMCL預聚物lb與在先專利申請CN103626979A、"基于4-甲基- 己內酯的無定型聚酯的合成及其應用"所得對應產物相比，優(yōu)勢在于：
[0043] (1)本發(fā)明經過改變引發(fā)劑與單體的比例，得到聚合度較在先申請CN103626979A 和"基于4-甲基-ε-己內酯的無定型聚酯的合成及其應用"更高的預聚物(在先專利中的預 聚物采取的比例為1:20)，在預聚物分子量方面，本方法所得預聚物從6000到52000之間，極 大地增大了預聚物的分子量，也就是說預聚物的聚合物鏈段長度得到了大幅度的提升(對 本領域來講屬質的飛越），這就使得聚合物鏈段更長，鏈段的柔順性更好，聚合物鏈構象更 多，鏈段之間形成了很多的鏈纏結，這是先前專利中材料所不具備的優(yōu)勢。
[0044] (2)采用本實施例制備的預聚物的粘度較在先專利申請CN103626979A更高，這在 3D打印成型中有著很重要的作用。
[0045] (3)本實施例制備的預聚物在室溫下，仍然呈現出液態(tài)粘流態(tài)，這為后續(xù)預聚物的 成型應用方面提供了極大的優(yōu)勢和便利。
[0046]綜上所述，本實施例是在先專利申請的改進方案，改進之后獲得了更好的、更多的 有益效果，且這些效果并非是本領域很容易得到的，也不是可以預測的，因此具備創(chuàng)造性。
[0047] 實施例2
[0048] 本實施例提供的是4s_PE_PMCL預聚物的制備，制備方法參照在先專利申請 CN103626979A[0038]，將引發(fā)劑改為季戊四醇，并改變季戊四醇(PE)和4-甲基-ε-己內酯 (MeCL)的摩爾比分別為1:50、1:100、1:200、1: 250、1:300、1:400，本實施例中分別采用聚合 度η 為 50，100，200，250，300，400六個梯度得到 4s-PE-PMCL 預聚物 Ila。
[0049] 端基改性方法參照在先專利申請CN103626979A[0038]后獲得BDM-PMCL預聚物 Ilb，組成見下表。
[0050]表2聚己內酯基星型預聚物的合成和組分表征
[0052] 本實施例制備的BDM-PMCL預聚物lib與在先專利申請CN103626979A、"基于4-甲 基-ε_己內酯的無定型聚酯的合成及其應用"所得對應產物相比，優(yōu)勢在于；
[0053] (1)本實施例經過改變引發(fā)劑，用季戊四醇引發(fā)，使預聚物呈星型，改變預聚物的 拓撲結構，使其具備更多的可共價交聯(lián)點。改變引發(fā)劑與單體的比例，得到聚合度較在先專 利申請CN103626979A和"基于4-甲基-ε-己內酯的無定型聚酯的合成及其應用"更高的預聚 物(在先專利中的預聚物采取的比例為1:20)，在預聚物分子量方面，本方法所得預聚物從 6000到52000之間，極大地增大了預聚物的分子量，也就是說預聚物的聚合物鏈段長度得到 了大幅度的提升，這就使得聚合物鏈段更長，鏈段的柔順性更好，聚合物鏈構象更多，鏈段 之間形成了很多的鏈纏結，這是先前技術中材料所不具備的優(yōu)勢。與對苯二甲醇為引發(fā)劑 預聚物對比，在相同分子量的預聚物中，季戊四醇可共價交聯(lián)的點更多，然而交聯(lián)點之間的 鏈長與對苯二甲醇為引發(fā)劑預聚物相比更短，這就使得鏈段柔順性相較更小。
[0054] (2)本實施例采用本方法的到的預聚物的粘度較在先專利申請CN103626979A前更 高，這在3D打印成型中有著很重要的作用。
[0055] (3)在室溫下，本實施例制備的預聚物仍然呈現出液態(tài)粘流態(tài)，這為后續(xù)預聚物的 成型應用方面提供了極大的優(yōu)勢和便利。
[0056] 綜上所述，本實施例是在先專利申請的改進方案，改進之后獲得了更好的、更多的 有益效果，且這些效果并非是本領域很容易得到的，也不是可以預測的，因此具備創(chuàng)造性。
[0057] 實施例3
[0058] 本實施例涉及一種高力學性能生物彈性體的制備方法，包括如下步驟：
[0059] 按實施例1所述方法，獲得分子量不同的預聚物，分別簡記為:a: BDM-PMCUo，b : BDM-PMCLi。。，c: BDM-PMCL2。。，d: BDM-PMCL25。，e: BDM-PMCL3。。，f: BDM-PMCL· 〇
[0060] 在上述六種預聚物中分別加入光引發(fā)劑(安息香二甲醚），光引發(fā)劑與預聚物摩爾 比為1: 20，混勻后加入四氟乙烯模板，以500W，365nm的紫外光分別光照射lOmin，得到固定 大小的六種交聯(lián)聚合物樣品。采用國標制樣，制得啞鈴型樣條，以萬能試驗機測試力學性 能，拉伸測試在室溫下進行。結果如表3所示。
[0061 ]表3室溫條件下交聯(lián)聚合物I的拉伸測試
[0064]由表3分析可知，在聚合度大于50之后，在50~300聚合度間，交聯(lián)聚合物彈性模 量、拉伸強度隨著交聯(lián)前聚合物重復單元的增加而增加，聚合度到達300后，又隨著重復單 元的增加而少量減少，在受到固定外力作用時，交聯(lián)聚合物的斷裂伸長率隨著交聯(lián)前聚合 物重復單元的增加而增加。
[0065] 實施例4
[0066] 本實施例涉及一種高力學性能生物彈性體的制備方法，包括如下步驟：
[0067] 按實施例2所述方法，獲得分子量不同的預聚物，分別簡記為:a: 4s-PE-PMCL5q，b: 4s-PE~PMCLioo ? c ： 4s-PE~PMCL2〇o ? d ： 4s-PE~PMCL25〇 ? e ： 4s-PE~PMCL3〇o ? f ： 4s-PE~PMCL4〇o 〇
[0068] 在上述六種預聚物中分別加入光引發(fā)劑(安息香二甲醚)光引發(fā)劑與預聚物摩爾 比為1:10混勻后加入四氟乙烯模板，以500W，365nm的紫外光分別光照射lOmin，得到固定大 小的六種交聯(lián)聚合物樣品。采用國標制樣，制得啞鈴型樣條，以萬能試驗機測試力學性能， 拉伸測試在室溫下進行。結果如表4所示。
[0069] 表4室溫條件下交聯(lián)聚合物II的拉伸測試
[0071] 由表4分析可知，隨著分子量的增大，交聯(lián)聚合物的拉伸強度在先增大后減小，斷 裂伸長率先增大后減小，其中4s-PE-PMCL 25Q樣品與其他樣品相比，拉伸強度與斷裂伸長率 都達到最大。
[0072] 實施例5
[0073] 按實施例4所述方法，得到固定大小的六種交聯(lián)聚合物樣品。將六種樣品通過靜態(tài) 接觸角測量儀來表征交聯(lián)聚合物的親疏水性。按實施例3所述方法制得交聯(lián)聚合物樣品靜 態(tài)接觸角結果與其類似。結果如圖1所示。
[0074] 由圖1可知，交聯(lián)聚合物疏水，隨著聚合度的增大交聯(lián)聚合物表面接觸角增大，疏 水性增強。隨著時間的變化，交聯(lián)聚合物表面接觸角有減小的趨勢。從不同時間接觸角可以 看出，交聯(lián)聚合物表面較疏水，60s后接觸角基本穩(wěn)定。實驗結果表明，可通過調節(jié)聚合度調 節(jié)交聯(lián)聚合物表面的親疏水性。
[0075] 實施例6
[0076] 本實施例涉及光交聯(lián)聚合物體外降解測試，具體操作及結果如下：
[0077] 按實施例3所述方法，制得交聯(lián)聚合物樣品，將樣品分別剪裁成10X5X2mm尺寸樣 條，分別加入到生理學條件PBS緩沖溶液(pH = 7.4)中以及加速降解NaOH溶液(0.1M)中，將 其置于恒溫震蕩培養(yǎng)箱中，在37°C條件下，震蕩速率為80r/min培養(yǎng)，在培養(yǎng)不同時間間隔 后，將剩余交聯(lián)聚合物取出烘干稱重。所有樣品平行實驗3次，結果表示為平均值±標準差。 具體結果見圖2。
[0078] 由圖2可知，PMCL交聯(lián)聚合物的降解與PCL交聯(lián)聚合物相比，降解速率更快，交聯(lián)聚 合物的降解為酯鍵的水解，且在NaOH溶液中的降解速率更快。
[0079] 實施例7
[0080] 按實施例1所述方法，分別制備分子量不同的預聚物，分別簡記為：
[0081 ] a ： BDM-PMCLso, b ： BDM-PMCLioo, c ： BDM-PMCL200, d ： BDM-PMCL250, e ： BDM-PMCL300, f ： BDM-PMCL4000
[0082]取上述六種樣品，以b為例，將b加入光引發(fā)劑混勻后置于3D打印噴頭中，在室溫條 件下，計算機控制打印機，層層打印，逐層累積，在500W，波長365nm的紫外光照射下固化成 型。如圖3所示。
[0083]此彈性體可以實現快速打印成型任意形狀，3DP技術成型的生物彈性體，可以實現 毫米級結構的構建，有足夠好的強度維持其形狀。
[0084] 以端基雙鍵化4S-PE-PMCL預聚物，重復上述實驗，可得到類似結論，在此不再一一 贅述。
[0085] 對比例1
[0086]本對比例的具體方案與在先專利申請CN103626979A相同，所得聚合物的性能為：
[0087] 在先專利中，聚合度為20,40,60的預聚物交聯(lián)后其力學性能隨著交聯(lián)前重復單元 的增加而下降，而在本發(fā)明中，所采用的引發(fā)劑和單體一樣，當改變其比例后，將聚合度大 幅提升后，鏈段加長，使得鏈段之間形成鏈纏結，聚合度為50，100，200，250，300的預聚物交 聯(lián)后其力學性能隨著交聯(lián)前重復單元的增加而增加，且在力學性能上，其強度更強，模量更 大，斷裂伸長率更大。
[0088] 對比例2
[0089]本對比例的具體方案與"基于4-甲基-ε_己內酯的無定型聚酯的合成及其應用"公 開的技術方案相同，所得聚合物的性能為：
[0090] "基于4-甲基-ε_己內酯的無定型聚酯的合成及其應用"中，交聯(lián)聚合物接觸角研 究，在聚合度為20的預聚物交聯(lián)后其表面接觸角在接觸5s后為76.9°，60s后為73.2°，而本 發(fā)明中聚合度為50，100,200,250,300的預聚物交聯(lián)后其表面接觸角隨著聚合度的增加而 增大，聚合度大于50后的交聯(lián)聚合物其表面接觸角超過了80°，即聚合度越高的預聚物在光 交聯(lián)后其表面疏水性更強，兩者相較，根據本方法制備所得聚合物其表面更加疏水，在后面 的應用中能發(fā)揮出優(yōu)勢。
[0091] 以上對本發(fā)明的具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述 特定實施方式，本領域技術人員可以在權利要求的范圍內做出各種變形或修改，這并不影 響本發(fā)明的實質內容。
【主權項】
1. 一種高力學性能生物彈性體的預聚物，其特征在于，包括式I、式II所示結構：其中，p+q+h+i值為50~400的整數。2. -種根據權利要求1所述的預聚物的制備方法，其特征在于，包括引發(fā)劑與單體4-甲 基-ε-己內醋反應的步驟。3. 根據權利要求2所述的預聚物的制備方法，其特征在于，所述引發(fā)劑與單體4-甲基- ε-己內醋的摩爾比為1: (50~400)。4. 根據權利要求3所述的預聚物的制備方法，其特征在于，所述引發(fā)劑與單體4-甲基- ε-己內醋的摩爾比為 1:50、1:100、1:200、1:250、1:300或 1:400。5. 根據權利要求2、3或4所述的預聚物的制備方法，其特征在于，所述引發(fā)劑為對苯二 甲醇或者季戊四醇。6. -種基于權利要求1所述的預聚物的高力學性能生物彈性體，其特征在于，所述生物 彈性體的力學性能是通過增加分子量、改變拓撲結構實現調整的；其彈性模量在0 . IMPa~ 3. OMPa間可調、拉伸強度在0.2MPa~4. OMPa可調、斷裂伸長率在100 %~1000 %可調。7. -種根據權利要求6所述的高力學性能生物彈性體的制備方法，其特征在于，包括通 過將所述預聚物與光引發(fā)劑混合、固化成型的步驟。8. 根據權利要求7所述的高力學性能生物彈性體的制備方法，其特征在于，所述光引發(fā) 劑為安息香二甲酸;所述光引發(fā)劑與預聚物的摩爾比為1: (10~20)。9. 根據權利要求7所述的高力學性能生物彈性體的制備方法，其特征在于，所述固化成 型后還包括采用3DP技術將生物彈性體打印成任一性狀的Ξ維結構的步驟。10. -種根據權利要求6所述的高力學性能生物彈性體在制備組織支架中的用途。
【文檔編號】C08G63/08GK105936667SQ201610153906
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2016年3月17日
【發(fā)明人】肖艷, 郎思睆, 郎美東
【申請人】華東理工大學