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一種雙黃素、其制備方法及其應(yīng)用_5

文檔序號(hào):9919267閱讀:來(lái)源:國(guó)知局
Ρ0活力。
[0222]計(jì)算公式:ΜΡ0活力(U/g)=(測(cè)定0D值-對(duì)照0D值)/(11.3 X取樣量(g))
[0223] 慢性期藥效ΜΡ0考察結(jié)果如圖12所示。由圖12可見(jiàn),模型組的ΜΡ0值比正常組的顯 著升高,表明炎癥還一定程度上存在;同時(shí),XG
[0224] 組與模型組有顯著差異,ρ〈0· 05。
[0225] 2.2.5.5血清中SOD的測(cè)定
[0226] 眼眶取血后,血液室溫靜置lh,3500rmp離心制備血清,按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作 測(cè)定。
[0227] 慢性期藥效S0D考察結(jié)果如圖13所示。由圖13可見(jiàn),模型組的S0D值比正常組的顯 著降低,表明炎癥還一定程度上存在;B組與模型組則無(wú)顯著差異。同時(shí),XG組、XS組與模型 組有顯著差異,P值分別是P〈〇. 01,P〈〇. 05;此外,XG組比B組的S0D值明顯高,有顯著差異,p〈 0.05〇
[0228] 2.2.5.6結(jié)腸指數(shù)、臟器系數(shù)和體重變化的測(cè)定
[0229] 稱量脾臟、肝臟、肺臟的重量,計(jì)算各臟器系數(shù)。臟器系數(shù)=臟器重量(g)/體 [0230]重(g) X 100% ;結(jié)腸指數(shù)=結(jié)腸長(zhǎng)度(cm)/結(jié)腸重量(g) 〇
[0231 ]急性期結(jié)腸長(zhǎng)度考察結(jié)果如圖14所示,急性期結(jié)腸重量考察結(jié)果如圖15所示,急 性期結(jié)腸指數(shù)考察結(jié)果如圖16所示,慢性期結(jié)腸長(zhǎng)度考察結(jié)果如圖17所示,慢性期結(jié)腸重 量考察結(jié)果如圖18所示,慢性期結(jié)腸指數(shù)考察結(jié)果如圖19所示,圖14-19的統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表11 所示。
[0232]
[0233] 表11:給藥25天各組小鼠的結(jié)腸系數(shù)(:i ± s)
[0234] 慢性期脾臟系數(shù)觀察結(jié)果如圖20所示,慢性期肝臟系數(shù)觀察結(jié)果如圖21所示,慢 性期肺臟系數(shù)觀察結(jié)果如圖22所示,圖20-22的統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表12所示。
[0235]
[0236] 注:與正常組相比,ΛΡ<0·05,ΛΛΡ<0·01;與模型組相比,*Ρ<0·05, * *P< 0.01;與8組相比,1^?<0.05,1^1^?<0.01
[0237] 表12:給藥25天各組小鼠的臟器系數(shù)0 ± s:)
[0238]給藥25后,模型組的脾臟依然明顯腫大,肺臟萎縮,肝臟腫大,且結(jié)腸縮短,腸壁增 厚,結(jié)腸重量增加;而給藥XG、XS組則上癥狀較輕,與模型組有顯著差異;B組大部分系數(shù)與 模型組差異不顯著。
[0239] 急性期體重變化考察結(jié)果如圖23所示。由圖23可見(jiàn),體重變化小檗堿組的體重減 輕最嚴(yán)重,比模型組的減輕純度還有高,與小檗堿l〇〇mg/kg會(huì)減輕UC小鼠體重的文獻(xiàn)報(bào)道 一致而XG組體重在第二周基本恢復(fù)。
[0240] 2.2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
[0241] 采用STATVIEW軟件分析,數(shù)據(jù)以表示,組間比較采用方差分析和t檢驗(yàn),
[0242] ρ〈0·05為差異有顯著性。
[0243] 2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0244] 2.3.1結(jié)腸指數(shù)
[0245] 2.3.1.1結(jié)腸長(zhǎng)度變化
[0246]模型組的結(jié)腸長(zhǎng)度明顯縮短;給藥組與模型組中,結(jié)腸長(zhǎng)度以XG最長(zhǎng),與模型組有 顯著差異。
[0247] 將實(shí)施例2~7中制得的雙黃素,進(jìn)行上述的抗菌活性試驗(yàn)和抗?jié)冃阅c炎活性試 驗(yàn),也得到同樣的結(jié)論:本發(fā)明的雙黃素具有較好的抗菌活性和抗?jié)冃阅c炎活性。因此, 實(shí)施例2~7的試驗(yàn)數(shù)據(jù)就不再一一列出。
[0248] 以上所述的僅是本發(fā)明的一些實(shí)施方式。對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō),在不脫 離本發(fā)明創(chuàng)造構(gòu)思的前提下,還可以做出若干變形和改進(jìn),這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種雙黃素,其結(jié)構(gòu)如式(I)所示:其中,式(I)中的η為整數(shù),且1封到0。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙黃素,其特征在于,所述的η等于4。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙黃素的制備方法,其特征在于,包括W下步驟: (la) 小築紅堿衍生物的合成:稱取小築紅堿,加入有機(jī)溶劑,加熱至沸騰后加入X(C此)η Υ,回流反應(yīng),將反應(yīng)液濃縮,冷卻結(jié)晶,過(guò)濾,得小築紅堿衍生物; 所述的X(C出)η Υ中,Χ = Υ或X辛Υ,Χ、Υ獨(dú)立地為0、S、F、C1、化或Ι,η為整數(shù),且l^n^lO; (2a)取步驟(la)得到的小築紅堿衍生物與黃琴素混合,加入無(wú)水碳酸鋼和有機(jī)溶劑, 攬拌,加熱回流反應(yīng),將反應(yīng)液趁熱過(guò)濾,濾液回收溶劑,用DMS0溶解,柱分離,依次用質(zhì)量 百分濃度為30 %、40 %、50 %、60 %的甲醇溶液洗脫,HPLC檢測(cè),收集質(zhì)量百分濃度為60 %甲 醇洗脫部分,濃縮,濃縮液再用硅膠拌樣,硅膠柱分離,洗脫后即得雙黃素。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種雙黃素的制備方法,其特征在于,所述步驟(la)替換為: 稱取小築紅堿1重量份,加入有機(jī)溶劑150~200重量份,85 °C加熱至沸騰,加入1,2-二 漠下燒20~40重量份,回流反應(yīng)化,將反應(yīng)液濃縮至50~100份,冷卻得結(jié)晶C,過(guò)濾,用適量 有機(jī)溶劑洗涂結(jié)晶C,洗涂液與濾液合并,回收有機(jī)溶劑,殘?jiān)?0重量份的甲醇溶解,冷卻 得結(jié)晶D,過(guò)濾,用甲醇洗涂結(jié)晶D,合并結(jié)晶C和結(jié)晶D,即得小築紅堿衍生物。5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種雙黃素的制備方法,其特征在于,所述步驟(2a)替換 為: 取步驟(la)得到的小築紅堿衍生物1.2重量份與黃琴素1重量份混合,加入無(wú)水碳酸鋼 2重量份、有機(jī)溶劑150重量份,攬拌,加熱至85°C,回流化,將反應(yīng)液趁熱過(guò)濾,濾液回收溶 劑,用5重量份的DMS0溶解溶解,柱分離,依次用質(zhì)量百分濃度為30 %、40 %、50 %、60 %的甲 醇溶液洗脫,HPLC檢測(cè),收集質(zhì)量百分濃度為60 %甲醇洗脫部分,濃縮,濃縮液再用3重量份 的硅膠拌樣,硅膠柱分離,用20倍柱體積的石油酸和乙酸乙醋混合液洗脫,再用甲醇洗脫, 回收甲醇,即得雙黃素。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙黃素的制備方法,其特征在于,包括W下步驟: (lb) 黃琴素衍生物的合成:取黃琴素,與無(wú)水碳酸鋼混合,加入有機(jī)溶劑,再加入X (C出)η Y,加熱反應(yīng),得黃琴素衍生物; 所述的X(C出)η Υ中,Χ = Υ或X辛Υ,Χ、Υ獨(dú)立地為0、S、F、C1、化或Ι,η為整數(shù),且l^n^lO; (2b)取步驟Qb)得到的黃琴素衍生物,與無(wú)水碳酸鋼和小築紅堿混合,加入有機(jī)溶劑, 攬拌,加熱回流反應(yīng),將反應(yīng)液趁熱過(guò)濾,濾液回收溶劑,用DMSO溶解,柱分離,依次用質(zhì)量 百分濃度為30 %、40 %、50 %、60 %的甲醇溶液洗脫,HPLC檢測(cè),收集質(zhì)量百分濃度為60 %甲 醇洗脫部分,濃縮,濃縮液再用硅膠拌樣,硅膠柱分離,洗脫,即得雙黃素。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種雙黃素的制備方法,其特征在于,所述步驟(lb)中黃琴 素、無(wú)水碳酸鋼、X(CH2)n Y的摩爾比為1:2:16,所述黃琴素與有機(jī)溶劑的摩爾體積比為1: 150mol/L,反應(yīng)溫度為85°C,反應(yīng)時(shí)間為化;所述X(C出)η Y為1,2-二漠下燒。8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的一種雙黃素的制備方法,其特征在于,所述步驟(2b)替換 為:取步驟(lb)得到的黃琴素衍生物1重量份、無(wú)水碳酸鋼2重量份、小築紅堿1重量份加入 反應(yīng)器中,加入有機(jī)溶劑150份,攬拌,加熱至85°C,回流化,將反應(yīng)液趁熱過(guò)濾,濾液回收溶 劑,用5重量份的DMSO溶解,柱分離,依次用質(zhì)量百分濃度為30 %、40 %、50 %、60 %的甲醇溶 液洗脫,HPLC檢測(cè),收集質(zhì)量百分濃度為60%甲醇洗脫部分,濃縮,濃縮液再用3重量份的娃 膠拌樣,硅膠柱分離,用20倍柱體積的石油酸和乙酸乙醋混合液洗脫,再用甲醇洗脫,回收 甲醇,即得雙黃素。9. 根據(jù)權(quán)利要求3、4、6或7所述的一種雙黃素的制備方法,其特征在于,所述小築紅堿 采用W下方法制備而成: 在反應(yīng)器中加入料液比為1:15~30g/L的小築堿和DMF,加入沸石,回流冷凝,在400W~ 800W微波福射下,反應(yīng)10~20min,取出反應(yīng)器,趁熱加入水稀釋冷卻,冷藏過(guò)夜,使析晶完 全,抽濾,干燥,得結(jié)晶C;濾液另用大孔樹(shù)脂柱分離,依次用質(zhì)量百分濃度為40%、45%、 50 %、55 %、60 %、65 %、70 %的甲醇洗脫,收集質(zhì)量百分濃度為70%甲醇洗脫部位,濃縮,得 結(jié)晶D,將結(jié)晶C和結(jié)晶D合并,即得小築紅堿。10. 權(quán)利要求1或2所述的一種雙黃素在制備治療潰瘍性腸炎藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種雙黃素,具有如通式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還公開(kāi)了該化合物的制備方法,由小檗紅堿與黃芩素的合成得到。本發(fā)明還公開(kāi)了該化合物在制備治療潰瘍性腸炎藥物中的應(yīng)用。該化合物與小檗堿和黃芩素相比,多核分子化合物的毒性得到顯著降低,吸收顯著提高,提高了生物利用度,延長(zhǎng)了代謝時(shí)間,可以達(dá)到長(zhǎng)效的效果,而且增強(qiáng)了抗?jié)冃阅c炎和抗致病菌的藥效。
【IPC分類】C07D455/03, A61K31/4375, A61P1/00, A61P1/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105693713
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610117470
【發(fā)明人】李衛(wèi)民, 袁曉, 榮向路, 周東斌
【申請(qǐng)人】廣州牌牌生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月22日
【申請(qǐng)日】2016年3月2日
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