一種雙黃素、其制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種雙黃素，以及涉及該化合 物的制備方法和在制備治療潰瘍性腸炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)又稱慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎或特發(fā) 性潰瘍性結(jié)腸炎，是一種常見的慢性腸道疾病，也是一種多因素、多層次的原因不明的非特 異性炎癥。病變主要在結(jié)腸的黏膜及黏膜下層，呈連續(xù)性彌漫性分布，多數(shù)累及直腸和乙狀 結(jié)腸。主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等，部分患者有腸外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)、 肝膽管類疾病及眼睛、皮膚的損傷;病程迀延不愈，輕重不等；發(fā)病的年齡段主要在20~50 歲之間，但無顯著性的性別差異。國內(nèi)外流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，UC的發(fā)病率和和患病率均 呈現(xiàn)明顯的增高趨勢。"炎癥性腸病"（inflammatory bowel disease，IBD)，廣義上是指特 發(fā)性慢性炎癥性腸道疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcertaive，UC)與克羅恩病(Crohn's disease，⑶）。在西方社會這兩種疾病加在一起的患病率約為1/1000。其中UC發(fā)病率占 IBD 的50%，UC是在白種人中比較高發(fā)的疾病，同時在亞洲的發(fā)病率也呈明顯上升趨勢，在我國 UC的發(fā)病率約為11.6/10萬。UC發(fā)作期與緩解期反復(fù)交替，病程冗長，且治愈難度大，治愈后 復(fù)發(fā)率高，并與結(jié)腸癌發(fā)病存在一定相關(guān)性，愈合較差，被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之 〇
[0003] 小檗堿(berberine)具有抗病原微生物作用:抗菌作用、抗病毒作用、抗原蟲和抗 毒作用；還具有對心血管系統(tǒng)的作用:抗心律失常、降低血壓、正性肌力和對缺血性腦損傷 有保護(hù)作用、降血糖作用。大量的藥理及臨床研究證實，小檗堿不僅有顯著的降血糖作用， 而且對糖尿病人伴有的合并癥高血壓血栓形成等有良好的防治作用、抗炎作用、抑制血小 板聚集作用，具有增強(qiáng)免疫和抗癌功能，同時，還具有抗?jié)冏饔谩⒔鉄嶙饔煤瓦€具有中樞 抑制和利膽等作用。
[0004] 黃芩素 (Baicalein)存在于中藥黃芩中，具有對多種自身免疫性和炎癥實驗動物 模型有明確的免疫調(diào)控和抗炎作用。黃芩素具有較強(qiáng)的抗菌作用，可能是黃芩起抗菌作用 的主要成分。經(jīng)研究，黃芩素和中藥黃芩二者具有顯著的抗菌活性，抗炎和免疫調(diào)控方面等 生物活性。
[0005] 目前，關(guān)于小檗堿與黃芩素的化學(xué)合成拼接成為新多核分子的專利及相關(guān)研究， 還未見公開或相關(guān)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種毒性低、容易吸收、藥效時間長的多核化合物，以得到 一類新的治療潰瘍性腸炎的藥物。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的還在于提供上述多核化合物的制備方法，以解決上述技術(shù)問 題中的至少一個。
[0008] 本發(fā)明的另一個目的還在于提供上述多核化合物的應(yīng)用，以解決上述技術(shù)問題中 的至少一個。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種雙黃素，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
[0010]
[0011] 其中，式⑴中的η為整數(shù)，且lSdO。
[0012] 在一些具體的實施方式中，上述的η可以優(yōu)選等于4。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明還提供了上述雙黃素的制備方法，由包括以下 步驟的方法制得：
[0014] (la)小檗紅堿衍生物的合成:稱取小檗紅堿，加入有機(jī)溶劑，加熱至沸騰后加入X (CH2)n Y，回流反應(yīng)，將反應(yīng)液濃縮，冷卻結(jié)晶，過濾，得小檗紅堿衍生物；
[0015] 其中，步驟（la)中的有機(jī)溶劑為乙腈或與乙腈性能相似的其他有機(jī)溶劑;上述的X (CH2)n Y中，X = Y或X關(guān)Y，X、Y獨(dú)立地為0、S、F、Cl、Br或I，n為整數(shù)，且lSnSlO。
[0016] (2a)取步驟(la)得到的小檗紅堿衍生物與黃芩素混合，加入無水碳酸鈉和有機(jī)溶 劑，攪拌，加熱回流反應(yīng)，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用DMS0 (二甲基亞砜)溶解，柱 分離，依次用質(zhì)量百分濃度為30 %、40 %、50 %、60 %的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集質(zhì)量 百分濃度為60%甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用硅膠拌樣，硅膠柱分離，洗脫后即得雙黃 素。步驟(2a)中的有機(jī)溶劑為乙腈或與乙腈性能相似的其他有機(jī)溶劑。
[0017] 步驟(la)的合成反應(yīng)式為：
[0018]
[0019]步驟(2a)的合成反應(yīng)式為：
[0020]
[0021]在一些具體的實施方式中，上述步驟(la)可以替換為：
[0022] 稱取小檗紅堿1重量份，加入有機(jī)溶劑150~200重量份，85 °C加熱至沸騰，加入1， 2_二溴丁烷20~40重量份，回流反應(yīng)3h，將反應(yīng)液濃縮至50~100份，冷卻得結(jié)晶C，過濾，用 適量有機(jī)溶劑洗滌結(jié)晶C，洗滌液與濾液合并，回收有機(jī)溶劑，殘渣用30重量份的甲醇溶解， 冷卻得結(jié)晶D，過濾，用甲醇洗滌結(jié)晶D，合并結(jié)晶C和結(jié)晶D，即得小檗紅堿衍生物。此步驟中 得到的小檗紅堿衍生物為小檗紅堿-9-氧丁基溴，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0023]
[0024] 在一些具體的實施方式中，上述步驟(2a)可以替換為：
[0025] 取步驟（la)得到的小檗紅堿衍生物1.2重量份與黃芩素1重量份混合，加入無水碳 酸鈉2重量份、有機(jī)溶劑150重量份，攪拌，加熱至85°C，回流8h，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回 收溶劑，用5重量份的DMS0溶解溶解，柱分離，依次用質(zhì)量百分濃度為30 %、40 %、50 %、60% 的甲醇溶液洗脫，HPLC(高效液相色譜）檢測，收集質(zhì)量百分濃度為60%甲醇洗脫部分，濃 縮，濃縮液再用3重量份的硅膠拌樣，硅膠柱分離，用20倍柱體積的石油醚和乙酸乙酯混合 液洗脫，再用甲醇洗脫，回收甲醇，即得雙黃素。優(yōu)選地，采用C18柱進(jìn)行分離;硅膠的顆粒大 小可以優(yōu)選為400~500目；石油醚和乙酸乙酯混合液中，石油醚和乙酸乙酯的體積比可以 優(yōu)選為1:1。
[0026] 在一些具體的實施方式中，上述雙黃素還可以由包括以下步驟的方法制得：
[0027] (lb)黃芩素衍生物的合成:取黃芩素，與無水碳酸鈉混合，加入有機(jī)溶劑，再加入X (CH2) n Y，加熱反應(yīng)，得黃芩素衍生物；
[0028] 其中，步驟（lb)中的有機(jī)溶劑為乙腈或與乙腈性能相似的其他有機(jī)溶劑;上述的X (CH2)n Y中，X = Y或X關(guān)Y，X、Y獨(dú)立地為0、S、F、Cl、Br或I，n為整數(shù)，且lSnSlO。
[0029] (2b)取步驟（lb)得到的黃芩素衍生物，與無水碳酸鈉和小檗紅堿混合，加入有機(jī) 溶劑，攪拌，加熱回流反應(yīng)，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用DMS0溶解，柱分離，依次用 質(zhì)量百分濃度為30 %、40 %、50 %、60 %的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集質(zhì)量百分濃度為 60 %甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用硅膠拌樣，硅膠柱分離，洗脫，即得雙黃素；
[0030] 步驟(2b)中的有機(jī)溶劑為乙腈或與乙腈性能相似的其他有機(jī)溶劑。
[0031] 步驟(lb)的合成反應(yīng)式為： J
[0032] un kj
[0033] 步驟(2b)的合成反應(yīng)式為： 「00341
[0035] 在一些具體的實施方式中，上述步驟(lb)中黃芩素、無水碳酸鈉、X(CH2)n Y的摩爾 比可以優(yōu)選為1:2:16或者1:2:8,黃芩素與有機(jī)溶劑的摩爾體積比可以優(yōu)選為1:150mol/L， 反應(yīng)溫度可以優(yōu)選為85°C，反應(yīng)時間為可以優(yōu)選5h;X(CH 2)n Y可以優(yōu)選為1，2-二溴丁烷。此 時，生成的黃芩素衍生物為黃芩素-1-氧丁基溴，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0036]
[0037] 在一些具體的實施方式中，上述步驟(2b)可以替換為:取步驟（lb)得到的黃芩素 衍生物1重量份、無水碳酸鈉2重量份、小檗紅堿1重量份加入反應(yīng)器中，加入有機(jī)溶劑150 份，攪拌，加熱至85°C，回流8h，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用5重量份的DMS0溶解， 柱分離，依次用質(zhì)量百分濃度為30 %、40 %、50 %、60 %的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集質(zhì) 量百分濃度為60%甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用3重量份的硅膠拌樣，硅膠柱分離，用20 倍柱體積的石油醚和乙酸乙酯混合液洗脫，再用甲醇洗脫，回收甲醇，即得雙黃素。優(yōu)選地， 硅膠的顆粒大小可以為400~500目；石油醚和乙酸乙酯混合液中，石油醚和乙酸乙酯的體 積比可以為1:1。
[0038] 在一些具體的實施方式中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可采取合適的途徑獲得上述的小檗紅 堿，例如:合成或直接在市場上購買，也可以采用以下方法制備而成：
[0039] 在反應(yīng)器中加入料液比為1:15~30g/L的小檗堿和DMF(富馬酸二甲酯），加入沸 石，回流冷凝，在400W~800W微波輻射下，反應(yīng)10~20min，取出反應(yīng)器，趁熱加入水稀釋冷 卻，冷藏過夜，使析晶完全，抽濾，干燥，得結(jié)晶C;濾液另用大孔樹脂柱分離，依次用質(zhì)量百 分濃度為40 %、45 %、50 %、55 %、60 %、65 %、70 %的甲醇洗脫，收集質(zhì)量百分濃度為70 %甲 醇洗脫部位，濃縮，得結(jié)晶D，將結(jié)晶C和結(jié)晶D合并，即