一種新的甾體類化合物及其制備方法和醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及從干燥的藤梨根中分離得到的一種具有治療 膜腺癌作用的醬體類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 藤梨根為雜猴桃科植物中華雜猴桃Actinidia chinensis的根，為中國(guó)特有種，中 華雜猴桃分布在中國(guó)東部地區(qū)，主要分布于陜西、江西、湖南、湖北、福建、浙江、河南、安徽 等省。我國(guó)是中華雜猴桃的原產(chǎn)區(qū)，其在我國(guó)大部分地區(qū)均有栽培，因此對(duì)其開(kāi)發(fā)利用有著 資源豐富，價(jià)格低廉，療效確切等優(yōu)勢(shì)。中華雜猴桃全株均可藥用，中醫(yī)認(rèn)為其根氣微，味 苦、澀，具有清熱解毒、活血消腫、桂風(fēng)利濕之功效。在臨床上用于治療肝炎、水腫、風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、胃癌和乳腺癌等疾病。
[0003] 藤梨根化合物種類繁多，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，已經(jīng)從中分離得到的化合物約有90多個(gè)， 可大致分為6種類型的化合物，包括五環(huán)Ξ祗類，黃酬類，蔥釀?lì)?，醬體類，生物堿類，其他類 等。
[0004] 現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，藤梨根在抗腫瘤方面具有較好的活性。藤梨根具有抗胃癌 作用，抗食管癌作用，抗結(jié)腸癌作用，抗肺癌作用等。藤梨根是我國(guó)常見(jiàn)的傳統(tǒng)中藥材，目前 在臨床上主要用于消化道腫瘤疾病的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種從干燥的藤梨根中分離得到的一種具有治療膜腺癌作 用的醬體類化合物及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過(guò)下面的技術(shù)方案得W實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(I)，
[000引
[0009]所述的化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：（a)將干燥的藤梨根粉碎，用75 ~85%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無(wú)醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水飽和的 正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a)中乙酸 乙醋萃取物用大孔樹(shù)脂除雜，先用15%乙醇洗脫8個(gè)柱體積，再用75%乙醇洗脫10個(gè)柱體 積，收集75%乙醇洗脫液，減壓濃縮得75%乙醇洗脫物浸膏；（C)步驟(b)中75%乙醇洗脫浸 膏用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1、45:1、20:1、10:1和1:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗 脫得到5個(gè)組分；（d)步驟k)中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1、20:1和 10:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的 反相硅膠分離，用體積百分濃度為75%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~10個(gè)柱體積洗脫 液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(I)。
[0010] 進(jìn)一步地，步驟(a)中，用80%乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0011] 進(jìn)一步地，所述大孔樹(shù)脂為AB-8型大孔吸附樹(shù)脂。
[0012] -種藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物（I)和藥學(xué)上可接受的載 體。
[0013] 所述的化合物(I)在制備治療膜腺癌的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 所述的藥物組合物在制備治療膜腺癌的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明化合物用作藥物時(shí)，可W直接使用，或者W藥物組合物的形式使用。
[0016] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學(xué)上可接受的、對(duì) 人和動(dòng)物無(wú)毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0017] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 W及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物W單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過(guò)口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等;用于注射時(shí)，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無(wú)菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1為化合物（I)結(jié)構(gòu)式；
[0019 ]圖2為化合物（I)理論ECD值與實(shí)驗(yàn)ECD值比較。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對(duì) 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0021] 實(shí)施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0022] 試劑來(lái)源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購(gòu)自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購(gòu)自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0023] 制備方法：（a)干燥的藤梨根（10kg)粉碎，用80%乙醇熱回流提取（2化X3次），合 并提取液，濃縮至無(wú)醇味(3L)，依次用石油酸(化X3次）、乙酸乙醋(化X3次)和水飽和的正 下醇(化X3次)萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物(398g)和正下醇萃取物；（b) 步驟(a)中乙酸乙醋萃取物用AB-8型大孔樹(shù)脂除雜，先用15%乙醇洗脫8個(gè)柱體積，再用 75%乙醇洗脫10個(gè)柱體積，收集75%乙醇洗脫液，減壓濃縮得75%乙醇洗脫物浸膏（163g); (C)步驟(b)中75%乙醇洗脫浸膏用200-300目正相硅膠分離，依次用體積比為85:1(10個(gè)柱 體積）、45:1(9個(gè)柱體積）、20:1(8個(gè)柱體積）、10:1(8個(gè)柱體積)和1:1(5個(gè)柱體積)的二氯甲 燒-甲醇梯度洗脫得到5個(gè)組分；（d)步驟(C)中組分3(49g)用200-300目正相硅膠進(jìn)一步分 離，依次用體積比為25:1(8個(gè)柱體積）、20:1(10個(gè)柱體積)和10:1(5個(gè)柱體積)的二氯甲燒- 甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟（d)中組分2(31g)用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠 ODS-C18分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~10個(gè)柱體積洗脫液， 洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I) (247mg)。
[0024] 結(jié)構(gòu)確證：白色粉末;皿-ESIMS顯示[M+化r為m/z 417.3112，結(jié)合核磁特征可得 分子式為C2抽420，不飽和度為8。核磁共振氨譜數(shù)據(jù)SH(ppm，DMSO-ds，600MHz): H-1 (1.77，m)， H-l(2.02，m)，H-2(5.69，m)，H-3(5.63，m)，H-4(4.98，d J = 9.0)，H-6(6.50，m)，H-7(5.54， m)，H-9(1.95，m)，H-lia.43，m)，H-lia.58，m)，H-12a.ll，m)，H-12(1.89，m)，H-14(1.78， m)，H-15(1.31，m)，H-15(1.56，m)，H-16(1.64，m，2H)，H-17(1.12，m)，H-18(0.61，s)，H-19 (0.98，s)，H-20(1.93，m)，H-21(0.97，d，J = 6.6)，H-22(5.09，dd，J=15.3,7.7)，H-23 (5.16，dd，J = 15.3,7.0)，H-24(1.78，m)，H-25(1.35，m)，H-26(0.81，d，J = 6.5)，H-27 (0.81，(1^ = 6.5)，護(hù)28(0.92，(1^ = 6.7);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)6^口口111，0150-(16，1501化）： 37.1(CH2，1-C)，126.9(CH，2-C)，130.8(CH，3-C)，69.6(CH，4-C)，143.4(C，5-C)，116.5(CH， 6-C)，116.7(CH，7-C)，140.2(C，8-C)，46.4(CH，9-C)，38.1(C，10-C)，20.8(CH2，11-C),38.7 (CH2，12-C)，42.5(C，13-C)，54.3(CH，14-C)，22.6(afe，15-C)，28.1(CH2，16-C)，55.2(CH， 17-C)，11.8(Ol3，18-C)，17.3(ai3，19-C)，40.2(CH，20-C)，20.7(CH3,21-C)，135.6(CH，22- C)，131.4(CH，23-C)，42.6(CH，24-C)，32.8(CH，25-C)，19.3(afe，26-C)，20.1(CH3,27-C)， 17.2(邸3,28-0;碳原子標(biāo)記參見(jiàn)圖1。4醒財(cái)普顯示六個(gè)甲基信號(hào)[6冊(cè).61(3，16-18)，0.81 (d，J = 6.5Hz，Me-27)，0.81(d，J = 6.5Hz，Me-26)，0.92(d，J = 6.7Hz，Me-28)，0.97(d，J = 6.細(xì)z，Me-21)，0.98(s，Me-19)]，六個(gè)締屬次甲基質(zhì)子信號(hào)[δ冊(cè).09(dd，J=15.3,7.7Hz，H- 22)，5.16(dd，J=15.3,7.0Hz，H-23)，5.54(m，H-7)，5.63(m，H-3)，5.69(m，H-2)，6.50(m，H- 6)]，一個(gè)含氧次甲基質(zhì)子[8^.98((1，1 = 9.0化，護(hù)4)]。1化醒財(cái)普顯示28個(gè)共振碳信號(hào)，包 括六個(gè)甲基，五個(gè)亞甲基，十Ξ個(gè)次甲基[六個(gè)締屬次甲基SC116.5(C-6)，116.7(C-7)， 126.9(C-2)，130.8(03)，131.4(023)，135.6(C-22); -個(gè)含氧次甲基SC69.6(C-4)]，四個(gè) 季碳[兩個(gè)締屬季碳 8(：140.2((：-8)，143.4((：-5)]。歷8幻普中，護(hù)4(5^.98)與(：-3(5(：130.8)， C-5(SC143.4)和C-6(SC116.5)的相關(guān)性表明C-4(SC69.6)位連有一個(gè)徑基。N犯SY譜中，H-4 與Me-19的相關(guān)性表明C-4位的徑基為α構(gòu)型。此外，H-22和H-23之間大的禪合常數(shù)（15.3Hz) 表明C-22和C-23之間的雙鍵為E構(gòu)型。綜合氨譜、碳譜、HMBC譜和N0ESY譜，W及文獻(xiàn)關(guān)于相 關(guān)類型核磁數(shù)據(jù)，可基本確定該化合物如圖1所示，立體構(gòu)型進(jìn)一步通過(guò)EC的式驗(yàn)確定，理論 值與實(shí)驗(yàn)值基本一致(圖2)。
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