一種胺的?；椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種胺的酷基化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 酷胺鍵也稱膚鍵，是形成蛋白質(zhì)分子的基本結(jié)構(gòu)單元，各種蛋白質(zhì)是保持生命體 一切生理功能的重要物質(zhì)。含有酷胺鍵且具有合適分子結(jié)構(gòu)、合適脂溶性的有機小分子，能 對某種或一類蛋白質(zhì)施加影響的有機小分子都具有一定的生理作用。
[0003] 青霉素、頭抱類抗生素具有酷胺鍵，作為藥物已得到了廣泛的使用；甲草胺、乙草 胺、糞丙酷草胺等具有酷胺鍵，它們作為除草劑在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中得到了普遍的使用；另外有大 量的藥物中含有酷胺鍵，如抗菌藥物嗎嘟嗯酬Linezol id、抗病毒藥物硫酸巧地那韋 Indinavir Sulfate、奈韋拉平化virapine、憐酸奧司他韋OseItamivir F*hos曲ate、局部麻 醉劑鹽酸羅贓卡因 Ropivacaine Hydrochloride、易激性胃腸綜合征藥MKC-733、鎮(zhèn)痛藥 Tonaber sat等（參見:錢清華，張萍，《藥物合成技術(shù)》，化學(xué)化工出版社，2009年12月）。部分 含有酷胺鍵的藥物結(jié)構(gòu)如下：

現(xiàn)有技術(shù)中，胺的酷基化方法主要有W下幾類： 1、 酸與胺在脫水劑存在下制備酷胺。該方法存在脫水劑價格貴、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率低 等不足。Mu化opa化yay公開了在活性氧化侶催化下，由酸與胺反應(yīng)制備酷胺衍生物的方法 (參見：Sabari Ghosh, Asim Bhaumik, John Mondal, Amit Mallik, Sumita Sengupta and 化handa M址hopa化yay Green Qiem., 2012, 14, 3220-3229);該方法存在底物適用 范圍較窄、反應(yīng)溫度較高、催化劑活忡難W保持穩(wěn)定等不足:其巧術(shù)路線如下：
2、 酷氯與胺反應(yīng)制備酷胺。該方法存在酷氯腐蝕性強、難W保存、反應(yīng)過程和后處理過 程污染大等不足?；疧iKlha巧公開了由加熱分解產(chǎn)生的Ni-Fe共催化劑催化的酷氯與胺反應(yīng) 制備酷胺衍生物的方法（參見：V. R. Choudhary D. K. Dumbre Catalysis Communications 12 (2011) 1351-1356);該方法需要使用酷氯運種強腐蝕性的原料、同時 存在催化劑活性難W保掛穩(wěn)吿竺末田.且巧貴隙純*。下? 3、 醋與胺反應(yīng)制備聯(lián)胺。化rma公升/微
波余件h，由酸與胺反應(yīng)制備酷胺衍生物的方 法（參見：Ra jender S. Varma ,and Kannan P. Naicker Tetrahedron Letters 40 (1999) 6177-6180);該方法存在底物適用范圍窄、難W放大的不足;其技術(shù)路線如下：
4、 伯酷胺或仲酷胺的烷基化或芳基化制備酷胺。Wolf公開了銅催化下面代控與酷胺 反應(yīng)制備其他酷胺的方法（參見：化nhui Xu, Qiristian Wolf,化em. Commun., 2009, 1715-1717);該方法存在底物適用范圍窄、底物難W得到、反應(yīng)條件苛刻等不足;其技術(shù)路 線如下：
已公開的制備酷胺的方法中存在底物腐蝕性大、底物適用范圍窄、催化劑活性難W保 持穩(wěn)定、反應(yīng)條件苛刻、污染大、操作不便、反應(yīng)規(guī)模難W放大等不足。因此，尋找一種符合 綠色化學(xué)要求、反應(yīng)條件溫和、普適性好、適合于規(guī)模化生產(chǎn)的方法很重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種胺的酷基化方法。
[0005] 為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:一種胺的酷基化方法，包括W下 步驟:將胺衍生物、酷阱衍生物、有機過氧化物和催化劑溶于溶劑中，于40~80°C反應(yīng)，獲得 酷胺衍生物； 所述胺衍生物選自胺、四氨化咯、贓晚、嗎嘟、二正丙基胺中的一種;或者所述胺衍生物 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為式I或者式n的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式；
其中護、護、護、護的選擇采取^下方案之一： (1) Ri為氨、甲基、甲氧基、氣、氯或漠中的一種，R2、R3和R4都為氨； (2) R2為甲基、甲氧基、氣、氯或漠中的一種，R1、R3和R4都為氨； (3) R3為甲基、甲氧基、氨基、氣、氯、漠、甲酸甲醋基、甲酯基、乙酷基或硝基中的一種， Ri、R哺R4都為氨； (4) R4為甲基、苯基中的一種，Ri、R嘴R3都為氨；
其中R5為芐基、正己基、苯甲酯基、苯橫酷基、2-化晚基、2-化咯基、2-巧喃基、2-嚷吩基 中的一種，R6為氨； 所述酷阱衍生物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
其中R7、R8和R9的選擇采取W下方案之一： ① R7為氨、甲基、甲氧基、氣、氯或漠中的一種，R8為氨； ② R8為甲基、甲氧基、氣、氯、漠或硝基中的一種，R7為氨； ③ R9為甲基、乙基、正己基中的一種； 所述有機過氧化物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
其中RW選自氨、叔下基和苯甲酯基中的一種;Rii選自氨、叔下基和苯甲酯基中的一種； 所述溶劑選自甲醇、乙醇、乙臘、乙酸、丙酸、1,2-二氯乙燒、甲苯中的一種； 所述催化劑的化學(xué)式為MXn,其中M，X，n的選擇采取W下方案之一： (1) M為化，X為C1、化、I中的一種，n為1或2; (2) M為化，X為Cl、Br、I中的一種，n為1、2或3。
[0006] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)在空氣中進行；利用薄層色譜（TLC)跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié) 束。本發(fā)明通過簡單的胺的酷基化方法制備得到結(jié)構(gòu)多樣的酷胺衍生物，反應(yīng)條件簡單，適 合工業(yè)化應(yīng)用。
[0007] 上述技術(shù)方案中，所述胺衍生物選自苯胺、4-甲基苯胺、4-甲氧基苯胺、3-甲基苯 胺、4-氯苯胺、4-漠苯胺、3-漠苯胺、4-硝基苯胺、2-甲基苯胺、2-甲氧基苯胺、2-漠苯胺、2-氨基化晚、2-氨基巧喃、2-氨基嚷吩、2-氨基化咯、正己胺、節(jié)胺、贓晚、四氨化咯、嗎嘟、苯甲 酷胺、苯橫酷胺、二正丙胺、二苯胺、N-甲基苯胺中的一種。所述酷阱衍生物選自4-甲基苯甲 酷阱、4-甲氧基苯甲酯阱、4-氣苯甲酯阱、4-漠苯甲酯阱、4-硝基苯甲酯阱、2-甲基苯甲酯 阱、2-甲氧基苯甲酯阱、2-漠苯甲酯阱、丙酷阱中的一種。
[0008] 上述技術(shù)方案中，按摩爾比，胺衍生物:酷阱衍生物:有機過氧化物:催化劑為1:1: (1 ~7):0.1。
[0009] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)結(jié)束后對產(chǎn)物進行柱層析分離提純處理;洗脫劑為石油酸、 乙酸乙醋混合物。
[0010] 本發(fā)明還公開了根據(jù)上述胺的酷基化方法制備的酷胺衍生物。
[0011] 上述技術(shù)方案的反應(yīng)過程可表示為：
本發(fā)明首次使用胺衍生物、酷阱衍生物為起始物，在有機氧化劑、催化劑存在下，進行 胺的酷胺化反應(yīng)，所用原料易得、種類很多，制備的酷胺衍生物類型多樣，既可W直接使用、 又可W用于其他進一步的反應(yīng);并且本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)操作和后處理過程簡 單，產(chǎn)物收率高，適合于規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0012] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述： 實施例一:N-苯基苯甲酯胺的合成 W苯甲酯阱、苯胺作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入苯甲酯阱0.068克(0.5 mmol)、苯胺0.0465克(0.5 mmol)、漠化亞 銅(0.007 g，0.05 mmol)、叔下基苯甲酯基過氧化物(0.195 g，l mmol)和5毫升甲醇，40°C 反應(yīng);TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束;應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油酸：乙酸乙醋 =10:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率58%)。
[OOU]產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下神 NMR (DMSO-ds, 400MHz): SlO.24 (S, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.0 Hz, IH), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, IH)。
[0014]實施例二:N-(4-甲基苯基）苯甲酯胺的合成 W苯甲酯阱、4-甲基苯胺作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入苯甲酯阱0.068克(0.5 mmol)、4-甲基苯胺0.0535克(0.5 mmol)、 漠化亞銅(0.007 g，0.05 mmol)叔下基苯甲酯基過氧化物(0.389 g，2 mmol)和5毫升甲醇， 50°C反應(yīng);TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束;反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油酸:乙 酸乙醋=10:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物（產(chǎn)率82%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：iH NMR (DMSO-ds, 400MHz): 5 10.16 (s,郵，7.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)。
[001引實施例云^4-甲氧基苯基）甲酯胺的合成 W苯甲酯阱、4-甲氧基苯胺作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入苯甲酯阱0.068克（0.5 mmol)、4-甲氧基苯胺0.0615克（0.5 mmol)、漠化銅0.0112克(0.05 mmol)、叔下基苯甲酯基過氧化物(0.584 g，3 mmol)和5毫升 乙醇，60°C反應(yīng);TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束;反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油 酸：乙酸乙醋=10:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率85%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：iH NMR (DMSO-ds, 400MHz): 5 10.12 (s, IH), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H)。
[0016]實施例四:N-(3-甲基苯基)苯甲酯胺的合成 W苯甲酯阱、3-甲基苯胺作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入苯甲酯阱0.068克(0.5 mmol)、3-甲基苯胺0.0535克(0.5 mmol)、 漠化銅0.0112克(0.05 mmo 1)、叔下基過氧化氨0.35血(3.5mmo 1)和5毫升乙醇，70°C反應(yīng)； TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束;反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物（產(chǎn)率77%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：1h匪R (DMSO-ds, 400MHz): 5 10.17 (s, IH), 7.