具有抗腫瘤活性的3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及5種具有抗腫瘤的含活性酚羥基3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍 生物的制備方法及生物活性，屬于抗腫瘤藥物及制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] α，β_不飽和酮數(shù)目眾多，應(yīng)用廣泛。由于其碳碳雙鍵與羰基共輒，故兼有烯烴、酮 和共輒二稀經(jīng)的性質(zhì)，具有良好的反應(yīng)性能，如進(jìn)行Michael加成反應(yīng) [1]，Diels-Alder反 應(yīng)[2]等。此外其還是一種重要的有機(jī)合成中間體，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料等領(lǐng)域。張 靜等人 [3]報(bào)道了查耳酮的抗斜紋夜蛾的作用。除此之外，α，β-不飽和酮還表現(xiàn)出抗腫瘤、抗 炎、抗瘧疾作用等多種藥理作用。
[0003] 哌啶、哌啶酮及其衍生物是常用的化學(xué)原料或者中間體，因?yàn)槠淦毡榈纳锘钚?廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、消炎、抗組胺、抗心率失常、抗精神病以及抗腫瘤等藥物的合成中，所得到 的臨床藥物在臨床治療中占據(jù)著不可替代的地位，因此，對(duì)于該類化合物的研究一直是醫(yī) 藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。哌啶酮及其衍生物是極其重要的哌啶類化合物，利用其結(jié)構(gòu)中的羰基 及其鄰位上亞甲基活性，可以引發(fā)許多有機(jī)合成反應(yīng)，由此派生出許多實(shí)用的醫(yī)藥、農(nóng)藥、 化工中間體 [4]。
[0004] 3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物是一類α，β-不飽和酮與β-氨基酮相結(jié)合的藥 物。分子中含有兩個(gè)α，β_不飽和酮單元，可以對(duì)巰基形成兩次連續(xù)的烷基化，這種連續(xù)的化 學(xué)結(jié)合使腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更易受到傷害，因此對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更大的毒性，而對(duì)正常 細(xì)胞無(wú)毒或者毒性很小，而當(dāng)哌啶酮的氮原子被取代后，則會(huì)形成另一與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的 輔助結(jié)合位點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，席夫堿在醫(yī)藥領(lǐng)域，具有抑菌、殺菌、消炎、抗結(jié)核病、抗麻風(fēng)病、 抗腫瘤、抗病毒的生物活性。本發(fā)明合成了 3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿類衍生物。并 研究其抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在尋找對(duì)正常細(xì)胞毒性小的新型抗腫瘤藥物，因而，提供了一種具有抗 腫瘤活性的3，5-二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物，其具有較好的抗腫瘤活性，本發(fā)明同 時(shí)提供了該衍生物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 具有抗腫瘤活性的3，5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物，其目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu) 式為：
[0008]
[0009] 分別命名為：
[0010] N-甲基-3,5-二(3-(2-羥基苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(A)，
[0011] N-甲基-3，5-二(3-(2-羥基-5-氟苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(B)，
[0012] N-甲基-3,5-二(3-(2-羥基-5-溴苯亞甲基氨基)4_哌啶酮(C)，
[0013] N-甲基-3，5-二(3-(2-羥基-4-甲氧基苯亞甲基氨基)4_哌啶酮(D)，
[0014] N-甲基-3，5-二(3-(2-羥基-3-甲氧基-5-溴苯亞甲基氨基)4_哌啶酮(E)。
[0015]上述3，5-二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物的制備方法，其原理為:首先通過(guò)N-甲基哌啶酮與間硝基苯甲醛進(jìn)行克萊森-施密特縮合反應(yīng)得到中間體化合物，再將得到的 中間體化合物用還原劑對(duì)硝基進(jìn)行還原得到還原氨基中間體，再將其與不同的羥基苯甲醛 系列原料進(jìn)行反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物A、B、C、D、E。
[0016]具有抗腫瘤活性的3，5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物的制備方法，其特殊 之處在于，包括如下具體步驟：
[0017] 將羥基苯甲醛系列原料與N-甲基-3，5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮原料，在醇 溶液中混合，添加催化劑，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)一段時(shí)間，沉淀抽濾，得到發(fā)明產(chǎn)物3,5-二芳亞甲 基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E。
[0018] 并通過(guò)核磁共振、紅外光譜驗(yàn)證其結(jié)構(gòu)的正確性。
[0019] 在發(fā)明產(chǎn)物3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E的制備過(guò)程中，羥基苯 甲醛系列原料是指2-羥基苯甲醛、2-羥基-5-氟苯甲醛、2-羥基5-溴苯甲醛、2-羥基4-甲氧 基苯甲醛或2-羥基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛；
[0020] 在發(fā)明產(chǎn)物3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E的制備過(guò)程中，醇溶液 的醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種；
[0021] 在發(fā)明產(chǎn)物3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E的制備過(guò)程中，添加催 化劑為甲酸、乙酸中的任意一種，質(zhì)量濃度為0.1%~2%;
[0022]在發(fā)明產(chǎn)物3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E的制備過(guò)程中，為保證 N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮反應(yīng)完全，本發(fā)明中羥基苯甲醛系列原料與N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮原料的摩爾比大于2:1;
[0023]在發(fā)明產(chǎn)物3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E的制備過(guò)程中，一段時(shí) 間是指2~18小時(shí)。
[0024]本發(fā)明具有抗腫瘤活性的3,5_二(3-(2-羥苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4_哌啶酮衍 生物A~E，可避免現(xiàn)在使用的抗腫瘤藥的基因毒性，抗腫瘤活性好，靶向性明確。制備方法 簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，合成產(chǎn)率高，利于其在抗腫瘤領(lǐng)域的廣泛推廣。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 以下給出本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】，用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。
[0026] 實(shí)施例1
[0027] N-甲基-3，5-二(3-氨基苯亞甲基)-4_哌啶酮的合成
[0028] 將0.01 mol的N-甲基-4-哌啶酮與0.022mol的間硝基苯甲醛混合于20mL甲醇和水 的溶液中，室溫下加入20mL 20%氫氧化鈉溶液，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h，通過(guò)薄層色譜法(TLC) 薄層分析確定反應(yīng)終點(diǎn)。沉淀抽濾得中間體為淺黃色粉末。將中間體和0. 〇65mol氯化亞錫 加入到25mL濃鹽酸中攪拌反應(yīng)6~8h，通過(guò)薄層色譜法(TLC)分析確定反應(yīng)終點(diǎn)，沉淀抽濾， 10%碳酸鈉溶液洗劑，15mL乙醇/水(體積比1:1)重結(jié)晶得到黃色粉末，即N-甲基-3，5_二 (3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] N-甲基-3，5-二(3-(2-羥基苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(A)
[0031] 將O.OOlmolN-甲基-3,5-二（3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮和0.0025111〇12-羥基苯甲 醛混溶于30mL乙醇中，室溫下滴加3滴甲酸，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)9h以上，通過(guò)薄層色譜法(TLC)確 定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后抽濾，所得沉淀用乙醇洗滌，用30mL乙醇/水重結(jié)晶得到黃色粉末， 即N-甲基-3,5-二(3-(2-羥基-苯亞甲基氨基)4_哌啶酮(A)衍生物0.2978g，收率為52%。
[0032] IR(cm_1):1675(w),1615(m),1563(m),1278(m),1182(w),1152(w),1102(w),1058 (w)，974(w)，922(w)，881(w)，800(s)，743(m)，691(m)，539(w)，424(w) 匪R(400MHz, CDC13,25°C，TMS，ppm):Sl2.95(s，2H)，8.50-8.35(m，2H),7.74-7.58(m，2H),7.40-7.00(m, 12H)，6.95-6.70(m，4H)，3.70-3.50(m，4H)，2.40-2.20(m，3H) .13C 匪R(125MHz，CDC13):S 186.62，163.47，161.08，148.94，136.49，135.80，133.73，133.48，132.46，129.63，128.58， 122.99,121.58,119.22,119.05,117.29,56.98,45.89.Elemental analysis(%) caled.For C34H29N3〇3:C 77·40，Η5·54，Ν 7.96.Found:C 77.38，H 5.57，N 7.98.
[0033] 實(shí)施例3
[0034] N-甲基-3，5-二(3-(2-羥基-5-氟苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(B)
[0035] 將O.OOlmol N-甲基-3,5-二（3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮和0.0022mol 2-羥基-5_氟苯甲醛混溶于20mL甲醇中，室溫下滴加2滴甲酸，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，通過(guò)薄層色譜法 (TLC)確定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后抽濾，所得沉淀用甲醇洗滌，得到黃色粉末，即N-甲基-3， 5-二(3-(2-羥基-5-氟苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(B)衍生物0.366g，收率為65%。
[0036] IR(cm_1):2937(br),1672(w),1617(m),1568(s),1488(m),1354(w),1327(w),1277 (s),1244(m),1213(m),1182(s),1141(s),1102(w),1056(m),1033(w),1006(w),908(w), 867(w),822(s),797(s),784(s),687(m),672(w),606(w),576(w),539(m),518(w),509(m) .? NMR(400MHz，CDCl3,25°C，TMS，ppm):Sl2.79(s，2H)，8.60(s，2H)，7.98(s，2H)，7.53(t，J = 8HZ 2H)，7.33(d，J = 8HZ 4H)，7.27(s，2H)，7.15(d，J = 8HZ 4H)，7.02(q，J = 4HZ 2H)， 4.02(s,4H),2.59(s,3H).Elemental analysis(%)caled.For C34H27F2N3〇3：C 72.46,H 4.83,N 7.46.Found:C 72.48,H 4.80,N 7.44.
[0037] 實(shí)施例4
[0038] N-甲基-3,5-二(3-( 2-羥基-5-溴苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(C)
[0039] 將0 · OOlmolN-甲基-3，5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮和0 · 0022mol 2-羥基5-溴苯甲醛混溶于20mL異丙醇中，室溫下2滴甲酸，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，通過(guò)薄層色譜法(TLC)確 定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后抽濾，所得沉淀用異丙醇洗滌，得到橙黃色粉末，即N-甲基-3，5-二 (3-(2-羥基-5-溴苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(C)衍生物0.44g，收率為64 %。
[0040] IR(cm_1):1672(w),1614(s),1593(w),1561