一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法
【背景技術(shù)】
[0002] 氯苯達(dá)諾藥物除有中樞性鎮(zhèn)咳作用外，還有抗組織胺作用和阿托品樣作用，能減 輕支氣管痙攣和粘膜充血性水腫。適用于呼吸道急性感染引起的干咳或陣咳，常與祛痰藥 合用。為非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥，同時(shí)兼有抗組胺作用、阿托品解痙作用和微弱的局麻作用。 其鎮(zhèn)咳作用比可待因弱，不抑制呼吸，不引起便秘，能減輕支氣管痙攣和黏膜充血性水腫， 減少氣管分泌物。口服后30min起效，2h達(dá)峰值，鎮(zhèn)咳作用維持3~8h。不宜單獨(dú)用于多痰患 者，對(duì)于多痰患者，應(yīng)與祛痰藥聯(lián)合使用。鄰氯苯甲酸作為氯苯達(dá)諾藥物中間體，其合成方 法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法，包括如 下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)瓶中加入200ml水溶液和一定量的濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分批次 加入一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6-10°C，加入一定量的亞硝酸鈉溶液，保持 反應(yīng)溫度在8-15°C，加完后繼續(xù)反應(yīng)25-35min，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽 (3)備用；
[0005] (i i)在燒杯中加入210-300ml的水溶液，加入一定量的硫酸鹽、氯化物，亞硫酸鹽 以及鹽酸，配置成亞硫酸鹽溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟（i)制備的重氮鹽(3)溶 液，充分?jǐn)嚢韬蠓胖? 一1.5h，過(guò)濾、用溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸(1);
[0006] 其中，步驟(i)中所述的水溶液和濃鹽酸的體積比1:1一1.6,分批次加入一定量的 鄰氨基苯甲酸的次數(shù)為5-8次，加入一定量的亞硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%-60%;步 驟(i i)中所述的硫酸鹽和氯化物的摩爾比為1:1一1.6，所述的硫酸鹽和亞硫酸鹽的摩爾比 為1:1一1.5,所述的水溶液和鹽酸的體積比為1:1一1.7,所述的硫酸鹽為硫酸鋁、硫酸鎂、 硫酸鉀中的任意一種，所述的氯化物為氯化鉀、氯化鎂、氯化鐵中的任意一種，所述的亞硫 酸鹽為亞硫酸鉀、亞硫酸銅、亞硫酸鐵中的任意一種，所述的用溶劑洗滌所用的洗滌溶劑為 甲醚、丙酮、甲醇中的任意一種。
[0007] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008]
[0009]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0010]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0011] -種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法
[0012] 實(shí)例 1:
[0013] 在反應(yīng)瓶中加入200ml水溶液和230ml濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分5次加入一定 量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的亞硝酸鈉溶液，保持反應(yīng) 溫度在8°C，加完后繼續(xù)反應(yīng)25min，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(3)備用;在燒 杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mo 1的硫酸錯(cuò)、0.5mol的氯化鉀，0.5mol的亞硫酸銅以及 230ml鹽酸，配置成亞硫酸鋁溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶 液，充分?jǐn)嚢韬蠓胖? 一 1.5h，過(guò)濾、用甲醚溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸（1)59.66g，產(chǎn)率 76% 〇
[0014] 實(shí)例2:
[0015] 在反應(yīng)瓶中加入200ml水溶液和240ml濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分6次加入一定 量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的亞硝酸鈉溶液，保持反應(yīng) 溫度在8°C，加完后繼續(xù)反應(yīng)25min，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(3)備用;在燒 杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mo 1的硫酸錯(cuò)、0.5mol的氯化鉀，0.5mol的亞硫酸銅以及 240ml鹽酸，配置成亞硫酸鋁溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶 液，充分?jǐn)嚢韬蠓胖? 一 1.5h，過(guò)濾、用甲醚溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸（1)63.59g，產(chǎn)率 81%〇
[0016]實(shí)例3:
[0017] 在反應(yīng)瓶中加入200ml水溶液和250ml濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分7次加入一定 量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%的亞硝酸鈉溶液，保持反應(yīng) 溫度在8°C，加完后繼續(xù)反應(yīng)25min，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(3)備用;在燒 杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mo 1的硫酸錯(cuò)、0.5mol的氯化鉀，0.5mol的亞硫酸銅以及 240ml鹽酸，配置成亞硫酸鋁溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶 液，充分?jǐn)嚢韬蠓胖? 一 1.5h，過(guò)濾、用丙酮溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸（1)65.94g，產(chǎn)率 84% 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i) 在反應(yīng)瓶中加入200ml水溶液和一定量的濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分批次加入 一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6-10°C，加入一定量的亞硝酸鈉溶液，保持反應(yīng) 溫度在8-15°C，加完后繼續(xù)反應(yīng)25-35min，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(3) 備用； (ii) 在燒杯中加入210-300ml的水溶液，加入一定量的硫酸鹽、氯化物，亞硫酸鹽以及 鹽酸，配置成亞硫酸鹽溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶液，充 分?jǐn)嚢韬蠓胖? 一 1.5h，過(guò)濾、用溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸（1);其中，步驟（i)中所述的 水溶液和濃鹽酸的體積比1:1一1.6,分批次加入一定量的鄰氨基苯甲酸的次數(shù)為5-8次。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法，其特征在于， 步驟(i)中所述的亞硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%-60%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法，其特征在于， 步驟(ii)中所述的硫酸鹽和氯化物的摩爾比為1:1 一1.6,步驟(ii)中所述的硫酸鹽和亞硫 酸鹽的摩爾比為1:1一1.5，步驟(ii)中所述的水溶液和鹽酸的體積比為1:1一1.7。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法，其特征在于， 步驟(ii)中所述的硫酸鹽為硫酸鋁、硫酸鎂、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i i)中所述的氯化 物為氯化鉀、氯化鎂、氯化鐵中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法，其特征在于， 步驟(ii)中所述的亞硫酸鹽為亞硫酸鉀、亞硫酸銅、亞硫酸鐵中的任意一種，步驟(ii)中所 述的用溶劑洗滌所用的洗滌溶劑為甲醚、丙酮、甲醇中的任意一種。
【專利摘要】一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)瓶中加入200ml水溶液和一定量的濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分批次加入一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6—10℃，加入一定量的亞硝酸鈉溶液，保持反應(yīng)溫度在8—15℃，加完后繼續(xù)反應(yīng)25—35min,以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽備用；在燒杯中加入210—300ml的水溶液，加入一定量的硫酸鹽、氯化物，亞硫酸鹽以及鹽酸，配置成亞硫酸鹽溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽溶液，充分?jǐn)嚢韬蠓胖?—1.5h,過(guò)濾、用溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C51/363, C07C63/70
【公開(kāi)號(hào)】CN105601497
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510977412
【發(fā)明人】彭響亮
【申請(qǐng)人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月25日
【申請(qǐng)日】2015年12月23日