一種伏格列波糖中間體的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，涉及一種伏格列波糖關鍵中間體--(2R，3S，4S， 5S)-5-羥基_2,3,4_三(芐氧基)-5-[(芐氧基）甲基]-環(huán)己酮(化合物Π )的制備工藝，該化 合物為伏格列波糖的重要中間體。
【背景技術】
[0002] 伏格列波糖為日本武田制藥研制，為α-糖苷酶抑制劑，能夠改善糖尿病餐后高血 糖。在療效上伏格列波糖的作用強度比同類產品阿卡波糖強190~270倍，而且對消化道的 α_糖苷酶沒有影響。另一方面，伏格列波糖的副作用較低，一般不會出現(xiàn)低血糖，也未見有 對肝、腎功能影響的報道，其副作用為腹脹和排氣增多，病人耐受性好。
[0003] 目前，由以2，2_二氣_3_羥基_4，5，6_二苯甲氧基_3_[(苯甲氧基）甲基]_(3S，4S, 55,61?，）-環(huán)己酮(化合物1)制備伏格列波糖關鍵中間體(21?，35,45,55)-5-羥基-2,3,4-三 (芐氧基）-5-[(芐氧基）甲基]-環(huán)己酮（化合物Π )的方法主要有兩種。均由文獻 J · Org · Chem · 1992，57，3642-3658報道的。
[0004] 方法一:將化合物I與三丁基氫化錫、偶氮二異丁腈在甲苯中100 °C攪拌lh，生成化 合物Π 。
[0005]
[0006] 該方法使用了三丁基氫化錫及偶氮二異丁腈，兩種物質均價格昂貴，且毒性大，不 利于環(huán)保，不利于工業(yè)化生產。
[0007] 方法二：將化合物I與5 %的Pd-BaS04及乙酸鈉在四氫呋喃甲醇混合溶液中，3~ 3.5Kg/cm2氫氣壓力下氫化還原，室溫反應過夜，生成化合物Π 。
[0008]
[0009] 該方法由于使用了氫氣加壓，易燃易爆，危險性高；同時也使用了貴重金屬鈀，價 格昂貴，且毒性較大，為I類重金屬;另此工藝生產周期長，收率低，不利于工業(yè)化生產。
[0010] 鑒于現(xiàn)有技術采用了昂貴和毒性較大的試劑和貴重金屬、并采用有毒、易燃易爆， 危險性高的氫氣，且收率低。因此，有必要研究一條更經濟有效的適合工業(yè)化生產的方法。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供了一種伏格列波糖關鍵中間體(2R，3S，4S，5S)-5-羥基-2， 3,4_三(芐氧基)-5-[(芐氧基）甲基]-環(huán)己酮（即化合物II)的方法。本發(fā)明人在伏格列波糖 合成試驗的過程中，發(fā)現(xiàn)該方法采用在金屬類還原劑和電解質的存在下，在極性溶劑中，在 25~55°C溫度范圍內，以化合物I為原料，經還原脫氯后得到目標化合物II，反應式如下。此 外，本發(fā)明的方法得到產品的收率為80%~90%，較文獻報道的40 %~70%有明顯提高。與 現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的方法減少了有毒及昂貴試劑的使用，提高了收率，極大降低了原材 料成本，環(huán)境友好，更適宜工業(yè)化生產。
[0012]
[0013] 本發(fā)明提供一種制備伏格列波糖關鍵中間體(2R，3S，4S，5S)-5^5S-2,3,4-S (芐氧基)-5-[(芐氧基）甲基]-環(huán)己酮（即化合物Π )的方法，包括將化合物I在金屬類還原 劑和電解質的存在下，在極性溶劑中，在25~55°C溫度下經還原脫氯后得到目標產物化合 物II。
[0014] 上述本發(fā)明的方法，進一步包括將目標產物經抽濾、濃縮、精制，得到化合物II。
[0015] 上述本發(fā)明的方法，所述金屬類還原劑與化合物I的摩爾比為10:1~50:1。所述金 屬類還原劑為鐵粉、鋅粉、或銅粉，電解質與化合物I的摩爾比為5:1~50:1，所述電解質為 氯化銨、硫酸銨、碳酸銨、草酸銨、氯化亞鐵或硫酸亞鐵。優(yōu)選的反應溫度為30-40 °C。
[0016]上述本發(fā)明的方法，所述極性溶劑選自乙醇、乙腈、N、N-二甲基甲酰胺、含水乙醇、 含水乙腈和含水N、N-二甲基甲酰胺，其中，所述含水乙醇、含水乙腈和含水N、N-二甲基甲酰 胺中，其水含量的體積百分比為〇. 2~15%。
[0017] 上述本發(fā)明的方法，所述精制包括使用石油醚，辛烷，庚烷，或己烷，或其混合溶劑 溶解化合物Π ，打漿，冷卻至0~30°C，抽濾，減壓干燥。
[0018] 在一具體實施方案中，本發(fā)明的一種制備伏格列波糖中間體(2R，3S，4S，5S)_5^5 基-2,3,4-三(芐氧基)-5-[(芐氧基）甲基]-環(huán)己酮(化合物Π )的方法，包括以下步驟：
[0019] a.在金屬類還原劑和電解質的存在下，在極性溶劑中，在25~55°C，優(yōu)選30-40溫 度范圍內，以化合物I為原料，經還原脫氯后得到目標產物即化合物Π ;
[0020] b .將步驟a得到的反應液經抽濾、減壓蒸干，經精制后析出晶體，過濾得到化合物 Π 〇
[0021] 在上述本發(fā)明的實施方案中，所述的金屬類還原劑為鐵粉、鋅粉、銅粉；用量為化 合物I的10~50當量(摩爾比），所述的電解質為氯化銨、硫酸銨、碳酸銨、草酸銨、氯化亞鐵、 硫酸亞鐵，優(yōu)選氯化銨，用量為化合物I 5~50當量(摩爾比）。
[0022]在上述本發(fā)明的實施方案中，所述極性溶劑為乙醇、乙腈、N、N_二甲基甲酰胺;含 水乙醇(含水量0.2體積％~15體積％ )、含水乙腈(含水量0.2體積％~15體積％ )、含水N、 N-二甲基甲酰胺(含水量0.2體積％~15體積％ )，用量為化合物I的10~50倍體積。
[0023] 在上述本發(fā)明的實施方案中，所述精制方法包括使用石油醚，辛烷，庚烷，己烷，或 其混合溶劑溶解化合物II，打漿，冷卻至0~30°C，析晶，抽濾，減壓干燥。
[0024] 本發(fā)明的方法有益結果在于:本發(fā)明提供的（2R，3S，4S，5S) -5-羥基-2，3，4-三(芐 氧基)-5_[(芐氧基）甲基]-環(huán)己酮(化合物I)制備的方法，減少了有毒及昂貴試劑的使用， 革除了高壓加氫的易燃易爆工藝，提高了收率，極大降低了原材料成本，環(huán)境友好，更適宜 工業(yè)化生產?！揪唧w實施方式】
[0025] 以下實施例用于進一步理解本發(fā)明的實質，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。 [0026] 實施例1(21?，33,43,53)-5-羥基-2,3,4-三(芐氧基)-5-[(芐氧基）甲基]-環(huán)己酮 (化合物Π )的制備
[0027]取345g鋅粉，94.6g氯化銨，510g乙腈和15.3g水投入5L三口瓶，開起攪拌，水浴升 溫至30~35°C，開始滴加110g化合物I的乙腈溶液2000ml，控溫30~35°C，滴畢，反應完全 后，抽濾，40~45°C減壓蒸干，乙酸乙酯1500ml及1000ml 2N鹽酸萃取，1000ml飽和食鹽水 洗，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓蒸干，加入600ml正己烷，回流0.5h，降溫至0~10°C，抽濾， 50 °C減壓干燥得到86.1 g白色固體，純度97.86 %，收率88 %。
[0028]獲得的化合物II用HPLC測試，高效液相檢測條件見表1，結果如下表2。
[0029] 表1高效液相檢測條件
[0030]
[00311表2高效液相檢測結果 [0032]

[0034] 實施例2(2R，3S，4S，5S)-5-羥基-2,3,4-三(芐氧基)-5-[(芐氧基）甲基]-環(huán)己酮 (化合物Π )的制備
[0035] 取297.6g鐵粉，189.5g氯化銨，400ml N、N-二甲基甲酰胺投入5L三口瓶，開起攪 拌，水浴升溫至35~40 °C，開始滴加110g化合物I的乙腈溶液400ml，控溫35~40 °C，滴畢，反 應完全后，抽濾，減壓蒸干，乙酸乙酯1500ml及1000ml2N鹽酸萃取，1000ml飽和食鹽水洗，無 水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓蒸干，加入600ml正庚烷，回流0.5h，降溫至0~5 °C，抽濾，50 °C減 壓干燥得到78.3g白色固體，純度97.90 %，收率80 %。
[0036]最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管通過參 照本發(fā)明的優(yōu)選實施例已經對本發(fā)明進行了描述，但本領域的普通技術人員應當理解，可 以在形式上和細節(jié)上對其作為各種各樣的改變，而不偏離所附權利要求所限定的本發(fā)明的 精神和范圍。
【主權項】
1. 一種制備伏格列波糖中間體化合物II的方法，包栝將化合物I在金屬類還原劑和電解質的存在下，在極性溶劑中，在25~55°C溫度下經還 原脫氯后得到目標產物化合物II。2. 如權利要求1所述的方法，進一步包括將目標產物經抽濾、濃縮、精制，得到化合物 II。3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，所述金屬類還原劑為鐵粉、鋅粉、或銅粉。4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，所述金屬類還原劑與化合物I的摩爾比為10:1~50:1。5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，所述電解質為氯化銨、硫酸銨、碳酸銨、草酸銨、氯化亞 鐵或硫酸亞鐵。6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，電解質與化合物I的摩爾比為5:1~50:1。7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，溫度為30-40°C。8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，所述極性溶劑選自乙醇、乙腈、N、N-二甲基甲酰胺、含水 乙醇、含水乙腈和含水N、N-二甲基甲酰胺。9. 根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述含水乙醇、含水乙腈和含水N、N-二甲基甲酰 胺中，其水含量的體積百分比為〇. 2~15%。10. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，所述精制包括使用石油醚，辛烷，庚烷，或己烷， 或其混合組分打漿，冷卻至0~30°C，抽濾，減壓干燥。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種制備伏格列波糖關鍵中間體(2R,3S,4S,5S)-5-羥基-2,3,4-三(芐氧基)-5-[(芐氧基)甲基]-環(huán)己酮的方法，包括將2,2-二氯-3-羥基-4,5,6-三苯甲氧基-3-[(苯甲氧基)甲基]-(3S,4S,5S,6R,)-環(huán)己酮在金屬類還原劑和電解質的存在下，在極性溶劑中，在25～55℃溫度下經還原脫氯而得。本發(fā)明的方法減少了有毒及昂貴試劑的使用，提高了收率，極大降低了原材料成本，環(huán)境友好，更適宜工業(yè)化生產。
【IPC分類】C07C49/753, C07C45/65
【公開號】CN105601485
【申請?zhí)枴緾N201510775975
【發(fā)明人】王飛, 代毅, 謝僑, 鄧祥林, 羅禮平, 黃超民, 劉小偉, 黃燕梅, 黃萬
【申請人】重慶植恩藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年11月11日