一種3,4-二甲氧基苯丙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體3,4_二甲 氧基苯丙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸多奈哌齊是同時(shí)被美國(guó)Π )Α和英國(guó)MCA批準(zhǔn)上市的用于輕、中度AD(阿爾茨海 默病)對(duì)癥治療的藥物，化學(xué)名稱(chēng)為2,3-雙羥基-5，6_雙甲氧基苯甲基)-4-哌啶基 甲基}-1Η-茚-1-酮鹽酸鹽。AD是一種以記憶減退為主要表現(xiàn)，伴有其他認(rèn)知功能損害的獲 得性智能減退。鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰 膽堿酯酶引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。
[0003] 3,4_二甲氧基苯丙酸為鹽酸多奈哌齊的關(guān)鍵中間體，文獻(xiàn)有幾種合成方法:均以 3,4_二甲氧基苯甲醛為原料，和丙二酸或者丙二酸二乙酯進(jìn)行縮合，脫水重排得到3,4_二 甲氧基肉桂酸乙酯；3，4_二甲氧基肉桂酸乙酯在堿性條件下水解得到3，4_二甲氧基肉桂 酸，加氫還原得到3,4_二甲氧基苯丙酸。其中，反應(yīng)過(guò)程a中會(huì)用到吡啶和哌啶作為催化劑， 反應(yīng)和后處理過(guò)程都會(huì)有非常臭的氣味，不利于生產(chǎn)和后處理。華僑大學(xué)曾慶友等發(fā)表的 3,4_二甲氧基肉桂酸乙酯的合成方法，以L(fǎng)-脯氨酸/磷酸鉀為催化劑，得到的3,4_二甲氧基 苯丙酸收率70%左右偏低。一般制備3，4-二甲氧基苯丙酸的反應(yīng)式如下：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種3,4_二甲氧基苯丙酸的制備方法。 該方法采用了乙酸乙酯代替丙二酸或者丙二酸二乙酯，以乙醇鈉溶液為堿進(jìn)行反應(yīng)，得到 新的中間體3,4_二甲氧基肉桂酸乙酯;3,4_二甲氧基肉桂酸乙酯堿性條件下水解得到3,4_ 二甲氧基肉桂酸，通過(guò)加氫還原得到目標(biāo)產(chǎn)物3,4_二甲氧基苯丙酸。本合成方法去除了以 往反應(yīng)中吡啶和哌啶等有惡臭氣味的催化劑，大大降低了對(duì)環(huán)境的污染程度，操作簡(jiǎn)單、不 需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的： 一種3,4_二甲氧基苯丙酸的制備方法，包括如下步驟:以3,4_二甲氧基苯甲醛為原料， 在乙醇鈉作用下和乙酸乙酯反應(yīng)，得到中間體3，4_二甲氧基肉桂酸乙酯；3,4_二甲氧基肉 桂酸乙酯堿性條件下水解得到3,4_二甲氧基肉桂酸，再加氫還原得到3,4_二甲氧基苯丙 酸。合成路線(xiàn)如下：
[0006] 上述的3，4_二甲氧基肉桂酸乙酯的制備方法中，所述醇鈉/醇鈉溶液為甲醇鈉固 體、乙醇鈉固體、甲醇鈉的甲醇溶液或乙醇鈉的乙醇溶液中的一種。
[0007] 優(yōu)選的，上述的3,4_二甲氧基肉桂酸乙酯的制備方法中，所述醇鈉/醇鈉溶液為乙 醇鈉乙醇溶液，所述的3，4_二甲氧基苯甲醛與乙醇鈉乙醇溶液的重量比為1: 2.4-3.7，所述 乙醇鈉乙醇溶液的質(zhì)量百分比濃度為15~25%。
[0008] 上述的3，4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制備方法中，所述的3，4-二甲氧基苯甲醛與乙 酸乙酯的重量比為1:5-10。
[0009] 上述的3，4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制備方法中，所述3，4-二甲氧基苯甲醛和乙酸 乙酯反應(yīng)溫度為50-75°C，反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)。
[0010] 上述的3，4_二甲氧基苯丙酸的制備方法中，所述3，4_二甲氧基肉桂酸乙酯水解 后，再加氫還原反應(yīng)，步驟包括:3，4-二甲氧基肉桂酸乙酯先和氫氧化鈉溶液混合后水解； 再用醇為溶劑催化加氫還原，加熱到30-45Γ條件下保壓反應(yīng)10-18小時(shí)，反應(yīng)完畢處理得 到3,4_二甲氧基苯丙酸。
[0011] 上述的3，4-二甲氧基苯丙酸的制備方法中，所述的堿性條件為氫氧化鈉、氫氧化 鉀其水溶液的一種或兩種;所述的堿為20%氫氧化鈉水溶液。
[0012] 上述的3，4_二甲氧基苯丙酸的制備方法中，所述的醇為甲醇、乙醇中的一種或兩 種;所述的催化劑為鈀炭，所述的鈀炭鈀含量為5%或者10%。
[0013] 優(yōu)選的，上述的3,4_二甲氧基苯丙酸的制備方法中，所述的醇為乙醇，所述的3,4_ 二甲氧基肉桂酸乙酯與乙醇的重量比為1:3-8。
[0014] 優(yōu)選的，上述的3,4_二甲氧基苯丙酸的制備方法中，所述的鈀炭為5%鈀炭，所述的 3，4_二甲氧基肉桂酸乙酯與5%鈀炭的重量比為1:0.008-0.012,所述的催化劑5%鈀炭使用 完畢，過(guò)濾處理，可以套用10次以上。
[0015] 上述的3,4_二甲氧基苯丙酸的制備方法中，用乙酸乙酯溶解3,4_二甲氧基苯甲 醛，加入乙醇鈉乙醇溶液保溫反應(yīng)，后處理得到3,4_二甲氧基肉桂酸乙酯。3,4_二甲氧基肉 桂酸乙酯用20%氫氧化鈉水溶液水解后，以乙醇為溶劑用5%鈀炭催化反應(yīng);反應(yīng)完畢過(guò)濾； 濾液處理得到3,4_二甲氧基苯丙酸。過(guò)濾得到的鈀炭用乙醇洗滌，可套用10次以上。
[0016] 優(yōu)選的，本發(fā)明的3，4-二甲氧基苯丙酸的制備方法，包括如下步驟： (1)反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯和3，4-二甲氧基苯甲醛攪拌溶解，于15~35 °C滴加20%的乙 醇鈉乙醇溶液?；旌衔锞徛郎赜?0~75°C反應(yīng)2~5小時(shí)，薄層監(jiān)控原料反應(yīng)完全，溶液降溫 至10~30°C用鹽酸調(diào)pH值至中性。分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用元明粉干燥，過(guò)濾、濃 縮得到3，4-二甲氧基肉桂酸乙酯。
[0017] (2)將氫氧化鈉溶液加入反應(yīng)瓶中，加入3,4_二甲氧基肉桂酸乙酯進(jìn)行反應(yīng);水解 完畢后得到的3,4_二甲氧基肉桂酸，用乙醇溶解后加入高壓釜中，再加入催化劑鈀炭，氮?dú)?置換后通氫氣10~20公斤于30~45°C保壓10~18小時(shí)，吸氫完畢后過(guò)濾除去鈀炭待套用;濾液 減壓濃縮后用去離子水析晶，過(guò)濾烘干得到3,4_二甲氧基苯丙酸。
[0018] 本發(fā)明的有益效果為： (1)本發(fā)明的3,4_二甲氧基肉桂酸乙酯的制備方法中，采用乙酸乙酯代替丙二酸或者 丙二酸二乙酯，以乙醇鈉溶液為堿進(jìn)行反應(yīng)，得到3,4_二甲氧基肉桂酸乙酯，避免了反應(yīng)中 吡啶和哌啶等有惡臭氣味的催化劑的使用，減少了環(huán)境的污染。
[0019] (2)本發(fā)明的3,4_二甲氧基苯丙酸的制備方法中，采用3,4_二甲氧基肉桂酸乙酯 水解完畢后，再用乙醇為溶劑通過(guò)加氫還原得到3,4_二甲氧基苯丙酸;所用溶劑為乙醇有 利于溶劑的回收和套用;對(duì)環(huán)境友好，減少了溶劑的使用節(jié)約了原料成本，有利于工業(yè)化生 產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說(shuō)明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0021]