曲格列汀新晶型及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及曲格列汀的新晶型及其制備方 法和用途，包含這些新晶型的藥物組合物，以及這些新晶型用于制備治療由二肽基肽酶 IV(DPP-IV)介導的疾病的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 曲格列?。?^61&811?^11)，化學名為：2-[[6-[(31?)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二 氫-3-甲基-2, 4-二氧-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈，結構如式I所示：
[0004] 曲格列汀是一種二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，DPP-IV是一種絲氨酸氨基二肽 酶，它從多肽和蛋白質的氨基末端（N-末端）除去XFF-Pro二肽。DPP-IV在多種不同組織 (腸、肝、腎和胎盤）的上皮與內皮細胞上被組成型表達，也見于體液中，同時也在循環(huán)中的 T-淋巴細胞上被表達。DPP-IV已經涉及人類許多疾病狀態(tài)，包括但不限于糖尿?。ㄌ貏e 是II型糖尿病）、糖尿病性血脂異常、葡萄糖耐量降低（IGT)的病況、空腹血漿葡萄糖受損 (IFG)的病況、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調節(jié)和肥胖癥；自身免疫疾病例如炎性腸炎、多發(fā) 性硬化和類風濕性關節(jié)炎，FIDS以及癌癥等。DPP-IV抑制劑可作為藥物，用于由DPP-IV介 導的病況的預防、延遲和/或治療。
[0005] 曲格列汀是日本武田公司開發(fā)的一種長效DPP-IV抑制劑，已于2014年3月向日 本厚生省提交了新藥申請，用于治療II型糖尿病，每周給藥一次。目前市場上同類藥物均 為每天給藥，因此本品具有優(yōu)異的臨床價值和市場價值。
[0006] CN1926128A、CN101360723A等公開了曲格列汀的制備方法，但均未公開其固態(tài)形 式。曲格列汀屬水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對其固態(tài)形式研究具 有十分重要的意義。
[0007] 經對曲格列汀固態(tài)形式的研究，我們發(fā)現了兩種具有明顯粉末X-射線衍射圖譜 特征的晶型，這兩種晶型制備方法簡單、貯存方便，適宜于制備多種制劑。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的之一在于提供曲格列汀的新晶型及其制備方法。
[0009] 本發(fā)明的另一目的在于提供含有曲格列汀新晶型的藥物組合物。
[0010] 本發(fā)明的又一目的在于提供曲格列汀新晶型在制備治療由DPP-IV介導的疾病的 藥物中的用途。
[0011] 為了實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明首先提供了曲格列汀晶型F和曲格列汀晶型G。
[0012] 進一步的，本發(fā)明提供了上述晶型的制備方法。
[0013] 再進一步的，本發(fā)明提供了含有上述晶型的混合物。
[0014] 再進一步的，本發(fā)明提供了含有上述晶型的藥物組合物。
[0015] 更進一步的，本發(fā)明提供了上述晶型在制備治療由DPP-IV介導的疾病的藥物中 的用途。
[0016] 曲格列饤晶型F
[0017] 本發(fā)明提供的曲格列汀晶型F的粉末X-射線衍射圖譜的特征為：在2Θ值 為4.4°±0.2°、8.8°±0.2°、17.6°±0.2°、20.9°±0.2°、21.1°±0.2°、 22.2° ±0.2°、23.9° ±0.2°、24.8° ±0.2°、26.0° ±0.2° 等處對應有特征衍射峰。
[0018] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的曲格列汀晶型F的粉末X-射線衍射圖譜 的特征為：在 2Θ 值為 4.4° ±0.2°、8.8° ±0.2°、13.2° ±0.2°、14.2° ±0.2°、 14. 8° ±0. 2°、16. 7° ±0. 2°、17. 6° ±0. 2°、20. 9° ±0. 2°、21. 1° ±0. 2°、 22.2° ±0.2°、23.9° ±0.2°、24.8° ±0.2°、26.0° ±0.2°、30.1° ±0.2°、 31.0° ±0.2°、31. 2° ±0.2°、35. 8° ±0.2° 等處對應有特征衍射峰。
[0019] 進一步地，本發(fā)明所述的曲格列汀晶型F以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜 在以下位置具有特征衍射峰及相對強度：

[0022] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的曲格列汀晶型F具有如圖1所示的粉末X-射 線衍射圖譜所代表的特征。
[0023] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的曲格列汀晶型F為曲格列汀的1，2-丙二醇溶 劑合物。
[0024] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的曲格列汀晶型F為如式II組成的曲格列汀 1，2-丙二醇溶劑合物。
[0026] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的制備的曲格列汀混合物中曲格列汀晶型F含 量（質量含量）一般大于70 %，優(yōu)選大于80 %，最優(yōu)選大于90 %。
[0027] 本領域技術人員可以理解的是，本發(fā)明所述的曲格列汀混合物指的是用本領域常 規(guī)方法制備的含有其他雜質或其他曲格列汀晶型的曲格列汀。
[0028] 本發(fā)明提供了一種曲格列汀晶型F的制備方法，該方法包括：
[0029] (1)、將曲格列汀溶解于1，2-丙二醇或1，2-丙二醇與非質子溶劑組成的的混合溶 劑中；
[0030] (2)、析晶；
[0031] (3)、分離析出的固體；
[0032] (4)、可選的，將分離的固體進行干燥。
[0033] 上述方法步驟（1)中，所述曲格列汀可按文獻CN1926128A等中公開的方法制備得 到。這些文獻的全部內容通過引用的方式并入到本申請中。
[0034] 上述方法步驟（1)中，所述曲格列汀可為任一形態(tài)。
[0035] 上述方法步驟（1)中，所述1，2-丙二醇為消旋體。
[0036] 上述方法步驟（1)中，所述非質子溶劑包括正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲 苯、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙腈和二甲基亞砜等，其中優(yōu)選乙酸乙酯、甲基叔丁基醚。
[0037] 上述方法步驟（1)中，所述混合溶劑中，1，2-丙二醇與非質子溶劑的體積比一般 大于1/2,優(yōu)選大于等于1。
[0038] 上述方法步驟（1)中，以g為單位的所述曲格列汀的用量與以mL為單位的1，2-丙 二醇或其混合溶劑的用量的比例為1:2至1:20。
[0039] 上述方法步驟（2)中，析晶可以在靜置下進行，也可以在攪拌下進行；析晶方法為 本技術領域內常規(guī)的方法，如冷卻、加反溶劑、加晶種等方法的單用或聯用。其中"反溶劑" 是指在常溫下對曲格列汀的溶解性不好但能與步驟（1)中溶解曲格列汀的溶劑混溶的溶 劑，如正已烷、正庚烷和石油醚等。
[0040] 上述方法步驟（3)中，分離可以采用過濾等本技術領域內的常規(guī)方法，如抽濾或 離心等；可選的，可用上述步驟（1)中的非質子溶劑或上述步驟（2)中的反溶劑對所分離的 固體進行洗滌或打漿。所述打漿中以mL為單位的溶劑的用量一般是上述步驟（1)中以g 為單位的曲格列汀用量的2-10倍，攪拌打漿時間一般為0. 5-1小時。
[0041] 上述方法步驟（4)中，干燥溫度一般為20~50°C，優(yōu)選20~40°C，可以常壓干燥， 也可以減壓干燥。
[0042] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供了一種曲格列汀晶型F的制備方法，該方法包 括：將曲格列汀加熱溶解于1，2-丙二醇中，其中曲格列汀與1，2-丙二醇的質量（g)/體積 (ml)比為1:2~1:20攪拌下冷卻析晶；
[0043] 其中優(yōu)選冷卻至20~40°C析晶，過濾；
[0044] 可選的，所分離的晶體用乙酸乙酯（以mL為單位的乙酸乙酯用量為以g為單位的 曲格列汀用量的2~10倍）打漿0. 5-1小時后在20~40°C下減壓干燥。
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