一種制備曲格列汀的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種制備曲格列汀的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 曲格列?。═relagliptin)是一種二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如 下所示：
曲格列汀是通過選擇性、持續(xù)性抑制DPP-4而控制血糖水平。DPP-4是一種酶，能夠引 發(fā)腸促胰島素(胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP))的失活， 而這2種腸降胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。
[0003] CN101360723A公開了一種制備曲格列汀的方法，反應(yīng)式如下：
法需要采用封管反應(yīng)，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，RAH)用量過多，且由于反應(yīng)溫度過高，能 耗也高，產(chǎn)生較多雜質(zhì)，通過常規(guī)后處理，不易除去，進而影響產(chǎn)品曲格列汀的純度和收率， 純度和收率偏低。
[0004] 基于上述原因，有必要開發(fā)一種操作簡單有效，低能耗、獲得高收率和高純度的曲 格列汀的制備方法，該方法經(jīng)濟有效，適合常規(guī)工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備曲格列汀的方法，該方法操作簡單有效，低能耗、 經(jīng)濟，適合常規(guī)工業(yè)化生產(chǎn)，制得的曲格列汀純度高，收率高，克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
[0006] 為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供了如下實施方案： 在一實施方案中，本發(fā)明的一種制備曲格列汀的方法，包括將式I化合物與（R) -3-氨 基哌啶二鹽酸鹽(簡稱RAPD)加入反應(yīng)溶劑中，滴加 DBU反應(yīng)，得到曲格列汀。
[0007]
在上述實施方案中，本發(fā)明的一種制備曲格列汀的方法，所述反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子極性 溶劑，選自乙腈，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和四氫呋喃等，優(yōu)選乙腈。
[0008] 在上述實施方案中，本發(fā)明的一種制備曲格列汀的方法，反應(yīng)溫度為10_40°C，優(yōu) 選反應(yīng)溫度為10_20°C。
[0009] 在上述實施方案中，本發(fā)明的一種制備曲格列汀的方法，進一步包括對反應(yīng)液后 處理步驟，包括： (1) 反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液與冰水混合，加入有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷 等，用酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至酸性，其pH=l-4,分離出水相； (2) 在水相中加入有機溶劑，用堿調(diào)節(jié)水相的PH至8-10,分離出有機相，濃縮有機相得 到曲格列汀粗品。
[0010] (3)將曲格列汀粗品用溶劑重結(jié)晶得到曲格列汀。
[0011] 在上述實施方案中，本發(fā)明的制備曲格列汀的方法，所述后處理步驟，步驟（1)中， 所述有機溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，所述酸優(yōu)選為鹽酸；步驟（2)中，所述有機溶劑為二氯甲 烷，所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鉀、氫氧化鉀和氫 氧化鈉，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。步驟（3)中，所述溶劑選自甲醇，乙醇， 異丙醇，四氫呋喃，乙腈和乙酸異丙酯中的一種或多種，優(yōu)選自乙腈、四氫呋喃、異丙醇或它 們的混合物，如四氫呋喃與異丙醇的混合溶劑。
[0012] 本文本中，DBU的化學名為"1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯"。
[0013] 在上述實施方案中，本發(fā)明的制備曲格列汀的方法，式I化合物與RAPD的摩爾比 為1:1~1. 15 ;式I化合物與DBU的摩爾比為1:3~5,優(yōu)選為1:4~4. 4。
[0014] 在一具體實施方案中，本發(fā)明的一種制備曲格列汀的方法，包括以下步驟： (1) 式I化合物與（R) -3-氨基哌啶二鹽酸鹽(簡稱RAPD)在反應(yīng)溶劑中，在10°C以下 滴加 DBU，升溫到10-40°C下反應(yīng)；
(2) 反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液與冰水混合，加入有機溶劑，用酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至酸性， 優(yōu)選pH=l-4,分離出水相； (3)在水相中加入有機溶劑，用堿調(diào)節(jié)水相的PH至8-10,分離出有機相，濃縮有機相得 到曲格列汀粗品。
[0015] (4)將曲格列汀粗品用溶劑重結(jié)晶得到曲格列汀。
[0016] 在上述上體實施方案中，本發(fā)明的制備曲格列汀的方法，步驟（1)中所述 反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子極性溶劑，如選自乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、和四 氫呋喃等，優(yōu)選乙腈；反應(yīng)溫度為10-30°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為10-20°C ;步驟（2)中，所述有 機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷，優(yōu)選為二氯甲烷，所述酸優(yōu)選為鹽酸；步驟（3)中 所述有機溶劑為二氯甲烷，所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、 碳酸氫鉀、氫氧化鉀和氫氧化鈉，優(yōu)選優(yōu)選碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉；步驟（4) 中，所述溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，乙腈和乙酸異丙酯中的一種或多種，優(yōu)選 自乙腈、四氫呋喃、異丙醇或它們的混合物。
[0017] 本發(fā)明的方法，反應(yīng)過程中采用的堿為DBU，降低反應(yīng)溫度，不但可提高反應(yīng)收率， 而且可以有效減少雜質(zhì)產(chǎn)生，得到的曲格列汀純度高，經(jīng)HPLC檢測，純度不低于99. 0%，相 對于現(xiàn)有技術(shù)的堿采用碳酸氫鈉，收率和純度都明顯提高。
【具體實施方式】
[0018] 以下實施例用于對本發(fā)明的實質(zhì)作進一步說明，但不以此限制本發(fā)明的范圍。
[0019] 實施例1 曲格列汀制備 10L三口瓶中加入I號物930. 0g，RAPD 603. 0g，乙腈3. 72L，降溫至10°C以下，滴加 DBU 2122g。加畢升溫至10-20°C，保溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)液與冰水15kg混合，再加入二氯 甲烷5. 0L，用4M鹽酸調(diào)pH=l-4,分液，水相用二氯甲烷5. 0L洗滌；合并水相，加入二氯甲烷 5. 0L，飽和碳酸鉀溶液調(diào)pH=8-10,分液，水相用二氯甲烷5. 0L萃取，合并有機相，干燥，過 濾，濃縮得Π 號物粗品。
[0020] 10L反應(yīng)瓶中加入曲格列汀粗品、異丙醇5500ml，攪拌加熱至回流，緩慢溶解。溶 清后撤去油浴，降溫至內(nèi)溫〇°C~10°C，保溫攪拌1小時，過濾，濾餅用異丙醇洗滌。置45°C 真空干燥箱中干燥恒重，得白色固體973g 收率 86%，HPLC 純度 99. 8% 實施例2曲格列汀制備 1L三口瓶中加入I號物93. 0g，RAPD 60. 3g，N-甲基吡咯烷酮372mL，降溫至10°C以 下，滴加 DBU 212. 2g。加畢升溫至20-30°C，保溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)液與冰水1. 5kg混合， 再加入正己烷500mL，用4M鹽酸調(diào)pH=2-3,分液，水相用正己烷500mL洗滌；合并水相，加入 乙酸乙酯500m，飽和碳酸鉀溶液調(diào)pH=8-9,分液，水相用乙酸乙酯500m萃取，合并有機相， 干燥，過濾，濃縮得II號物粗品。
[0021] 1L反應(yīng)瓶中加入曲格列汀粗品、四氫呋喃550ml，攪拌加熱至回流，緩慢溶解。溶 清后撤去油浴，降溫至內(nèi)溫〇°C~1(TC，保溫攪拌1小時，過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌。置 45 °C真空干燥箱中干燥恒重，得白色固體88. 3g。
[0022] 收率 78%，HPLC 純度 99. 5% 實施例3曲格列汀制備 1L三口瓶中加入I號物93. 0g，RAPD 60. 3g，N，N-二甲基乙酰胺372mL，降溫至10°C以 下，滴加 DBU 159. lg。加畢升溫至30-40°C，保溫反應(yīng)2小時。反應(yīng)液與冰水1. 5kg混合， 再加入乙酸乙酯500mL，用4M鹽酸調(diào)pH=l-2,分液，水相用乙酸乙酯500mL洗滌；合并水相， 加入二氯甲烷500mL，飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH=9-10,分液，水相用二氯甲烷500mL萃取，合并 有機相，干燥，過濾，濃縮得II號物粗品。
[0023] 1L反應(yīng)瓶中加入曲格列汀粗品、乙腈550ml，攪拌加熱至回流，緩慢溶解。溶清后 撤去油浴，降溫至內(nèi)溫〇°C~10°C，保溫攪拌1小時，過濾，濾餅用乙腈洗滌。置45°C真空干 燥箱中干燥恒重，得白色固體87. 2g。
[0024] 收率 77%，HPLC 純度 99. 4% 對比實施例1曲格列汀制備 1L三口瓶中加入I號物93.0g，RAPD 82g，乙醇400L，碳酸氫鈉144 g。加畢升溫至 100°C，密封保溫反應(yīng)10小時。反應(yīng)液與冰水1. 5kg混合，再加入二氯甲烷500mL，用4M鹽 酸調(diào)pH=l-4,分液，水相用二氯甲烷500mL洗滌；合并水相，加入二氯甲烷500mL，飽和碳酸 鉀溶液調(diào)pH=8-10,分液，水相用二氯甲烷500mL萃取，合并有機相，干燥，過濾，濃縮得II號 物粗品。
[0025] 1L反應(yīng)瓶中加入曲格列汀粗品、異丙醇500ml，攪拌加熱至回流，緩慢溶解。溶清 后撤去油浴，降溫至內(nèi)溫〇°C~1(TC，保溫攪拌1小時，過濾，濾餅用少量異丙醇洗滌。置 45°C真空干燥箱中干燥恒重，得白色固體78. lg。
[0026] 收率的％，HPLC 純度 98· 1%。
【主權(quán)項】
1. 一種制備曲格列汀的方法，包括（1)將式I化合物與RAro加入反應(yīng)溶劑中，滴加 DBU，反應(yīng)制得曲格列汀，所述反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子極性溶劑。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，滴加 DBU的溫度為O-KTC，或反應(yīng)溫度為10-40°C。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述非質(zhì)子極性溶劑為乙腈，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲 基吡咯烷酮或四氫呋喃。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括后處理步驟，包括： (1) 反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液與冰水混合，加入有機溶劑，用酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至酸性，其PH 為1-4,分離出水相； (2) 在水相中加入有機溶劑，用堿調(diào)節(jié)水相的PH為8-10,分離出有機相，濃縮有機相得 到曲格列汀粗品； (3) 將曲格列汀粗品用溶劑重結(jié)晶得到高純度的曲格列汀。5. 如權(quán)利要求4所述的方法，步驟（1)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、正己烷和乙酸 乙酯，或所述酸為鹽酸。6. 如權(quán)利要求4所述的方法，步驟（2)中，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲燒，或所 述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鉀、氫氧化鉀和氫氧化鈉。7. 如權(quán)利要求6所述的方法，步驟（2)中，所述有機溶劑為二氯甲烷。8. 如權(quán)利要求4所述的方法，步驟（3)中，所述溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃， 乙腈和乙酸異丙酯中一種或多種。9. 如權(quán)利要求8所述的方法，步驟（3)中，所述溶劑選自乙腈、四氫呋喃和異丙醇。10. 如權(quán)利要求1所述方法，式I化合物與RAPD的摩爾比為1:1~1:1. 15，或式I化 合物與DBU的摩爾比為1:3~1:5。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備曲格列汀的方法，所述的方法包括步驟：(1)在反應(yīng)溶劑中，將2-(6-氯-3-甲基-2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-二氫-1-甲基)-4-F-苯甲腈（I）號物加入R-3-氨基哌啶二鹽酸鹽，冰浴滴加1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，15-25℃，保溫反應(yīng)2小時，(2)用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至酸性，(3)加入有機溶劑并調(diào)節(jié)水相pH至堿性，萃取得到曲格列汀粗品，(4)用溶劑重結(jié)晶得到曲格列汀。本方法得到的曲格列汀可以有效控制色譜純度不低于99.0%，收率不低于75%，工藝簡單，成本低。
【IPC分類】C07D401/04
【公開號】CN105524042
【申請?zhí)枴緾N201410564807
【發(fā)明人】張小成, 但春燕, 張上華, 楊巧賓, 左小勇, 張耀春, 雷皇書
【申請人】重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司
【公開日】2016年4月27日
【申請日】2014年10月22日