一種用于治療ii型糖尿病的阿格列汀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療II型糖尿病的阿格列汀的制備方法，1)將1?(2?異氰芐基)?3?甲基嘧啶?2,4,6?(1H,3H,5H)?三酮與二價(jià)鈀鹽、N?氯代琥珀酰亞胺進(jìn)行接觸反應(yīng)，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得6?氯?1?(2?異氰芐基)?3?甲基嘧啶?2,4?(1H,3H)?二酮；2)步驟1)的產(chǎn)物、(R)?3?叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸鉀在DMF中進(jìn)行混合反應(yīng)，然后二氯甲烷萃取，濃縮得(R)?叔丁基?1?(3?(2?異氰芐基)?1?甲基?2,6?二氧代?1,2,3,6?四氫嘧啶?4?基)哌啶?3?基氨基甲酸酯；3)將步驟2)得到的產(chǎn)物溶解在乙醇中與苯甲酸在65?70℃進(jìn)行反應(yīng)，然后冷卻至?5～5℃析晶，過(guò)濾干燥即得。
【專利說(shuō)明】
一種用于治療Μ型糖尿病的阿格列訂的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種用于治療II型糖尿病的阿格列汀的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種因體內(nèi)胰島素絕對(duì)或者相對(duì)不足所導(dǎo)致的一系列臨床綜合癥。目 前，糖尿病的治療主要是飲食控制配合降糖藥物(對(duì)II型糖尿病)或者胰島素補(bǔ)充相結(jié)合治 療糖尿病。據(jù)美國(guó)《新蘇格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布的《中國(guó)糖尿病患病率》報(bào)告顯示，中國(guó)糖尿病 患者高達(dá)10%，即每10個(gè)成年人中就有一名為糖尿病患者。而潛在糖尿病患病率更是高達(dá) 15.5 %。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)地城市II型糖尿病患者及其并發(fā)癥的直接醫(yī)療成本占全國(guó)醫(yī)療 衛(wèi)生總費(fèi)用4%，約為190億元人民幣，且這一數(shù)據(jù)還在持續(xù)攀升，其中大多數(shù)糖尿病患者為 II型糖尿病。II型糖尿病患者不能正常地分泌或應(yīng)答調(diào)節(jié)血糖的胰島素。長(zhǎng)時(shí)間高血糖會(huì) 增加患者發(fā)生嚴(yán)重綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括心臟病、失明、神經(jīng)和腎損傷。
[0003] 苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化學(xué)名稱為苯甲酸(R)_2_( (6-(-3-氨 基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4_二氧代-3，4_二氫嘧啶-1(2H)_基）甲基）芐腈，具體結(jié)構(gòu)如下 式，該化合物是日本武田制藥研發(fā)的一種高度選擇的DPP-4活性抑制劑，該抑制劑正是通過(guò) 提高機(jī)體內(nèi)GLP-1的血漿濃度來(lái)促進(jìn)胰島素肽的水平，增加胰島素的分泌從而發(fā)揮降糖療 效，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)其他糖尿病藥物所產(chǎn)生的常見體重增加和降血糖等不良反應(yīng)。
[0004]
[0005] 目前，阿格列汀的合成路線很多，但都存在問(wèn)題，影響其工業(yè)化生產(chǎn)。例如 CN1926128A公開了一種阿格列汀的制備方法，該方法以6-氯尿嘧啶為起始原料，在氫化鈉 和溴化鋰的作用下與2-溴甲基芐腈發(fā)生烷基化，然后在氫化鈉的作用下與碘甲烷反應(yīng)得2- (6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1 -基甲基)-芐腈兩步收率均在50-70 %左 右。然后在堿性條件下與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽發(fā)生取代反應(yīng)得到阿格列汀游離堿，阿 格列汀游離堿與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀。盡管該方法能夠成功制備阿格列汀，但 是該方法中烷基化、甲基化多步用到了氫化鈉，體系條件要求極其嚴(yán)格，并且氫化鈉的使用 會(huì)破壞原料的穩(wěn)定性，部分原料嘧啶環(huán)破壞，降低了收率，總收率只有20%左右。不適合大 規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
[0006] CN102361557A公開了一種阿格列汀的制備方法，該方法采用1-(2-異氰芐基)-3- 甲基脲為原料與丙二酸二乙酯進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，條件溫和，收率中等，避免了用氫化鈉進(jìn)行親 核條件苛刻收率較低等缺陷。然而在后續(xù)氯化過(guò)程中，由于該方法采用常規(guī)的磷酰氯、三氯 氧磷等敏感試劑，對(duì)水分、空氣等要求十分苛刻，收率也較低，并且該方法產(chǎn)生大量三廢，不 利于環(huán)境保護(hù)。
[0007] 因此，本領(lǐng)域仍然亟需一種方法簡(jiǎn)單、條件溫和并且收率高的制備阿格列汀的方 法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備阿格列汀的方法中條件苛刻、產(chǎn)品收率低的缺 陷，提供一種適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)并且收率高、條件溫和的制備阿格列汀的方法。
[0009] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，將二價(jià)鈀鹽和N-氯代琥珀酰亞胺組合作為氯 化試劑，特別適合雜環(huán)羥基的氯代，條件溫和并且大大提高了雜環(huán)羥基的氯代反應(yīng)收率。作 為關(guān)鍵中間體氯化物(6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-(1Η，3Η)_二酮)收率達(dá)到96 以上，并且可以直接用于后續(xù)反應(yīng)，從而提高了阿格列汀制備的整體收率。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于治療II型糖尿病的阿格列汀的制備方 法，該方法包括以下步驟：
[0011] 1)將卜(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1Η，3Η，5Η)_三酮與二價(jià)鈀鹽、N-氯代 琥珀酰亞胺進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入冰水中，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水 洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得6-氯-1-( 2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮； [0012] 2)將6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1Η，3Η)_二酮、（R)-3-叔丁基氧基 羰基氨基哌啶、碳酸鉀在DMF中進(jìn)行混合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮 得(R)_叔丁基-1-(3-(2-異氰芐基)-1-甲基-2，6_二氧代-1，2,3，6_四氫嘧啶-4-基)哌啶- 3_基氨基甲酸酯；
[0013] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1_( 3_(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代-1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65-70°C進(jìn)行反應(yīng)，然后 冷卻至-5~5°C析晶，過(guò)濾干燥得阿格列汀。
[0014] 在本發(fā)明中，盡管二價(jià)鈀鹽與N-氯代琥珀酰亞胺進(jìn)行組合即可實(shí)現(xiàn)溫和條件下氯 化，為了進(jìn)一步提高氯化的收率，優(yōu)選情況下，在步驟1)中，1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶- 2,4,6-(1!1，3!1，5!1)-三酮與二價(jià)鈀鹽、^氯代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:0.05~0.15 :1.2~ 2。進(jìn)一步優(yōu)選情況下，在步驟1)中，1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4，6-( 1H，3H，5H)-三酮 與二價(jià)鈀鹽、N-氯代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:0.1~0.15:1.5~1.8。
[0015] 為了進(jìn)一步提高氯化的效率，優(yōu)選情況下，在步驟1)中，所述接觸反應(yīng)的溫度為65 ~85°C ;進(jìn)一步優(yōu)選為80~85°C。對(duì)于步驟1)的接觸反應(yīng)的溶劑并沒有特別的限定，例如1， 4_二氧六環(huán)等。
[0016] 優(yōu)選情況下，所述二價(jià)鈀鹽為氯化鈀、醋酸鈀或硫酸鈀。優(yōu)選情況下，所述二價(jià)鈀 鹽為氯化鈀。
[0017] 在步驟2)中，優(yōu)選情況下，6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1Η，3Η)-:_ 粗與(R)-3_叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸鉀的摩爾比為1:1~1.2:2.2~3。
[0018] 在步驟3)中，苯甲酸與(R)_叔丁基4-(3-(2-異氰芐基)-丨-甲基- 2,6-二氧代一丄， 2，3，6-四氫嘧啶-4-基）哌啶-3-基氨基甲酸酯的量并沒有特別的限定，苯甲酸的量使得 (R)_叔丁基-1-(3-(2-異氰芐基)-1-甲基-2，6_二氧代_1，2,3，6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3- 基氨基甲酸酯充分苯甲酸化即可，例如，苯甲酸與（R)-叔丁基-1-(3-(2-異氰芐基）-1-甲 基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的摩爾比為1.2:1。
[0019] 優(yōu)選情況下，所述步驟1)在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氮?dú)?、氦氣或?氣。
[0020] 在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到不過(guò)量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過(guò)量原料剩余小于 2%〇
[0021] 具體地，本發(fā)明的合成路線如下：
[0022] I V'
〇
[0023]采用本發(fā)明提供的制備阿格列汀的方法，操作步驟更加簡(jiǎn)單，條件溫和，特別是關(guān) 鍵氯化步驟，降低了對(duì)嘧啶環(huán)的破壞，收率大大提高，并且解決了現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)慢的缺陷， 阿格列汀的收率大大提尚。
[0024]對(duì)于本發(fā)明所取得的技術(shù)效果，發(fā)明人猜測(cè)這是由于鈀具有未填滿的4d軌道，易 與烯醇式雙鍵配位以及活化羥基，弱化雙鍵，使得氯原子更容易進(jìn)攻羥基碳原子，同時(shí)也使 得活化后的羥基更易離去，從而在比較溫和條件下即可完成氯化。
[0025] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說(shuō)明本發(fā)明而不 是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
[0027] 實(shí)施例1
[0028] -種制備阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0029] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1!1，3!1，5!1)-三酮25.78 (lOOmmol)與氯化鈀2 · 7g( 15mmol)、N_氯代琥泊酰亞胺24 · 0g( 180mmol)在200ml 1，4-二氧六 環(huán)中進(jìn)行接觸反應(yīng)1.5小時(shí)，接觸反應(yīng)在80°C進(jìn)行。在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入冰水中，二 氯甲燒萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，水洗，干燥得6-氯_1_( 2-異氰芐基)- 3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮27 · 3g，收率為98 · 9%，純度98 · 63%。
[0030] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.08(55謹(jǐn)〇1)、碳酸鉀17.38(125謹(jǐn)〇1)在01^中65°(：進(jìn)行混合 反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基-1-(3- (2-異氰芐基）-1-甲基-2，6_二氧代-1，2,3,6-四氫嘧啶-4-基）哌啶-3-基氨基甲酸酯 21 · 6g，收率為98 · 2 %，純度99 · 20 %。
[0031 ] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1_( 3_(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代-1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在70 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷 卻至-5~5°C析晶，過(guò)濾干燥得阿格列汀，收率為95.6 %，純度99.79 % (HPLC面積歸一法）。 [0032] 實(shí)施例2
[0033] -種制備阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0034] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-(2-異氰芐基）-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1!1，3!1，5!1)-三酮25.7 8 (lOOmmol)與氯化鈀 1 · 8g( lOmmol)、N_氯代琥泊酰亞胺21 · 4g( 160mmol)在200ml 1，4-二氧六 環(huán)中進(jìn)行接觸反應(yīng)1.5小時(shí)，接觸反應(yīng)在80°C進(jìn)行。在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入冰水中，二 氯甲燒萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，水洗，干燥得6-氯_1_( 2-異氰芐基)- 3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮(27.0g，收率為98.1 %，純度97.94% )。
[0035] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶12.0g(60mmol)、碳酸鉀15.28(11〇1111]1〇1)在01^中65<€進(jìn)行混合 反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基-1-(3- (2-異氰芐基）-1_甲基-2，6_二氧代-1，2,3,6-四氫嘧啶-4-基）哌啶-3-基氨基甲酸酯 21 · 5g，收率為98 · 1 %，純度98 · 79 %。
[0036] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1_( 3_(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代-1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷 卻至-5~5°C析晶，過(guò)濾干燥得阿格列汀，收率為95.2 %，純度99.82 % (HPLC面積歸一法）。 [0037] 實(shí)施例3
[0038] -種制備阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0039] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1!1，3!1，5!1)-三酮25.7 8 (lOOmmol)與醋酸鈀2 · 7g( 15mmol)、N_氯代琥泊酰亞胺20 · 0g( 150mmol)在200ml 1，4-二氧六 環(huán)中進(jìn)行接觸反應(yīng)2.5小時(shí)，接觸反應(yīng)在85°C進(jìn)行。在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入冰水中，二 氯甲燒萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，水洗，干燥得6-氯_1_( 2-異氰芐基)- 3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮(27 · 0g，收率為97 · 9 %，純度98 · 23 % )。
[0040] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.08(55謹(jǐn)〇1)、碳酸鉀20.78(150111111〇1)在01^中70°(：進(jìn)行混合 反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基-1-(3- (2-異氰芐基）-1_甲基-2，6_二氧代-1，2,3,6-四氫嘧啶-4-基）哌啶-3-基氨基甲酸酯 21.4g，收率為 97.5%，純度98.85%。
[0041 ] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1_( 3_(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代-1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在70 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷 卻至-5~5 °C析晶，過(guò)濾干燥得阿格列汀，收率為96.7 %，純度99.78 % (HPLC面積歸一法）。
[0042] 實(shí)施例4
[0043] -種制備阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0044] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1!1，3!1，5!1)-三酮25.7 8 (lOOmmol)與硫酸鈀0 · 9g(5mmol)、N_氯代琥泊酰亞胺26 · 7g( 200mmol)在200ml 1，4-二氧六 環(huán)中進(jìn)行接觸反應(yīng)4.5小時(shí)，接觸反應(yīng)在75°C進(jìn)行。在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入冰水中，二 氯甲燒萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，水洗，干燥得6-氯_1_( 2-異氰芐基)- 3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮(25. Og，收率為90.7 %，純度97.29 % )。
[0045] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.0g(55mmol)、碳酸鉀17.3g(125mmol)在DMF中60°C進(jìn)行混合 反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基-1-(3- (2-異氰芐基）-1_甲基-2，6_二氧代-1，2,3,6-四氫嘧啶-4-基）哌啶-3-基氨基甲酸酯 20.2g，收率為91.7 %，純度97.36 %。
[0046] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1_( 3_(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代-1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷 卻至-5~5 °C析晶，過(guò)濾干燥得阿格列汀，收率為95.0 %，純度99.91 % (HPLC面積歸一法）。
[0047] 實(shí)施例5
[0048] -種制備阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0049] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1!1，3!1，5!1)-三酮25.7 8 (1001111]1〇1)與氯化鈀0.98(51]11]1〇1)、1'1-氯代琥泊酰亞胺16.(^(1201]11]1〇1)在20011111，4-二氧六 環(huán)中進(jìn)行接觸反應(yīng)2小時(shí)，接觸反應(yīng)在65°C進(jìn)行。在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入冰水中，二氯 甲燒萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，水洗，干燥得6-氯_1_( 2-異氰芐基)_3_ 甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮(25 · 2g，收率為91 · 4%，純度98 · 11 % )。
[0050] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶10.0g(50mmol)、碳酸鉀20.78(150謹(jǐn)〇1)在01^中65°(：進(jìn)行混合 反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基-1-(3- (2-異氰芐基）-1_甲基-2，6_二氧代-1，2,3,6-四氫嘧啶-4-基）哌啶-3-基氨基甲酸酯 20.4g，收率為92.7 %，純度98.50 %。
[005? ] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1_(3_(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代-1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷 卻至-5~5 °C析晶，過(guò)濾干燥得阿格列汀，收率為94.8 %，純度99.76 % (HPLC面積歸一法）。
[0052] 實(shí)施例6
[0053] 如實(shí)施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，氯化鈀的用量為 0.28(1111111〇1)，得6-氯-1-(2-異氰芐基）-3-甲基嘧啶-2,4-(1!1，3!1)-二酮19.98，收率為 72 · 4%，純度97 · 11 % (HPLC面積歸一法）。
[0054] 實(shí)施例7
[0055] 如實(shí)施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，N-氯代琥珀酰亞胺 的用量為 40.18(300111111〇1)，得6-氯-1-(2-異氰芐基）-3-甲基嘧啶-2,4-(1!1，3!1)-二酮 26.7g，收率為96.7 %，純度95.79 % (HPLC面積歸一法）。
[0056] 對(duì)比例1
[0057] 如實(shí)施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，不使用氯化鈀，得6- 氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-(1Η，3Η)_二酮10. lg，收率為36.7%，純度89.21 % (HPLC面積歸一法）。
[0058] 對(duì)比例2
[0059] 如實(shí)施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，將N-氯代琥珀酰亞 胺換成等摩爾量的磷酰氯，得6-氯-1-(2-異氰芐基）-3-甲基嘧啶-2，4-(1Η，3Η)_二酮 14.8g，收率為53.7 %，純度84.91 % (HPLC面積歸一法）。
[0060] 對(duì)比例3
[0061 ] 如CN102361557A實(shí)施例1中的阿格列汀的制備方法，將P0Cl3(210ml)中的1-(2-異 氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1Η，3Η，5Η)_三酮25.7g(100mmol)回流1-3小時(shí)，將該溶劑濃 縮并用二氯甲烷(700ml)和水(700ml)分開。用濃鹽水洗有機(jī)層，在Na2S〇4上干燥并濃縮得6- 氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-(1Η，3Η)_二酮19.4g，收率為70.4%，純度86.47% (HPLC面積歸一法）。
[0062] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中 的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這 些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0063] 另外需要說(shuō)明的是，在上述【具體實(shí)施方式】中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過(guò)任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可 能的組合方式不再另行說(shuō)明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于治療II型糖尿病的阿格列汀的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以 下步驟： 1) 將1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1!1，3!1，5!1)-三酮與二價(jià)鈀鹽、^氯代琥珀 酰亞胺進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入冰水中，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得6-氯-1 _(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮； 2) 將6-氯_1_( 2-異氛芐基)_3_甲基啼啶-2，4-( 1H, 3H)-二酮、（R)_3_叔丁基氧基幾基 氨基哌啶、碳酸鉀在DMF中進(jìn)行混合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮得 (R)_叔丁基-1-(3-(2-異氰芐基)-1-甲基-2，6_二氧代_1，2,3，6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯； 3) 將步驟2)得到的（R)-叔丁基-1-( 3-(2-異氰芐基)_1_甲基-2,6-二氧代-1，2，3,6-四 氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65-70 °C進(jìn)行反應(yīng)，然后冷卻 至-5~5°C析晶，過(guò)濾干燥得阿格列汀。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟1)中，1-(2-異氰芐基)-3-甲基 嘧啶-2,4,6-(1!1，3!1，5!〇-三酮與二價(jià)鈀鹽川-氯代琥珀酰亞胺的摩爾比為1 :0.05~0.15: 1.2 ~2〇3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟1)中，1-(2-異氰芐基)-3-甲基 嘧啶-2,4,6-(1Η，3Η，5Η)_三酮與二價(jià)鈀鹽、N-氯代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:0.1~0.15: 1.5 ~1.8〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟1)中，所述接觸反應(yīng)的溫度為 65 ~85°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，在步驟1)中，所述接觸反應(yīng)的溫度為 80 ~85°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的制備方法，其特征在于，所述二價(jià)鈀鹽為氯化鈀、醋酸鈀或 硫酸鈀。7. 根據(jù)權(quán)利要求6中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述二價(jià)鈀鹽為氯化鈀。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲 基嘧啶-2,4-(1Η，3Η)_二酮與(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸鉀的摩爾比為1:1~ 1.2:2.2~3〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)的接觸反應(yīng)在保護(hù)氣體存在下 進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氮?dú)狻⒑饣驓鍤狻?br>【文檔編號(hào)】C07D401/04GK105837557SQ201610293431
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年5月5日
【發(fā)明人】陳令浩
【申請(qǐng)人】青島辰達(dá)生物科技有限公司