一種載銅活性炭催化氧化還原法用鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種熊去氧膽酸的制備方法，具體涉及一種載銅活性炭催化氧化還原 法用鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 熊去氧膽酸（3α，7β_二羥基-5β_膽烷酸，簡稱UDCA)是中藥熊膽的主要成分，曾主 要用于治療膽石疾病。近年來，國外報道了 UDCA在治療各種急性、慢性肝病中的應(yīng)用。新的 研究表明，UDCA不僅對于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎 具有良好療效，還可用于治療慢性肝炎和肝移植后排斥反應(yīng)。
[0003] 熊去氧膽酸與鵝去氧膽酸、牛羊膽酸的分子式相同，立體結(jié)構(gòu)不同，化學(xué)上把這兩 種化合物的結(jié)構(gòu)關(guān)系稱為同分異構(gòu)體。最早的提取工藝是直接從熊膽汁中提取。后來發(fā)明 了另一種工藝：以鵝去氧膽酸(簡稱CDCA)為原料合成UDCA?，F(xiàn)在大多數(shù)是采用醇+金屬鈉體 系進(jìn)行氫化還原反應(yīng)，此體系在進(jìn)行氫化還原反應(yīng)時立體選擇性較差，大概只有80 %的7-酮去氧膽酸還原成熊去氧膽酸，另外20%還原成鵝去氧膽酸，反應(yīng)完成后還需要進(jìn)行分離 純化，最后得到的熊去氧膽酸產(chǎn)品大概只有鵝去氧膽酸的60%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] [要解決的技術(shù)問題]
[0005] 本發(fā)明的目的是解決上述現(xiàn)有技術(shù)問題，提供一種載銅活性炭催化氧化還原法用 鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的方法。本發(fā)明利用活性炭的吸附和銅的催化作用，高效的促 進(jìn)了鵝去氧膽酸甲酯的氧化還原反應(yīng)，從而得到純度高、得率高的熊取去氧膽酸。
[0006] [技術(shù)方案]
[0007] 為了達(dá)到上述的技術(shù)效果，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：
[0008] -種載銅活性炭催化氧化還原法用鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的方法，它包括以 下步驟：
[0009] A，載銅活性炭的制備
[0010] 取活性炭活化后，加入溶質(zhì)質(zhì)量含量10%的硝酸銅溶液浸漬24h，然后洗滌、干燥、 活化得到所述的載銅活性炭；
[0011] B，鵝去氧膽酸甲酯化
[0012] 取鵝去氧膽酸溶于甲醇中，常溫攪拌至完全溶解得鵝去氧膽酸溶液，然后甲酯化 反應(yīng)得到鵝去氧膽酸甲酯；
[0013] C，載銅活性炭催化氧化反應(yīng)制備3α_羥基-7-羰基-5β_膽烷酸甲酯
[0014] 將步驟B制得的鵝去氧膽酸甲酯溶于苯中，然后加入載銅活性炭，攪拌均勻后，加 入一定量的雙氧水，進(jìn)行回流反應(yīng)3.9~4. Ih;降至室溫，過濾除載銅活性炭，濾液真空濃 縮，得到所述3α_羥基-7-羰基-5β_膽烷酸甲酯；
[0015] D，載銅活性炭催化還原反應(yīng)制備熊去氧膽酸甲酯
[0016] 將步驟C制得的3α-羥基-7-羰基-5β-膽烷酸甲酯投入帶有回流容器的反應(yīng)釜中， 加入甲醇溶解，然后加入載銅活性炭，攪拌均勻后，通入氫氣排出反應(yīng)釜及回流容器中的空 氣，加蓋密封;接著加熱回流反應(yīng)8~8.2h;降至室溫，過濾除去載銅活性炭，濾液真空濃縮， 得到熊去氧膽酸甲酯粗品；
[0017] E，熊去氧膽酸的制備
[0018] 將步驟D得到的熊去氧膽酸甲酯粗品經(jīng)皂化水解后得熊去氧膽酸粗品，然后熊去 氧膽酸粗品用丙酮結(jié)晶制得所述的熊去氧膽酸。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述步驟A的載銅活性炭的制備方法如下：
[0020] 首先，向活性炭中加入質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉溶液，升溫浸泡2~6h，然后降 溫、用去離子水水洗活性炭至中性;然后用鹽酸常溫浸泡12h后，用去離子水水洗活性炭至 中性;接著將處理后的活性炭在120°C的烘箱內(nèi)干燥2h后，在溫度為295~300°C的范圍內(nèi)活 化4h;將活化后的活性炭用溶質(zhì)質(zhì)量含量9.8~10 %的硝酸銅溶液浸泡24h，濾出活性炭、水 洗至無銅離子檢出；最后置于120°C烘箱干燥2h后，在溫度為295~300°C的范圍內(nèi)活化4h， 得到所述的載銅活性炭。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述鹽酸的加入量是按活性炭與鹽酸質(zhì)量體積 比為6g: IOmL的比例加入。
[0022]根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述升溫浸泡是升溫至89~92°C浸泡2h。
[0023]根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的技術(shù)方案，在步驟B中，所述甲酯化反應(yīng)是指按鵝去氧膽酸 與98 %濃硫酸的質(zhì)量體積比為(7.8~8) g: ImL的比例向鵝去氧膽酸溶液中緩慢加入98 %濃 硫酸，常溫攪拌至反應(yīng)完全后，加入氫氧化鈉中和硫酸至pH為6~8，過濾，濾液經(jīng)濃縮得到 所述鵝去氧膽酸甲酯。
[0024]根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的技術(shù)方案，在步驟C中，所述載銅活性炭的加入量是按鵝去 氧膽酸甲酯與載銅活性炭的質(zhì)量比為40:3~3.2的比例加入。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的技術(shù)方案，在步驟C中，所述雙氧水的加入量是按鵝去氧膽 酸甲酯與雙氧水質(zhì)量體積比為2g: ImL的比例加入。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的技術(shù)方案，在步驟D中，所述載銅活性炭的加入量是按3α_ 羥基-7-羰基-5β_膽烷酸甲酯與載銅活性炭的質(zhì)量比為13:1~1.02的比例加入。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的技術(shù)方案，在步驟E中，所述皂化水解是指將熊去氧膽酸甲 酯粗品加水溶解后，按熊去氧膽酸甲酯粗品與氫氧化鈉的質(zhì)量比為2.8~3:1~1.05的比例 加入氫氧化鈉，攪拌溶解后密封升溫至120°C，攪拌反應(yīng)11.8~12h，降至室溫，稀鹽酸調(diào)pH 為3后，過濾，濾渣在60°C下真空干燥至干燥失重< 3%，得到所述熊去氧膽酸。
[0028]下面將詳細(xì)地說明本發(fā)明。
[0029] 在步驟B中，鵝去氧膽酸反應(yīng)是否完全是通過薄層色譜法點樣確認(rèn)的。
[0030] 本發(fā)明使用了載銅活性炭作為催化劑，在其高強的吸附能力下，使氧化劑雙氧水 和鵝去氧膽酸甲酯充分接觸并且在銅的催化下進(jìn)行氧化反應(yīng);然后同樣利用載銅活性炭使 氫氣和3α-羥基-7-羰基-5β-膽烷酸甲酯充分接觸并在銅的催化下進(jìn)行還原反應(yīng)。因此本發(fā) 明使用載銅活性炭作為催化劑能提高氧化還原反應(yīng)的反應(yīng)效率;并且本發(fā)明使用雙氧水作 為氧化劑和氫氣作為還原劑，其反應(yīng)的副產(chǎn)物為水，不產(chǎn)生其它雜質(zhì)，不帶入重金屬離子， 從而簡化本發(fā)明的后續(xù)純化處理。利用本發(fā)明的制備方法制備的熊去氧膽酸純度高，可達(dá) 98%以上，其收率約為53%左右。
[0031]本發(fā)明的反應(yīng)方程式具體如下：
[0033][有益效果]
[0034] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下的有益效果：
[0035] 本發(fā)明的制備方法使用了載銅活性炭作為催化劑，在載銅活性炭的強力吸附作用 下，高效的使原料之間充分接觸并進(jìn)行反應(yīng)，因此反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)效率高、選擇性高;利 用本發(fā)明的制備方法制備得到的熊去氧膽酸收率高、純度高，且質(zhì)量穩(wěn)定。
【具體實施方式】
[0036]下面結(jié)合本發(fā)明的實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述和說明。
[0037] 實施例1:
[0038] -種載銅活性炭催化氧化還原法用鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的方法，它包括以 下步驟：
[0039] A，載銅活性炭的制備
[0040] 取6g活性炭加入50mL濃度為10%的氫氧化鈉溶液在90°C下共熱2小時，降至室溫， 過濾，去離子水水洗活性炭至中性;再用IOmL鹽酸常溫浸泡12小時，過濾，去離子水水洗活 性炭至中性。然后于120°C烘箱下干燥2小時，移入馬弗爐，300°C下活化4小時;將活化后的 活性炭用10%的硝酸銅溶液浸泡24小時，濾出活性炭，水洗至無銅離子檢出，置于120°C烘 箱干燥2小時，移入馬弗爐，300°C下活化4小時，即制得載銅活性炭，備用。
[0041] B，鵝去氧膽酸甲酯化
[0042] 取39.2g鵝去氧膽酸(含量為99.5 % )溶于200mL甲醇中，常溫攪拌至溶解完全，緩 慢加入5mL 98%濃硫酸，常溫攪拌反應(yīng)4小時，薄層色譜法點樣確認(rèn)反應(yīng)完全;加入7.92g氫 氧化鈉，攪拌中和硫酸，測得pH在6~8左右，過濾除去中和產(chǎn)物硫酸鈉;濃縮濾液甲醇溶液， 得到鵝去氧膽酸甲酯40.7g，高效液相色譜測定鵝去氧膽酸甲酯含量為97.5% ;
[0043] C，載銅活性炭催化氧化反應(yīng)制備3α_羥基-7-羰基-5β_膽烷酸甲酯 [0044]將40g鵝去氧膽酸甲酯溶于400mL苯中，投入3g載銅活性炭，攪拌均勻，繼續(xù)加入 20mL雙氧水后，進(jìn)行回流反應(yīng)4小時;降至室溫，過濾除去催化劑載銅活性炭，90°C下真空濃 縮苯溶液，得到3α-羥基-7-羰基-5β-膽烷酸甲酯39.8g，含量為96.8 % ;
[0045] D，載銅活性炭催化還原反應(yīng)制備熊去氧膽酸甲酯
[0046] 將39g 3α_羥基-7-羰基-5β_膽烷酸甲酯投入體積為IL帶有回流容器的反應(yīng)釜中， 加入400mL甲醇溶解，投入3g載銅活性炭，攪拌均勻；然后通入氫氣排出反應(yīng)釜及回流容器 中的空氣，加蓋密閉。加熱回流反應(yīng)8小時，降至室溫，過濾除去催化劑載銅活性炭，70°C下 真空濃縮甲醇溶液，得到熊去氧膽酸甲酯粗品38.7g，高效液相色譜測得熊去氧膽酸甲酯： 鵝去氧膽酸甲酯= 68:32;
[0047] E，熊去氧膽酸的制備
[0048]取38g熊去氧膽酸甲酯粗品投入皂化反應(yīng)釜，加入400mL水，繼續(xù)投入13.3g氫氧化 鈉，攪拌溶解后密封升溫至120°C，攪拌反應(yīng)12小時，降至室溫，稀鹽酸調(diào)pH為3,過濾得到熊 去氧膽酸粗品，然后將其于60°C下真空干燥至干燥失重3%以下，得到36.2g，粗品用丙酮結(jié) 晶精制得到熊去氧膽酸20.9g，高效液相色譜分析含量為98.3%。
[0049] 實施例2:
[0050] -種載銅活性炭催化氧化還原法用鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的方法，它包括以 下步驟：
[00511 A，載銅活性炭的制備
[0052]取6g活性炭加入50mL濃度為10%的氫氧化鈉溶液在89°C下共熱2小時，降至室溫， 過濾，去離子水水洗活性炭至中性;再用IOmL鹽酸常溫浸泡12小時，過濾，去離子水水洗活 性炭至中性。然后于120°C烘箱下干燥2小時，移入馬弗爐，2