噻唑甲酰胺氮氧化物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種噻唑甲酰胺氮氧化物：即N-(2-氯-6-甲 基苯基）-2- [ [6- [4- (2-羥乙基）-哌嗪基-1] -2-甲基-5-氯-嘧啶基-4]氨基]-5-噻唑 甲酰胺氮-氧化物及其制備方法。
[0002] 背景領(lǐng)域
[0003] 達(dá)沙替尼（式2)由美國Bristol-Myers Squibb公司研發(fā)，其一水合物2006年上 市銷售，是首個(gè)批準(zhǔn)上市的口服多重酪氨酸激酶抑制劑，臨床用于既往治療失敗或不耐受 的成人各階段慢性髓細(xì)胞樣白血病，也可用于治療對其它療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體 陽性急性淋巴細(xì)胞性白血病成年患者。
[0004] 其制劑最常見不良反應(yīng)包括體液潴留（胸腔積液）、胃腸道反應(yīng)（包括腹瀉、惡心、 腹痛和嘔吐）及出血事件。最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)包括發(fā)熱（9% )、胸腔積液（6% )、肺炎 (6% )、血小板減少癥（5% )、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（7% )、胃腸道出血（6% )、血小板 減少癥（5% )、呼吸困難（4% )、貧血（3% )和腹瀉（2% )。還可導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少 癥、中性粒細(xì)胞減少和貧血。骨髓抑制在晚期CML或PH+ALL患者中發(fā)生率較慢性期CML患 者高。此外，在體外還可導(dǎo)致血小板功能不良，在接受其治療的患者中約有1 %發(fā)生嚴(yán)重中 樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，甚至死亡。
[0005] 上述一系列不良反應(yīng)，不排除是其合成過程或降解中產(chǎn)生的雜質(zhì)所帶來的。經(jīng)藥 理毒理研究發(fā)現(xiàn)，多種藥物雜質(zhì)具有較強(qiáng)的肝臟毒性、神經(jīng)毒性與生殖毒性，易致包括肝功 能異常、骨髓抑制、出血等多種副反應(yīng)在內(nèi)的不良反應(yīng)。為保證藥品的安全性，減少不良反 應(yīng)發(fā)生，標(biāo)準(zhǔn)中必須嚴(yán)控各項(xiàng)雜質(zhì)；明確各雜質(zhì)項(xiàng)是急需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0006] 針對現(xiàn)有技術(shù)的需求，本發(fā)明提供了式1所示的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]
[0008] 分子式為 C22H25C12N703S，命名為 N- (2_ 氣 _6_ 甲基苯基）_2_ [ [6_ [4_ (2_ 輕乙 基）_哌嗪基-1]-2-甲基-5-氯-嘧啶基-4]氨基]-5-噻唑甲酰胺氮-氧化物，為一種噻 唑甲酰胺氮氧化物。
[0009] 本發(fā)明還提供了上述式1化合物的制備方法，它包括如下操作步驟：
[0010] (1)將式（2)溶于鹽酸-乙腈的混合液，加入過氧化氫，反應(yīng)得到反應(yīng)液。
[0011]
[0012] (2)步驟（1)所得反應(yīng)液，經(jīng)純化后，即得式1化合物。
[0013] 其中，所述的鹽酸-乙腈的混合液優(yōu)選其體積比為1: (0. 2-3);優(yōu)選鹽酸的濃度為 0. 1-lmol/L ;優(yōu)選過氧化氫的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%~10% ;式（2)與鹽酸、過氧化氫的物質(zhì)的量 之比為1 :(1-50) :(1-10);優(yōu)選地，步驟（1)中的反應(yīng)溫度為70~KKTC;步驟（1)中的反 應(yīng)時(shí)間為8~20h。
[0014] 所得式1化合物通過一系列表征，如元素分析、紫外吸收光譜（UV)、紅外吸收光譜 (IR)、核磁共振（NMR)、質(zhì)譜（MS)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，結(jié)果如下：
[0015] 元素分析
[0016]
[0017] 可推出分子式為樣品C、Η、N、S、C1含量實(shí)測平均值與理論計(jì)算值誤差均小于 〇. 3%，根據(jù)C、Η、N、S、C1的測定結(jié)果推算0的含量為0. 0916,與理論值基本一致。
[0018] 紫外吸收光譜（UV)
[0019] 該化合物在水、0· lmol/L鹽酸溶液、0· lmol/L氫氧化鈉溶液和甲醇中的UV圖譜分 別見附圖1-附圖4,最大吸收分別為為324nm、328nm、374nm、322nm。
[0020] 紅外吸收光譜（IR，KBr壓片）
[0021] 該化合物的IR譜圖見附圖5。部分?jǐn)?shù)據(jù)如下：（l)3400cm 1為羥基中0-H伸縮振動(dòng) 吸收。
[0022] (2) 3265cm 1為胺基中N-H伸縮振動(dòng)吸收，1643cm 1為酰胺羰基的C = 0伸縮振動(dòng) 吸收，。
[0023] (3)2926cm \2821cm 1為亞甲基的C-H伸縮振動(dòng)吸收。
[0024] (4) 1592cm ^14990111為苯環(huán)中C = C的伸縮振動(dòng)吸收峰；770cm 1為苯環(huán)質(zhì)子的 面外彎曲振動(dòng)吸收。
[0025] 蟲 NMR 譜
[0026] 該化合物的氫譜圖見附圖6-9,數(shù)據(jù)如下^H-NMlUDMSO-de) δ :9. 96(s，lH)，δ : 8. 30(s,lH), δ ：7. 41-7. 26(d, 1H), δ ：7. 30(d, 1H), δ ：7. 26(t,lH), δ ：4. 45 (brs, 1H), δ :3.54(m，6H)，δ :2.55(m，4H)，δ :2.47(s，3H)，δ :2.45(t，2H)，δ :2.25(s，3H)。
[0027] 13C NMR 譜
[0028] 該化合物的碳譜圖見附圖10-13,數(shù)據(jù)如下：13C NMR(DMS0-d6) δ :162. 71， 162. 34,161. 25,160. 17,154. 50,139. 75,139. 22,133. 81,132. 82,129. 49,128. 68,127. 47, 126. 43,97. 50,60. 62, 58. 84, 53. 44,47. 92, 25. 24,18. 74。
[0029] MS-ESI 質(zhì)譜
[0030] 該化合物的 MS-ESI 質(zhì)譜圖見附圖 14。MS(ESI)m/z :522. l[M-0]+，m/z : 1067. 2[2(M-0)+Na]+〇
[0031] HPLC 檢測：
[0032] 由附圖15可見，該化合物（30. 8min)的純度可達(dá)99. 5%以上，可以作為對照品使用。
[0033] 由于上述化合物是在藥品儲(chǔ)運(yùn)過程中緩慢降解生成，因此在原料藥及制劑初期其 含量相對較小，導(dǎo)致該雜質(zhì)在常規(guī)的原料藥及制劑中不易被發(fā)現(xiàn)，但該化合物的生成會(huì)極 大增加患者在用藥后的不良反應(yīng)發(fā)生率。發(fā)明人無意間發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)，潛心研究，合成并分離 出該物質(zhì)并鑒定了該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。
[0034] 同時(shí)，由于該化合物與達(dá)沙替尼及其它雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)較類似，在色譜圖上的保留行 為相近，因此對其準(zhǔn)確定性及定量亟需對照品，而現(xiàn)有技術(shù)中未有上述達(dá)化合物的記載。針 對這個(gè)問題，本發(fā)明提供了上述化合物。
[0035] 本發(fā)明還提供了上述化合物在達(dá)沙替尼原料及制劑有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)作為雜質(zhì)對 照品的用途。該用途中，本發(fā)明所舉例的式1化合物作為對照品的使用不局限于本發(fā)明所 公開的色譜條件，即當(dāng)式1化合物作為對照品的使用時(shí)，可以使用本發(fā)明所提供的色譜條 件，也可以采用其它任何可行的檢測條件。
[0036] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0037] (1)本發(fā)明提供了式1化合物，純化后純度可達(dá)99. 5%以上，可作為工作對照品， 用于檢測達(dá)沙替尼原料及制劑中該種雜質(zhì)的含量，為藥品的質(zhì)量控制做出貢獻(xiàn)。
[0038] (2)本發(fā)明提供了一種式1化合物的簡便制備方法：以乙腈、鹽酸、過氧化氫作為 溶解劑和反應(yīng)溶劑，不引入新的雜質(zhì)，便于后續(xù)純化分離，溶劑殘留易去除。
[0039] (3)本發(fā)明提供的式1化合物制備方法步驟少，收率高，易制備，成本低。
【附圖說明】：
[0040] 圖1為式1化合物在水中的UV譜圖
[0041] 圖2為式1化合物在0. lmol/L鹽酸溶液中的UV譜圖
[0042] 圖3為式1化合物在0. lmol/L氫氧化鈉溶液中的UV譜圖
[0043] 圖4為式1化合物在甲醇中的UV譜圖
[0044] 圖5為式1化