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一種可用于制備抗乳腺癌藥物的化合物及其制備方法、用圖

文檔序號:9694202閱讀:484來源:國知局
一種可用于制備抗乳腺癌藥物的化合物及其制備方法、用圖
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及與乳腺癌相關的藥物領域。具體而言,本發(fā)明涉及對乳腺癌有治療作 用的一種含肉桂酸骨架的化合物,其制備方法以及含有它們的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下,局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長 的正常調控導致異常增生與分化而形成的新生物。新生物一旦形成,不因病因消除而停止 生長,他的生長不受正常機體生理調節(jié),而是破壞正常組織與器官,這一點在惡性腫瘤尤其 明顯。與良性腫瘤相比,惡性腫瘤生長速度快,呈浸潤性生長,易發(fā)生出血、壞死、潰瘍等,并 常有遠處轉移,造成人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴重的臟器功能受損等,最 終造成患者死亡。
[0003] 惡性腫瘤的病因尚未完全了解。多年的流行病學研究及實驗和臨床觀察,發(fā)現(xiàn)環(huán) 境與行為對人類惡性腫瘤的發(fā)生有重要影響。據(jù)估計約80%以上的惡性腫瘤與環(huán)境因素有 關。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素可能以協(xié)同或序貫的方式引起細胞非致死性的DNA損害, 從而激活原癌基因或(和)滅活腫瘤的抑制基因,加上凋亡調芐基因和(或)DNA修復基因的 改變,使細胞發(fā)生轉化。被轉化的細胞可先呈多克隆性增生,經(jīng)過一個漫長的多階段演進過 程,其中某個克隆相對無限制擴增,通過附加突變,選擇性形成不同特點的亞克隆,從而獲 得浸潤和轉移能力,形成惡性腫瘤。因此,腫瘤從本質上來說是一種基因病。
[0004] 乳腺癌是全世界女性最為常見的癌癥,是由于癌細胞浸潤并破壞正常乳房組織而 形成的一種惡性腫瘤。乳腺癌后期,癌細胞往往會擴散到其他器官。在歐美國家,平均每四 個女性癌癥患者中就有一個患有乳腺癌。世界每年約有50萬人死于乳腺癌。隨著當今醫(yī)藥 科技的迅猛發(fā)展,盡管抗乳腺癌的化療藥物已不在少數(shù),但是乳腺癌對于化療藥物的低敏 感性及化療藥物造成的副作用均已引起了醫(yī)學界的關注。
[0005] 本發(fā)明公開了一種肉桂酸骨架的化合物,可用于制備抗乳腺癌藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是克服現(xiàn)有技術的缺點和不足,提供一種具有良好抗乳腺癌活 性的式I化合物。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備式I的化合物的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有式I的化合物作為有效成分與一種或多種藥學上 可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物共同用于治療乳腺癌。
[0009] 本發(fā)明具有式I結構的化合物具有下述結構式:
[0011]本發(fā)明所述式I化合物通過以下步驟合成:
[0013]化合物A與甲磺酰氯在TEA存在的條件下以DCM為溶劑反應得到化合物B,化合物B 與化合物C在碳酸鉀存在的條件下以DMF為溶劑反應得到化合物D,化合物D用溴化試劑處理 得到化合物E,E與四氮唑反應得到化合物F,化合物F與化合物G在堿存在下反應得到化合物 1〇
[0014]本發(fā)明通過體外MTT抗腫瘤活性評價發(fā)現(xiàn),式I結構的化合物對人乳腺癌細胞株 MCF-7、4T1、MDA-MB-231、MCF-7B的生長也具有顯著的抑制作用,其抑制這4株細胞生長的 IC5。值分別為1.73±0.12以111、2.25±0.794111、3.72±0.534111、1.02±0.324111。因此,式1結構的 化合物能用于制備抗乳腺癌藥物,具有良好的開發(fā)應用前景。
[0015]以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明,但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制,而是由權利要求加以限定。
【附圖說明】
[0016]圖1為本發(fā)明制備得到的式I化合物的1HNMR圖。
[οοπ]圖2為本發(fā)明制備得到的式I化合物的結構式。
[0018]圖3為本發(fā)明制備得到的式I化合物的制備路線。
【具體實施方式】[0019] 實施例1:
[0020] 將3.36g(15mmol)化合物A用50mL二氯甲烷溶解在100mL圓底燒瓶中,再加入 lOOmmol三乙胺,然后在氮氣保護下,0°C下滴加甲磺酰氯25mmol,邊滴加邊攪拌,20分鐘后 自然升至室溫,繼續(xù)攪拌0.5小時。再加入100mL二氯甲烷,用蒸餾水lOOmLX3次洗滌,無水 硫酸鈉干燥,減壓濃縮有機相,最后采用硅膠柱色譜分離方式進行提純,洗脫劑為石油醚/ 乙酸乙酯= 2:1,得油狀化合物B,ESI-MS,m/e= 380.02([M+NH4] + )。
[0021 ] 將15mmol化合物C用50mLDMF溶解,加入上一步得到的13mmol油狀化合物B,在80 °C下攪拌2小時,加入200mL蒸餾水淬滅,反應結束。用飽和食鹽水100mLX3次洗滌反應液, 無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮有機相,最后采用硅膠柱色譜分離方式進行提純,洗脫劑為石油 醚 / 乙酸乙酯= 2:1,得化合物D,ESI-MS,m/e= 418.09([M+NH4] + )。
[0022] 1lmmol化合物D溶于20mL甲苯中,冰水浴冷卻下慢慢攪拌,慢慢滴加2 · 9g( 1lmmol) PBr3溶于2mL干燥的二氯甲烷制成的溶液,滴加完畢后反應混合物在室溫下攪拌半小時后 傾入100mL冰水中,攪拌,用50mLX3的二氯乙烷萃取,合并萃取相,鹽水洗滌一次,無水硫酸 鈉干燥,在旋轉蒸發(fā)儀蒸去溶劑得到殘余物,而后柱層析純化,得到E的純品,ESI-MS,m/z= 480·00([Μ+Η]+)。
[0023] 將lOmmol化合物Ε和8mmol四氮唑溶于lOmLDMF中,攪拌,加入3 · 32g(24mmol)K2C03, 100°C下繼續(xù)攪拌直到原料消耗完畢(10小時)。反應混合物傾入100mL冰水中,攪拌,用濃鹽 酸調節(jié)pH= 2,用50mLX3的二氯乙烷萃取,合并萃取相,鹽水洗滌一次,無水硫酸鈉干燥,在 旋轉蒸發(fā)儀蒸去溶劑得到殘余物,而后柱層析純化,得到F的純品,ESI-MS,m/z= 470.11([M +H].)。
[0024] 將8mmol化合物F和8mmol二氯亞砜溶于20mL甲苯中,室溫下攪拌反應30分鐘,后加 入3mmolTEA、lOmmol化合物G并在室溫下攪拌反應5小時。反應混合物傾入100mL冰水中,攪 拌,用50mLX3的二氯乙烷萃取,合并萃取相,鹽水洗滌一次,無水硫酸鈉干燥,在旋轉蒸發(fā) 儀蒸去溶劑得到殘余物,而后柱層析純化,得到I的純品,ESI-MS,m/z= 585.16([M-Hr)。
[0025] 其物理性質:
[0026] ^-NMRiaHCDMSO):3.63(s,3H),3.63(s,3H),4.19(s,2H),4.19(d,2H),6.67(d, 1H),6.9(d,lH),7.0(d,lH),7.58(d,lH),7.72(d,lH),7.82(s,lH),8.0(s,lH),8.07(s, 1H),8.07(s,1H),8.20(s,1H),8.23(s,1H),8.92(s,1H),12.4(s,1H)〇
[0027] 元素分析:理論值:C: 51 · 27,H: 3 · 96,N: 31 · 09,S: 10 · 95。
[0028] 實測值:C: 51.21 ,H: 3.97,N: 31.11 ,S: 10.96。
[0029] 實施例2:
[0030] 本發(fā)明所述式I化合物的最大耐受性實驗:
[0031]取體重20 ± 2g的小鼠40只,雌雄各半,按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的濃度為 100mg/ml的混懸液,連續(xù)觀察30天內(nèi)動物的死亡情況,結果,30天內(nèi),所有動物進食活動正 常,沒有死亡,未檢測到LD5〇,認為其無毒。
[0032] 實施例3:
[0033] 本發(fā)明所述式I所述化合物的抗腫瘤細胞活性的測試 [0034]通過MTT法評價化合I對人乳腺癌細胞株的生長抑制作用。
[0035] 1、主要試劑及方法:
[0036] 處于生長對數(shù)期的細胞:人乳腺癌細胞株MCF-7、4T1、MDA-MB-231、MCF-7B(購買自 中國科學院細胞庫以1.5X104濃度種于96孔板中。)細胞培養(yǎng)24h貼壁后吸去原來的培養(yǎng) 基。試驗分為空白對照組、藥物處理組??瞻捉M更換含10%胎牛血清的1640培養(yǎng)基;藥物處 理組更換含濃度為100μπι、50μπι、ΙΟμL?、ΙμπκΟ.ΙμπκΟ.ΟΙμπκΟ.ΟΟΙμL?的化合物I的培養(yǎng)基。培 養(yǎng)48h后,加入濃度5mg/mL的MTT,繼續(xù)放于C〇2培養(yǎng)箱培養(yǎng)4h,然后沿著培養(yǎng)液上部吸去100 yL上清液,加入100yLDMS0,暗處放置lOmin,利用酶標儀(Sunrise公司產(chǎn)品)測定吸光值 (波長570nm),并根據(jù)吸光值計算細胞存貨情況,每個處理設6個重復孔。細胞存活率(%) = ΔOOmmM/ΔODs&i*x100ο
[0037] 2、結果:化合物I對人乳腺癌細胞株MCF-7、4T1、MDA-MB-231、MCF-7B的生長具有顯 著的抑制作用。該化合物抑制人乳腺癌細胞株1〇?-7、411、1〇^-1?-231、1?^-78生長的1(:50值 分別為1·73±0·12μπι、2·25±0·79μπι、3·72±0·53μπι、1·02±0·32μπι。
[0038] 由上述實施例表明,本發(fā)明的化合物I對人乳腺癌細胞株MCF-7、4T1、MDA-MB_231、 MCF-7B的生長具有很好的抑制作用。由此證明,本發(fā)明的式I化合物具有抗乳腺癌活性,能 用制備抗乳腺癌藥物。
【主權項】
1. 一種式I結構的化合物: 2. 合成權利要求1所定義的式I結構的化合物的方法,包括以下步驟:3. 如權利要求1所定義的式I結構的化合物在制備治療抗乳腺癌藥物方面的用途。。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可用于制備抗乳腺癌藥物的化合物,并公開了其制備方法和用途。本發(fā)明通過體外MTT抗腫瘤活性評價發(fā)現(xiàn),如式I化合物對人乳腺癌細胞株MCF-7、4T1、MDA-MB-231、MCF-7B的生長也具有顯著的抑制作用。因此,本發(fā)明的化合物能用于制備抗乳腺癌藥物,其開發(fā)應用前景良好。
【IPC分類】C07D403/14, A61P35/00
【公開號】CN105461700
【申請?zhí)枴緾N201510874132
【發(fā)明人】劉久美, 慕強, 王翠平
【申請人】青島市中心醫(yī)院
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月2日
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