雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶iii型物質(zhì)及制備方法和其組合物與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽在固體狀態(tài)下存在的一種晶 III型固體物質(zhì)狀態(tài)形式；涉及發(fā)明了晶III型的制備方法；涉及發(fā)明了含有雙分子3-哌 啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型及含任意比例晶III型的混合晶型的藥物組合物；本發(fā)明還 涉及雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型物質(zhì)作為藥物有效成分，在制備治療以記憶 功能障礙為主要特征包括老年癡呆在內(nèi)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 雙分子 3-哌陡基-苯丙酮鹽酸鹽（bimolecular3-piperidinopropiophenone hydrochloride)是苯丙酮類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0003]
[0004]在中國專利CN101311171B公開了劉艾林等發(fā)明的"對(duì)乙、丁酰膽堿酯酶具有雙重 抑制活性的化合物及其用途"。其發(fā)明應(yīng)用虛擬藥物篩選技術(shù)與高通量篩選技術(shù)，通過建立 虛擬乙酰膽堿酯酶抑制劑篩選方法，和AChE活性檢測(cè)方法，評(píng)價(jià)了化合物樣品庫中1萬多 個(gè)樣品對(duì)AChE的抑制活性，發(fā)現(xiàn)了一批抑制活性較高的化合物。再根據(jù)老年癡呆的病理特 征，對(duì)于AChE抑制活性較高的化合物進(jìn)行了丁酰膽堿酯酶抑制活性檢測(cè)。研究結(jié)果表明， 雙分子3-哌啶基-苯丙酮不僅具有較強(qiáng)的AChE抑制活性，同時(shí)還具有很強(qiáng)的BuChE抑制 活性；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明雙分子3-哌啶基-苯丙酮可明顯改善東莨菪堿、亞硝酸鈉所致的 癡呆，能夠增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶功能。
[0005] 本發(fā)明涉及藥物多晶型領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)了一種雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III 型固體物質(zhì)狀態(tài)及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明的研究目的是從雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽的晶型固體物質(zhì)存在狀 態(tài)研究入手，通過晶型篩選技術(shù)、晶型生物活性評(píng)價(jià)技術(shù)，在藥物的有效成分原料層面上 尋找、發(fā)現(xiàn)晶型固體物質(zhì)存在種類與狀態(tài)特征，將晶型物質(zhì)與藥效學(xué)研究相結(jié)合，為尋找、 發(fā)現(xiàn)、開發(fā)具有最佳臨床療效的雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽的優(yōu)勢(shì)藥用晶型固體物質(zhì) 提供基礎(chǔ)科學(xué)數(shù)據(jù)；同時(shí)，也為從雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽固體藥物原料物質(zhì)基礎(chǔ) 上申請(qǐng)國家或國際的知識(shí)產(chǎn)權(quán)發(fā)明專利保護(hù)提供科學(xué)依據(jù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的之一：提供雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)存在狀 態(tài)和描述方式。
[0008] 本發(fā)明目的之二：提供雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)的制備 方法。
[0009] 本發(fā)明目的之三：提供含有雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型純品、或含 有任意非零比例晶III型的混合晶型的固體藥物及其組合物。
[0010] 本發(fā)明目的之四：提供使用雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)作 為藥物活性成分的藥物組合物，其每日用藥劑量在1~500mg范圍內(nèi)。
[0011] 本發(fā)明目的之五：提供使用雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)作 為藥物活性成分原料而制備開發(fā)出供臨床使用的片劑、膠囊、丸劑、注射用制劑、緩釋或控 釋制劑藥物。
[0012] 本發(fā)明目的之六：提供雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)在治療 疾病過程中由于晶型物質(zhì)而提高生物體內(nèi)血藥濃度而發(fā)揮藥物有效治療作用。
[0013] 本發(fā)明目的之七：提供使用雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)作 為活性成分原料，在制備治療以記憶功能障礙為主要特征包括老年癡呆在內(nèi)的相關(guān)疾病的 藥物中的應(yīng)用。
[0014] 本發(fā)明提供了雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽化合物在固體狀態(tài)下的晶III型 固體物質(zhì)形式，晶III型樣品的制備方法；發(fā)現(xiàn)使用雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽的晶 III型物質(zhì)作為活性成分制備開發(fā)出的藥物及其組合物用于制備治療以記憶功能障礙為主 要特征包括老年癡呆在內(nèi)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 技術(shù)特征
[0016] 1.雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽的晶III型固體樣品形態(tài)特征：
[0017] 1. 1本發(fā)明涉及的雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)，其特征在 于，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)，表現(xiàn)為衍射峰位置：2-Theta值 (° )或(1值(:1)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度：峰高值（Height% )或峰面積值（Area% )具有如下 特征峰值時(shí)的固體物質(zhì)（表1,圖1):
[0018] 表1雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型樣品的粉末X射線衍射峰值
[0019]
[0020] 1. 2本發(fā)明涉及的雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)，其特征在 于，使用紅外光譜進(jìn)行分析時(shí)在 3507、3436、3052、2992、2940、2912、2875、2627、2612、2566、 2536、2501、2461、1680、1634、1602、1557、1454、1441、1427、1397、1358、1341、1312、1224、 1207、1192、1149、1129、1085、1045、1027、1000、992、962、946、901、859、836、813、793、760、 717、659cm1處存在紅外光譜特征峰，其中紅外光譜特征峰的允許偏差為±2cm1 (圖2)。
[0021] 1. 3本發(fā)明的雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)，其特征在于，使 用差示掃描量熱技術(shù)分析時(shí)，表現(xiàn)為當(dāng)升溫速率為每分鐘l〇°C的DSC圖譜中存在2個(gè)吸熱 峰分別在98°C±3°C和227°C±3°C處（圖3)。
[0022] 1. 4本發(fā)明的雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)，其特征在于，使 用熱重技術(shù)分析時(shí)，表現(xiàn)為當(dāng)升溫速率為每分鐘5°C的TG圖譜中在67°C溫度處存在1個(gè)失 重臺(tái)階（圖4)。
[0023] 2.雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型樣品的制備方法特征：
[0024] 本發(fā)明涉及的雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型樣品的制備方法，其特征 在于，使用水為單一溶劑，或乙腈、四氫呋喃、丙酮與水組成的混合溶劑，在30°C~50°C溫 度下將雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度40°C~60°C、環(huán)境相 對(duì)濕度10%~75%、真空實(shí)驗(yàn)條件下去除溶劑，所得固體物質(zhì)于40°C~60°C真空干燥6~ 24小時(shí)后獲得雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)。
[0025] 3.雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽的晶型成分、給藥劑量及藥物制劑組合物特 征：
[0026] 3. 1本發(fā)明涉及的雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽混合晶型固體物質(zhì)，其特征在 于，含有任意非零比例的雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型成分。
[0027] 3. 2本發(fā)明涉及的藥物組合物，其特征在于，含有雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽 晶III型，或含有雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽混晶固體物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體。
[0028] 3. 3本發(fā)明涉及的藥物組合物，雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽的每日用藥劑量 在1~500mg范圍內(nèi)。
[0029] 3. 4本發(fā)明涉及的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是各種片劑、膠囊、 丸劑、注射用制劑、緩釋制劑、控釋制劑。
[0030] 3. 5本發(fā)明涉及雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型或含有任意比例的雙分 子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型混晶成分在制備治療以記憶功能障礙為主要特征包 括老年癡呆在內(nèi)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【附圖說明】
[0031] 圖1雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)的粉末X射線衍射圖譜
[0032] 圖2雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)的紅外吸收光譜圖
[0033] 圖3雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)的差示掃描量熱圖譜
[0034] 圖4雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型固體物質(zhì)的熱重圖譜
【具體實(shí)施方式】
[0035] 為更好說明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于此。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 以水作為溶媒比較雙分子3-哌啶基-苯丙酮和雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽 樣品的溶解性，發(fā)現(xiàn)雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽比雙分子3-哌啶基-苯丙酮溶解性 增加了 3倍，證明雙分子3-哌啶基-苯丙酮成鹽后提高了雙分子3-哌啶基-苯丙酮的溶 解性質(zhì)，使其具有更好的成藥性。
[0038] 實(shí)施例2
[0039] 雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型樣品的制備方法1:
[0040] 將25mg雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽原料藥50°C加熱溶解在水6ml中，趁熱 過濾得澄清溶液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋蒸，壓力為0.OIMpa，水浴溫度50°C轉(zhuǎn)速60rpm，快速去除 溶劑至干，收集得到的固體于40°C真空干燥12小時(shí)即得，對(duì)獲得的樣品進(jìn)行粉末X射線衍 射分析，其衍射圖譜與圖1一致，表明所得樣品為雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III 型固體物質(zhì)。
[0041] 雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型樣品的制備方法2:
[0042] 將25mg雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽原料藥40°C加熱溶解在水30ml中，趁熱 過濾得澄清溶液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋蒸，壓力為0.OIMpa，水浴溫度70°C轉(zhuǎn)速60rpm，快速去除 溶劑至干，收集得到的固體于40°C真空干燥12小時(shí)即得，對(duì)獲得的樣品進(jìn)行粉末X射線衍 射分析，其衍射圖譜與圖1一致，表明所得樣品為雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III 型固體物質(zhì)。
[0043] 雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型樣品的制備方法3:
[0044] 將25mg雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽原料藥40°C加熱溶解在水3ml中，趁熱 過濾得澄清溶液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋蒸，壓力為0.OIMpa，水浴溫度60°C轉(zhuǎn)速60rpm，快速去除 溶劑至干，收集得到的固體于40°C真空干燥12小時(shí)即得，對(duì)獲得的樣品進(jìn)行粉末X射線衍 射分析，其衍射圖譜與圖1一致，表明所得樣品為雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III 型固體物質(zhì)。
[0045] 雙分子3-哌啶基-苯丙酮鹽酸鹽晶III型樣品的制備方法4