專利名稱：一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品的生產(chǎn)工藝方法，特別涉及一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
鹽酸乙哌立松是一種中樞性肌肉松馳藥，用于改善頸項(xiàng)肩臂綜合癥、肩周炎、腰痛癥的肌緊張狀態(tài)，同時(shí)改善腦血管障礙、頸椎病、手術(shù)后遺癥、外傷后遺癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、嬰兒大腦性輕癱、脊髓小腦變性癥、脊髓血管障礙、亞急性脊髓神經(jīng)癥的痙攣性麻痹。本發(fā)明涉及關(guān)鍵三步，一是哌啶鹽酸鹽制備，二是曼尼希堿合成，三是乙哌立松成鹽。通過專利檢索，目前鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法仍未見專利報(bào)到。綜上所述，本發(fā)明的技術(shù)方案具有新穎性及創(chuàng)造性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其涉及關(guān)鍵三步，工藝全面，操作簡便，總收率達(dá)到75%以上，實(shí)現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a、哌啶鹽酸鹽制備:取21份重的哌啶，投入28份重的無水乙醇中，開啟攪拌，滴加34份重的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%以上的濃鹽酸，控制反應(yīng)過程中的溫度在90°C以下，PH2 5時(shí)即為反應(yīng)終點(diǎn)；反應(yīng)完畢回收乙醇，冷卻降溫到8 10°C析晶，離心，即得哌啶鹽酸鹽；步驟b、曼尼希堿合成:取16份重的異丙醇、36份重的對(duì)乙基苯丙酮、26份重的哌啶鹽酸鹽、7份重的多聚甲醛，依 次投入并攪拌均勻，95 100°C回流5小時(shí)，反應(yīng)完畢回收異丙醇，然后趁熱加入100份重的水?dāng)嚢?、溶解、冷卻，用20份重的異丙醚抽提、除雜二次，水層用50%氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH8 11，再分別用100份重的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入13份重的無水硫酸鈉攪拌脫水8小時(shí)，過濾，濾液回收二氯甲烷，即得液體狀曼尼希堿；
步驟C、乙哌立松成鹽:在曼尼希堿液中加入56份重的丙酮，攪拌溶解，然后通入氯化氫氣體成鹽；反應(yīng)過程中監(jiān)測(cè)PH值，當(dāng)PH2 6時(shí)終止反應(yīng)，離心分離，即得鹽酸乙哌立松粗品；
步驟d、精制:取步驟c中得到的鹽酸乙哌立松粗品，加入60份重的無水乙醇和66份重的丙酮，攪拌溶解；加I份重的活性炭，57 60°C回流脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻到8 10°C，放置結(jié)晶16小時(shí)，離心結(jié)晶，35 40°C干燥3小時(shí)，即得鹽酸乙哌立松。所述的步驟a中析晶的最佳溫度為9°C。所述的步驟a中的最佳反應(yīng)終點(diǎn)為PH3 4。所述的步驟b中加入氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH的最佳值為PH9。所述的步驟c的中最佳反應(yīng)終點(diǎn)為PH4。本發(fā)明的有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實(shí)現(xiàn)哌唳鹽酸鹽的制備。2、通過步驟b能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)曼尼希堿合成。3、步驟c可得到鹽酸乙哌立松粗品，該步驟操作簡單、實(shí)用。4、通過步驟d能夠精制得到鹽酸乙哌立松。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，總收率達(dá)到75%以上，防止了有效成分的浪費(fèi)。且本發(fā)明工藝全面，操作簡便，便于實(shí)現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，本部分的描述僅是示范性和解釋性，不應(yīng)對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍有任何的限制作用。實(shí)施例1:
一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a、哌啶鹽酸鹽制備:取2.1 kg的哌啶，投入2.8 kg的無水乙醇中，開啟攪拌，滴加3.4 kg的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%以上的濃鹽酸，控制反應(yīng)過程中的溫度在90°C以下，PH2時(shí)即為反應(yīng)終點(diǎn)；反應(yīng)完畢回收乙醇，冷卻降溫到8°C析晶，離心，即得哌啶鹽酸鹽；
步驟b、曼尼希堿合成:取1.6 kg的異丙醇、3.6 kg的對(duì)乙基苯丙酮、2.6 kg的哌啶鹽酸鹽、0.7 kg的多聚甲醛，依次投入并攪拌均勻，95°C回流5小時(shí)，反應(yīng)完畢回收異丙醇，然后趁熱加入10 kg的水?dāng)嚢?、溶解、冷卻，用2 kg的異丙醚抽提、除雜二次，水層用50%氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH8，再分別用10 kg的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3 kg的無水硫酸鈉攪拌脫水8小時(shí)，過濾，濾液回收二氯甲烷，即得液體狀曼尼希堿；步驟C、乙哌立松成鹽:在曼尼希堿 液中加入5.6 kg的丙酮，攪拌溶解，然后通入氯化氫氣體成鹽；反應(yīng)過程中監(jiān)測(cè)PH值，當(dāng)PH2時(shí)終止反應(yīng)，離心分離，即得鹽酸乙哌立松粗品；步驟d、精制:取步驟c中得到的鹽酸乙哌立松粗品，加入6 kg的無水乙醇和6.6 kg的丙酮，攪拌溶解；加0.1 kg的活性炭，57°C回流脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻到8V，放置結(jié)晶16小時(shí)，離心結(jié)晶，35°C干燥3小時(shí)，即得鹽酸乙哌立松。通過實(shí)施例1能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實(shí)現(xiàn)哌啶鹽酸鹽的制備。2、通過步驟b能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)曼尼希堿合成。3、步驟c可得到鹽酸乙哌立松粗品，該步驟操作簡單、實(shí)用。4、通過步驟d能夠精制得到鹽酸乙哌立松。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，總收率達(dá)到75%，防止了有效成分的浪費(fèi)。且本發(fā)明工藝全面，操作簡便，便于實(shí)現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)施例2:
一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a、哌啶鹽酸鹽制備:取2.1kg的哌啶，投入2.8kg的無水乙醇中，開啟攪拌，滴加3.4kg的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%以上的濃鹽酸，控制反應(yīng)過程中的溫度在90°C以下，PH5時(shí)即為反應(yīng)終點(diǎn)；反應(yīng)完畢回收乙醇，冷卻降溫到10°c析晶，離心，即得哌啶鹽酸鹽；
步驟b、曼尼希堿合成:取1.6kg的異丙醇、3.6kg的對(duì)乙基苯丙酮、2.6kg的哌唳鹽酸鹽、0.7kg的多聚甲醛，依次投入并攪拌均勻，100°C回流5小時(shí)，反應(yīng)完畢回收異丙醇，然后趁熱加入IOkg的水?dāng)嚢?、溶解、冷卻，用2kg的異丙醚抽提、除雜二次，水層用50%氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH11，再分別用IOkg的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3kg的無水硫酸鈉攪拌脫水8小時(shí)，過濾，濾液回收二氯甲烷，即得液體狀曼尼希堿；
步驟C、乙哌立松成鹽:在曼尼希堿液中加入5.6kg的丙酮，攪拌溶解，然后通入氯化氫氣體成鹽；反應(yīng)過程中監(jiān)測(cè)PH值，當(dāng)PH6時(shí)終止反應(yīng)，離心分離，即得鹽酸乙哌立松粗品；步驟d、精制:取步驟c中得到的鹽酸乙哌立松粗品，加入6kg的無水乙醇和6.6kg的丙酮，攪拌溶解；加0.1kg的活性炭，60°C回流脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻到10°C，放置結(jié)晶16小時(shí)，離心結(jié)晶，40°C干燥3小時(shí)，即得鹽酸乙哌立松。通過實(shí)施例2能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實(shí)現(xiàn)哌啶鹽酸鹽的制備。2、通過步驟b能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)曼尼希堿合成。3、步驟c可得到鹽酸乙哌立松粗品，該步驟操作簡單、實(shí)用。4、通過步驟d能夠精制得到鹽酸乙哌立松。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，總收率達(dá)到77%，防止了有效成分的浪費(fèi)。且本發(fā)明工藝全面，操作簡便，便于實(shí)現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)施例3:
一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a、哌啶鹽酸鹽制備:取2.1kg的哌啶，投入2.8kg的無水乙醇中，開啟攪拌，滴加3.4kg的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%以上的濃鹽酸，控制反應(yīng)過程中的溫度在90°C以下，PH3時(shí)即為反應(yīng)終點(diǎn)；反應(yīng)完畢回收乙醇，冷卻降溫到9°C析晶，離心，即得哌啶鹽酸鹽；
步驟b、曼尼希堿合 成:取1.6kg的異丙醇、3.6kg的對(duì)乙基苯丙酮、2.6kg的哌唳鹽酸鹽、0.7kg的多聚甲醛，依次投入并攪拌均勻，98°C回流5小時(shí)，反應(yīng)完畢回收異丙醇，然后趁熱加入IOkg的水?dāng)嚢琛⑷芙?、冷卻，用2kg的異丙醚抽提、除雜二次，水層用50%氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH9，再分別用IOkg的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3kg的無水硫酸鈉攪拌脫水8小時(shí)，過濾，濾液回收二氯甲烷，即得液體狀曼尼希堿；步驟C、乙哌立松成鹽:在曼尼希堿液中加入5.6kg的丙酮，攪拌溶解，然后通入氯化氫氣體成鹽；反應(yīng)過程中監(jiān)測(cè)PH值，當(dāng)PH4時(shí)終止反應(yīng)，離心分離，即得鹽酸乙哌立松粗品；步驟d、精制:取步驟c中得到的鹽酸乙哌立松粗品，加入6kg的無水乙醇和6.6kg的丙酮，攪拌溶解；加0.1kg的活性炭，58°C回流脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻到9°C，放置結(jié)晶16小時(shí)，離心結(jié)晶，38°C干燥3小時(shí)，即得鹽酸乙哌立松。通過實(shí)施例3能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實(shí)現(xiàn)哌啶鹽酸鹽的制備。2、通過步驟b能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)曼尼希堿合成。3、步驟c可得到鹽酸乙哌立松粗品，該步驟操作簡單、實(shí)用。4、通過步驟d能夠精制得到鹽酸乙哌立松。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，總收率達(dá)到85%，防止了有效成分的浪費(fèi)。且本發(fā)明工藝全面，操作簡便，便于實(shí)現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)施例4:
一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a、哌啶鹽酸鹽制備:取2.1kg的哌啶，投入2.8kg的無水乙醇中，開啟攪拌，滴加
3.4kg的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%以上的濃鹽酸，控制反應(yīng)過程中的溫度在90°C以下，PH4時(shí)即為反應(yīng)終點(diǎn)；反應(yīng)完畢回收乙醇，冷卻降溫到8°C析晶，離心，即得哌啶鹽酸鹽；
步驟b、曼尼希堿合成:取1.6kg的異丙醇、3.6kg的對(duì)乙基苯丙酮、2.6kg的哌唳鹽酸鹽、0.7kg的多聚甲醛，依次投入并攪拌均勻，96°C回流5小時(shí)，反應(yīng)完畢回收異丙醇，然后趁熱加入IOkg的水?dāng)嚢?、溶解、冷卻，用2kg的異丙醚抽提、除雜二次，水層用50%氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH10，再分別用IOkg的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3kg的無水硫酸鈉攪拌脫水8小時(shí)，過濾，濾液回收二氯甲烷，即得液體狀曼尼希堿；
步驟C、乙哌立松成鹽:在曼尼希堿液中加入5.6kg的丙酮，攪拌溶解，然后通入氯化氫氣體成鹽；反應(yīng)過程中監(jiān)測(cè)PH值，當(dāng)PH5時(shí)終止反應(yīng)，離心分離，即得鹽酸乙哌立松粗品；步驟d、精制:取步驟c中得到的鹽酸乙哌立松粗品，加入6kg的無水乙醇和6.6kg的丙酮，攪拌溶解；加0.1kg的活性炭，59°C回流脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻到10°C，放置結(jié)晶16小時(shí)，離心結(jié)晶，39°C干燥3小時(shí)，即得鹽酸乙哌立松。通過實(shí)施例4能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實(shí)現(xiàn)哌啶鹽酸鹽的制備。2、通過步驟b能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)曼尼希堿合成。3、步驟c可得到鹽酸乙哌立松粗品，該步驟操作簡單、實(shí)用。4、通過步驟d能夠精制得到鹽酸乙哌立松。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，總收率達(dá)到80%，防止了有效成分的浪費(fèi)。且本發(fā)明工藝全面，操作簡便，便于實(shí)現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)施例5:
一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a、哌啶鹽酸鹽制備:取2.1kg的哌啶，投入2.8kg的無水乙醇中，開啟攪拌，滴加
3.4kg的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%以上的濃鹽酸，控制反應(yīng)過程中的溫度在90°C以下，PH3.5時(shí)即為反應(yīng)終點(diǎn)；反應(yīng)完畢回收乙醇，冷卻降溫到9°C析晶，離心，即得哌啶鹽酸鹽；
步驟b、曼尼希堿合成:取1.6kg的異丙醇、3.6kg的對(duì)乙基苯丙酮、2.6kg的哌唳鹽酸鹽、0.7kg的多聚甲醛，依次投入并攪拌均勻，99°C回流5小時(shí)，反應(yīng)完畢回收異丙醇，然后趁熱加入IOkg的水?dāng)嚢琛⑷芙?、冷卻，用2kg的異丙醚抽提、除雜二次，水層用50%氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH9，再分別用IOkg的二`氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3kg的無水硫酸鈉攪拌脫水8小時(shí)，過濾，濾液回收二氯甲烷，即得液體狀曼尼希堿；步驟C、乙哌立松成鹽:在曼尼希堿液中加入5.6kg的丙酮，攪拌溶解，然后通入氯化氫氣體成鹽；反應(yīng)過程中監(jiān)測(cè)PH值，當(dāng)PH3時(shí)終止反應(yīng)，離心分離，即得鹽酸乙哌立松粗品；步驟d、精制:取步驟c中得到的鹽酸乙哌立松粗品，加入6kg的無水乙醇和6.6kg的丙酮，攪拌溶解；加0.1kg的活性炭，59°C回流脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻到10°C，放置結(jié)晶16小時(shí)，離心結(jié)晶，37°C干燥3小時(shí)，即得鹽酸乙哌立松。通過實(shí)施例5能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實(shí)現(xiàn)哌啶鹽酸鹽的制備。2、通過步驟b能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)曼尼希堿合成。3、步驟c可得到鹽酸乙哌立松粗品，該步驟操作簡單、實(shí)用。4、通過步驟d能夠精制得到鹽酸乙哌立松。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，總收率達(dá)到82%，防止了有效成分的浪費(fèi)。且本發(fā)明工藝全面，操作簡便，便于實(shí)現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。需要說明的是，在本文中，術(shù)語“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過程、方法、物品或者設(shè)備不僅包括哪些要素，而且還包括沒有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過程、方法、物品或者設(shè)備所固有的要素。在沒有更多限制的情況下，由語句“包括一個(gè)……”限定的要素，并不排除在包括要素的過程、方法、物品或者設(shè)備中還存在另外的相同要素。本文中應(yīng)用了具體個(gè)例對(duì)本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述，以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，由于文字表達(dá)的有限性，而客觀上存在無限的具體結(jié)構(gòu)，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)、潤飾或變化，也可以將上述技術(shù)特征以適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行組合；這些改進(jìn)潤飾、變化或組合，或未經(jīng)改進(jìn)將發(fā)明的構(gòu)思和技術(shù)方案直接·應(yīng)用于其它場(chǎng)合的，均應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下工藝步驟: 步驟a、哌啶鹽酸鹽制備:取21份重的哌啶，投入28份重的無水乙醇中，開啟攪拌，滴加34份重的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%以上的濃鹽酸，控制反應(yīng)過程中的溫度在90°C以下，PH2 5時(shí)即為反應(yīng)終點(diǎn)；反應(yīng)完畢回收乙醇，冷卻降溫到8 10°C析晶，離心，即得哌啶鹽酸鹽； 步驟b、曼尼希堿合成:取16份重的異丙醇、36份重的對(duì)乙基苯丙酮、26份重的哌啶鹽酸鹽、7份重的多聚甲醛，依次投入并攪拌均勻，95 100°C回流5小時(shí)，反應(yīng)完畢回收異丙醇，然后趁熱加入100份重的水?dāng)嚢?、溶解、冷卻，用20份重的異丙醚抽提、除雜二次，水層用50%氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH8 11，再分別用100份重的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入13份重的無水硫酸鈉攪拌脫水8小時(shí)，過濾，濾液回收二氯甲烷，即得液體狀曼尼希堿； 步驟C、乙哌立松成鹽:在曼尼希堿液中加入56份重的丙酮，攪拌溶解，然后通入氯化氫氣體成鹽；反應(yīng)過程中監(jiān)測(cè)PH值，當(dāng)PH2 6時(shí)終止反應(yīng)，離心分離，即得鹽酸乙哌立松粗品； 步驟d、精制:取步驟c中得到的鹽酸乙哌立松粗品，加入60份重的無水乙醇和66份重的丙酮，攪拌溶解；加I份重的活性炭，57 60°C回流脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻到8 10°C，放置結(jié)晶16小時(shí)，離心結(jié)晶，35 40°C干燥3小時(shí)，即得鹽酸乙哌立松。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述的步驟a中析晶的最佳溫度為9°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述的步驟a中的最佳反應(yīng)終點(diǎn)為PH3 4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述的步驟b中加入氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH的最佳值為PH9。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述的步驟c的中最佳反應(yīng)終點(diǎn)為PH4。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其包括以下4個(gè)工藝步驟。通過步驟a能夠高效的實(shí)現(xiàn)哌啶鹽酸鹽的制備。通過步驟b能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)曼尼希堿合成。步驟c可得到鹽酸乙哌立松粗品。通過步驟d能夠精制得到鹽酸乙哌立松。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，總收率達(dá)到75%以上，防止了有效成分的浪費(fèi)。且本發(fā)明工藝全面，操作簡便，便于實(shí)現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D295/104GK103232415SQ201310163189
公開日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2013年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月7日
發(fā)明者張海武 申請(qǐng)人:湖南亞大制藥有限公司