一種采用醛肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種采用醛肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 氮雜環(huán)丙烷化合物是有機(jī)合成中重要的合成砌塊和中間體，存在于許多天然產(chǎn)物 中，具有良好的抗病毒、抗腫瘤及其它生物活性。氮雜環(huán)丙烷可以發(fā)生一系列重要反應(yīng)，如 開環(huán)反應(yīng)、環(huán)加成反應(yīng)、還原和消除反應(yīng)等。其環(huán)加成反應(yīng)可用于合成五元或六元環(huán)狀化合 物，進(jìn)而合成許多具有生物活性及在醫(yī)藥化工行業(yè)具有應(yīng)用前景的化合物。
[0003] 對(duì)于親核試劑與氮雜環(huán)丙烷開環(huán)反應(yīng)的報(bào)道已屢見不鮮，但是人們對(duì)氮雜環(huán)丙烷 相關(guān)反應(yīng)的研究熱情依然不減，而在這些眾多的反應(yīng)中，氮雜環(huán)丙烷環(huán)加成反應(yīng)越來越引 起人們的興趣;其中氮雜環(huán)丙烷與各種雙鍵、三鍵化合物的雙偶極環(huán)加成反應(yīng)也越來越多， 這其中關(guān)于氮雜環(huán)丙烷與醛肟的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)就引起了我們的興趣。然而相對(duì)于含有 雙鍵或三鍵化合物對(duì)氮雜環(huán)丙烷的環(huán)加成反應(yīng)來說，醛肟作為一種親偶極試劑也能對(duì)氮雜 環(huán)丙烷化合物進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，但與其相關(guān)的專利和文獻(xiàn)僅有一例。Cho等人于2006年(Cho S.Y.,KangS.K.,AhnJ.Η.,etc.Scandium(III)triflate-TMSClpromotedcyclization ofaziridine-l-yloximesto5,6-dihydr〇-4H-[1,2,4]oxadiazines[J].Tetrahedron Lett. ,2006,47(51) :9029-9033.)報(bào)道了采用兩步法合成1,2,4-惡二嗪類化合物的方法。 該法首先利用N-羥基亞胺芐基氯與氮雜環(huán)丙烷反應(yīng)生成氮雜環(huán)-1-基苯基甲酮肟，該物質(zhì) 再與三甲基氯硅烷在三氟甲磺酸鈧的催化下得到惡二嗪類衍生物;緊接著作者在優(yōu)化篩選 得出的最佳反應(yīng)條件下對(duì)多種底物進(jìn)行了擴(kuò)展，結(jié)果是所有底物都能以中等左右的反應(yīng)收 率轉(zhuǎn)化成所需的惡二嗪類化合物，最后作者直接將N-芐基-2-甲基氮雜環(huán)丙烷與肟在二氯 甲烷中攪拌反應(yīng)生成所需產(chǎn)物(45%)，因?yàn)槭章瘦^低且副產(chǎn)物難以分離，故作者沒有做進(jìn) 一步的研究。
[0004] 綜上所述，雖然氮雜環(huán)丙烷環(huán)加成反應(yīng)的研究取得了一定進(jìn)展，然而相關(guān)醛肟與 氮雜環(huán)丙烷化合物的環(huán)加成反應(yīng)的報(bào)道卻比較少；因此，尋找更綠色的反應(yīng)條件尤其是使 用更簡(jiǎn)單廉價(jià)催化劑的反應(yīng)條件來完成醛肟與氮雜環(huán)丙烷進(jìn)行的成環(huán)反應(yīng)，以使反應(yīng)更易 于操作，更環(huán)保，產(chǎn)物收率和區(qū)域選擇性更高，值得人們進(jìn)一步去探索和發(fā)現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種采用醛肟與不同結(jié)構(gòu)氮雜環(huán)丙烷成環(huán)的方法。
[0006] 本發(fā)明提供的一種采用醛肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法，是以甲苯磺酰基活 化的氮雜環(huán)丙烷化合物作起始原料，使用醛肟作為親核試劑，以乙腈或氯仿為溶劑，在氫氧 化鉀、碳酸鉀、叔丁醇鉀或三乙胺催化劑條件下，對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)。
[0007] 本發(fā)明提供的一種采用醛肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法，所述對(duì)甲苯磺酰基 活化的氮雜環(huán)丙烷化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式：
[0008] 式中，R1代表Η、&~&()的烷基，
[0009] 其中，所述的R2代表Η、甲基、甲氧基或鹵素。
[0010]以苯甲醛肟為例，其具體反應(yīng)式如下：
[0012]或者，所述的對(duì)甲苯磺?；罨牡s環(huán)丙烷化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式：
[0014] 其中，η為1~7。
[0015] 優(yōu)選地，η為3或4。
[0016]以苯甲醛肟為例，其具體反應(yīng)式如下：
[0018]再或者，所述的對(duì)甲苯磺?；罨牡s環(huán)丙烷化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式：
[0020] 式中，R3與R4均代表烷基。
[0021 ]以苯甲醛肟為例，其具體反應(yīng)式如下：
[0023]本發(fā)明提供的一種采用醛肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法，所述醛肟化合物具 有以下結(jié)構(gòu)通式：
[0025] 式中，R5代表芳基。
[0026]
氮雜環(huán)丙烷化合物為例，其具體反應(yīng)式如下：
[0028]進(jìn)一步地，在上述成環(huán)方法中，所述對(duì)甲苯磺?；罨牡s環(huán)丙烷化合物與醛 肟的摩爾比為1:1~1:4;優(yōu)選的摩爾比為1:1~1:2.5。
[0029] 進(jìn)一步地，上述反應(yīng)在乙腈溶劑體系中進(jìn)行時(shí)，乙腈的用量為3~15mL/mmol氮雜 環(huán)丙烷化合物。由于乙腈具有一定的吸水性，暴露在空氣中容易吸潮，而使體系帶有微量的 水分，因此，進(jìn)一步研究反應(yīng)對(duì)水的耐受性尤為重要。使用新蒸餾的乙腈在干燥的氮?dú)庵羞M(jìn) 行反應(yīng)，與不經(jīng)干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)相比，反應(yīng)速率和收率都沒有明顯差別，說明上述反應(yīng) 對(duì)于微量的水有很好的耐受性。
[0030]上述反應(yīng)在氯仿溶劑體系中進(jìn)行時(shí)，所述氯仿的用量為3~15mL/mmol氮雜環(huán)丙烷 化合物。
[0031]進(jìn)一步，本發(fā)明的成環(huán)反應(yīng)是在40~90°C下進(jìn)行的，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為40~70°C。
[0032]本發(fā)明是以對(duì)甲苯磺?；罨牡s環(huán)丙烷化合物作起始原料，甲苯磺?；鳛?吸電子取代基，可以降低氮雜環(huán)上的電子云密度，使其容易被親核試劑進(jìn)攻。開環(huán)反應(yīng)后產(chǎn) 物上的對(duì)甲苯磺?；捎贸Ｒ?guī)方法即可去除，并不是本發(fā)明描述的重點(diǎn)，故本發(fā)明對(duì)其并 未予以說明。
[0033]本發(fā)明提供了一種以醛肟為親核試劑，在氫氧化鉀、碳酸鉀、叔丁醇鉀或三乙胺催 化劑條件下于乙腈溶劑體系中，采用醛肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法，該方法除操作 簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和外，還具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0034] 1)該反應(yīng)使用氫氧化鉀、碳酸鉀、叔丁醇鉀或三乙胺作催化劑，反應(yīng)成本較低；
[0035] 2)溶劑乙腈環(huán)境友好，反應(yīng)對(duì)水的耐受性強(qiáng)尤為可貴；
[0036]3)本發(fā)明成環(huán)方法具有廣泛的普適性，對(duì)不同結(jié)構(gòu)的氮雜環(huán)丙烷和醛肟成環(huán)反應(yīng) 均可以獲得較高的收率；
[0037]4)反應(yīng)所得成環(huán)產(chǎn)物具有較高的區(qū)域選擇性，特別是當(dāng)?shù)s環(huán)丙烷上取代基為脂 肪鏈時(shí)，反應(yīng)表現(xiàn)出非常高的區(qū)域選擇性。本發(fā)明具有很強(qiáng)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0038]本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步的說明，但不能將以下實(shí)施例理解為是對(duì)本發(fā) 明保護(hù)范圍的限制。在不脫離本發(fā)明所述的技術(shù)范圍內(nèi)，任何對(duì)于本發(fā)明非本質(zhì)的改進(jìn)和 變化，都應(yīng)該包含在本發(fā)明的技術(shù)范圍內(nèi)。
[0039]下面給出了對(duì)甲苯磺?；罨母鞣N氮雜環(huán)丙烷化合物在不同的醛肟作用下進(jìn) 行成環(huán)反應(yīng)的實(shí)施例。
[0041] 實(shí)施例1:
[0042]在試管中加入結(jié)構(gòu)式如la所不的氮雜環(huán)丙烷0.2mmol，〇虧2a 0.22mmol，20mol % KOH，乙腈l.OmL，加熱至70°C下攪拌反應(yīng)5h，經(jīng)萃取、洗滌和干燥得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層 析柱純化得到單一構(gòu)型的成環(huán)產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)式如表1中3a所示，采用核磁共振對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征 證實(shí)了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
[0043]表1氮雜環(huán)丙烷la與苯甲醛肟2a的反應(yīng)
[0045] 3aWhitesolid；mp106-107〇0；^NMR(600MHz,CDC13):δ7.65-7.66 (d,J= 8·2Ηζ，2Η)，7.60(s，lH),7.42-7.44(m，2H),7.35-7.39(m，3H)，7·10-7.12(d，J=8.1Hz， 2H)，5.26-5.27(d，J=4.0Hz，lH)，3.83-3.88(m，lH)，3.15-3.20(m，lH)，2.30-2.33(m，lH)， 2.30(s,3H),2.02-2.06(m,lH),l.71-1.74(m,lH),1.64-1.67(m,lH),1.30-1.41(m,2H), 1.19-1.29(m,2H)ppm.
[0046] 實(shí)施例2:
[0047] 在試管中加入結(jié)構(gòu)式如la所不的氮雜環(huán)丙烷0.3mmol虧2b0.34mmol，15mol% KOH，乙腈1.5mL，加熱至70°C下攪拌反應(yīng)7h，經(jīng)萃取、洗滌和干燥得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層 析柱純化得到單一構(gòu)型的成環(huán)產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)式如表2中3b所示，采用核磁共振對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征 證實(shí)了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
[0048]表2氮雜環(huán)丙烷la與肟2b的反應(yīng)
[0050] 3bWhitesolid;mp169-17(^(^?NMR(600MHz，CDC13):S8.05(s，1H) ,7.65-7.67 (d，J= 8.1Hz，2H) ,7.57-7.59(dd，J= 1.6,1 ·6Ηζ，1Η) ,7.34-7.37(m，lH) ,7.11-7.13((1,J= 8.1Hz,2H) ,6.93-6.96(t,J= 7.4Hz,lH) ,6.90-6.92(d,J= 8.3Hz,lH) ,5.48-5.49(d,J= 3.9Hz,lH),3.84-3.89(m,4H),3.09-3.14(m,lH),2.32-2.35(m,lH),2.30(s,3H),2.02-2.05(m,lH),1.70-1.73(m,lH),l.64-1.66(m,lH),l.30-1.39(m,2H),l.19-1.29(m,2H) ppm.
[0051] 實(shí)施例3:
[0052] 在試管中加入結(jié)構(gòu)式如la所示的氮雜環(huán)丙烷0.4mmol，〇虧2c0.44mmol，lOmol%Κ0Η，乙腈2.0mL，加熱至70°C下攪拌反應(yīng)8h，經(jīng)萃取、洗滌和干燥得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層 析柱純化得到單一構(gòu)型的成環(huán)產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)式如表3中3c所示，采用核磁共振對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征 證實(shí)了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
[0053]表3氮雜環(huán)丙烷la與肟2c的反應(yīng)
[0055] 3cWhitesolid；mp101-102°0；^NMR(600MHz,CDC13):δ7.66-7.68 (d,J= 8.2Hz，2H)，7.