一種抗心衰藥lcz696的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物合成領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種抗屯、衰藥LCZ696的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] LCZ696是由諾華（Novartis)公司開(kāi)發(fā)的一種新型降壓抗屯、衰藥物，該藥主要含 有諾華的代文值iovan，通用名：鄉(xiāng)沙坦）和實(shí)驗(yàn)性藥物沙庫(kù)比曲（Sacubitril;AHU-377) 等兩種組份，其中沙庫(kù)比曲可阻斷威脅負(fù)責(zé)降低血壓的兩種多膚的作用機(jī)制，該藥于2015 年7月7日獲得美國(guó)抑A批準(zhǔn)，用于射血分?jǐn)?shù)降低的屯、力衰竭（heart化ilure)患者，降 低屯、血管死亡和屯、衰住院風(fēng)險(xiǎn)。LCZ696通常是由Diovan和Sacubitril按等摩爾量配 比在氨氧化鋼水溶液和有機(jī)溶劑的混合溶劑中進(jìn)行共結(jié)晶得到，LCZ696組成為Diovan: Sacubitril:化：&0 = 1 :1 :3 :2. 5 (摩爾比），其化學(xué)式如下式I所示。
[0003]
[0004] 沙庫(kù)比曲作為L(zhǎng)CZ696的重要組分受到廣泛關(guān)注，沙庫(kù)比曲的化學(xué)名稱(chēng) 為：4-{[(2S,4R)-l-(4-Biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-0x0-2-pentanyl] amino}-4-〇xobutanoicacid,中文名：4-{[(2S,4R)-1-(4-聯(lián)苯基）-5-乙氧基-4-甲 基-5-氧代-2-戊基]氨基} -4-氧代下酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式II所示：
[0005]
[0006] 目前，沙庫(kù)比曲的合成方法報(bào)道較多，比如專(zhuān)利W02008083967、W02008031567、 W02008031567、W02010034236、W02014032627等等。盡管沙庫(kù)比曲的合成方法相對(duì)成熟，然 而由于受到本身分子結(jié)構(gòu)中長(zhǎng)鏈烷基的影響，在大生產(chǎn)過(guò)程中沙庫(kù)比曲粗品都是無(wú)色粘稠 液體，從而造成沙庫(kù)比曲不易提純，質(zhì)量不易控制的困難。
[0007] 另一方面，在諾華的專(zhuān)利W02007056546報(bào)道的LCZ696的生產(chǎn)工藝中將沙庫(kù)比曲 粗品先與氨氧化鋼反應(yīng)形成鋼鹽，然后鋼鹽再與氯化巧交換為巧鹽后形成固體分離，所得 固體用稀鹽酸重新游離后，經(jīng)萃取，濃縮工序重新獲得游離酸，而后將沙庫(kù)比曲游離酸與鄉(xiāng) 沙坦溶解在有機(jī)溶劑中，所得混合物與氨氧化鋼水溶液成鹽共結(jié)晶得到LCZ696。整條生產(chǎn) 工藝需進(jìn)行反復(fù)游離，離子交換，導(dǎo)致生產(chǎn)工藝流程較為繁瑣，巧離子殘留也不易控制。
[0008]此外，在諾華公司的專(zhuān)利W003059345,W02006086456,W02007045663 中公開(kāi)了沙 庫(kù)比曲的Ξ乙醇胺鹽和緩血酸胺鹽，運(yùn)些專(zhuān)利中公開(kāi)的沙庫(kù)比曲的有機(jī)胺鹽直接用于與鄉(xiāng) 沙坦形成藥物組合制劑，并沒(méi)有用運(yùn)些有機(jī)胺鹽與鄉(xiāng)沙坦和氨氧化鋼反應(yīng)后共結(jié)晶制備 LCZ696。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，提供一種抗屯、衰 藥LCZ696的制備方法。本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單，省去現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝中的鋼鹽到巧鹽 的離子交換和鹽酸游離的工序，且不存在巧離子殘留，有效提高生產(chǎn)效率。
[0010] 本發(fā)明提供了一種LCZ696的制備方法，其包括下述步驟：有機(jī)溶劑中，在氨氧化 鋼水溶液的作用下，沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽與鄉(xiāng)沙坦反應(yīng)，即可；
[0011]
[0012] 其中，所述的有機(jī)溶劑可W是本領(lǐng)域常規(guī)使用的各種有機(jī)溶劑，較佳地為乙酸異 丙醋與丙酬的混合溶劑或乙酸異丙醋與乙臘的混合溶劑或乙臘。
[001引其中，所述的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽與鄉(xiāng)沙坦的摩爾比優(yōu)選為1:0. 95~1. 10,更優(yōu) 選的是1:1.05。
[0014] 其中，所述的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽與氨氧化鋼的摩爾比優(yōu)選為1:2.95-3. 10,更優(yōu) 選的是1:3. 05。
[0015] 其中，所述的氨氧化鋼水溶液的質(zhì)量百分比濃度優(yōu)選為30%~40%。
[0016] 其中，所述的制備方法優(yōu)選包括下述步驟：將沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽溶于有機(jī)溶劑 中，升溫溶清后加入鄉(xiāng)沙坦，然后滴加氨氧化鋼水溶液，析晶即可。
[0017] 其中，所述的升溫溶清的溫度優(yōu)選為50~65°C。
[0018] 其中，在滴加氨氧化鋼水溶液之后、析晶之前，當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為乙酸異丙醋與 丙酬的混合溶劑或乙酸異丙醋與乙臘的混合溶劑時(shí)，優(yōu)選操作步驟（i):滴加乙酸異丙醋， 減壓蒸饋；重復(fù)操作步驟（i)2~3次；更優(yōu)選操作步驟（ii):在40±3°C溫度范圍內(nèi)，滴加 乙酸異丙醋，于40±3°C保溫，在35 + 5Γ溫度范圍內(nèi)減壓蒸饋；重復(fù)操作步驟（ii)2~3 次。
[0019] 其中，在滴加氨氧化鋼水溶液之后、析晶之前，當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為乙臘時(shí)，優(yōu)選 在50~55 °C保溫。
[0020] 所述的于40±3°C保溫的時(shí)間優(yōu)選為0. 5~1小時(shí)。
[0021] 所述的析晶的溫度優(yōu)選為0-60°C，更優(yōu)選的是20-25°C。
[0022] 所述的析晶結(jié)束后還可進(jìn)行常規(guī)的后處理步驟，W得到本發(fā)明的LCZ696。所述的 后處理步驟優(yōu)選過(guò)濾，減壓干燥。
[0023] 本發(fā)明中，所述的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽可W由下述方法制得：在乙酸乙醋中，將沙 庫(kù)比曲與二環(huán)己胺反應(yīng)，即可。
[0024] 沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽的制備方法優(yōu)選包括下述步驟：10~30°C條件下，將沙庫(kù)比 曲溶解在乙酸乙醋中，滴加二環(huán)己胺，攬拌條件下緩慢降溫至0~5°C析出固體即可。
[00巧]其中，所述的沙庫(kù)比曲與二環(huán)己胺的摩爾比優(yōu)選為1:1. 0-1. 2,更優(yōu)選的是 1:1. 05。
[002引其中，所述的緩慢降溫優(yōu)選自然降溫。
[0027] 本發(fā)明提供了沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽，其結(jié)構(gòu)如下式III所示，
[0028]
[0029] 本發(fā)明還提供了沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽的晶型，所述的晶型的X-射線(xiàn)粉末衍 射的衍射角為2Θ時(shí)，特征衍射峰為：6.6?！?.2°，7.2?！?.2°，8.3?！?.2°， 9.7。 ±0. 2。，13. 0。 ±0.2。，14. 5。 ±0.2。，15. 5。 ±0.2。，16. 6。 ±0. 2。， 17.0。 ±0.2。，18.0。 ±0.2。，19.4。 ±0.2。，19.9。 ±0.2。，20.8。 ±0.2。， 22. 4?！?.2。，25. 0。±0.2。，25. 9?！?.2。，26. 3?！?.2。；所述的X-射線(xiàn)粉末衍 射中使用的祀型為化祀。
[0030] 所述的晶型的烙點(diǎn)在121~123°C，DSC峰值優(yōu)選為122. 23°C。
[0031] 本發(fā)明還提供上述沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽的制備方法，其包括下述步驟：在乙酸乙 醋中，將沙庫(kù)比曲與二環(huán)己胺反應(yīng)，即可。
[0032] 所述的制備方法優(yōu)選包括下述步驟：10~30°C條件下，將沙庫(kù)比曲溶解在乙酸乙 醋中，滴加二環(huán)己胺，攬拌條件下緩慢降溫至ο~5°c析出固體即可。
[0033] 其中，所述的沙庫(kù)比曲與二環(huán)己胺的摩爾比優(yōu)選為1:1. 0-1. 2,更優(yōu)選的是 1:1. 05。
[0034] 其中，所述的緩慢降溫優(yōu)選自然降溫。
[0035] 本發(fā)明還提供上述沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽的晶型的制備方法，其包括下述步驟：將 沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽加入有機(jī)溶劑中，加熱回流至溶解，攬拌后緩慢冷卻至0~5°C析晶， 即可。
[0036] 其中，所述的有機(jī)溶劑可W是本領(lǐng)域常規(guī)使用的各種有機(jī)溶劑，優(yōu)選為甲醇、乙 醇、異丙醇、乙酸乙醋、乙酸異丙醋、甲苯和丙酬中的一種或多種。
[0037] 其中，所述的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1:2-20g/mL， 更優(yōu)選為l:4-10g/mL，最優(yōu)選的是l:5g/mL。
[0038] 其中，所述的緩慢冷卻優(yōu)選自然冷卻。
[0039] 所述的析晶結(jié)束后還可進(jìn)行常規(guī)的后處理步驟，W得到本發(fā)明的沙庫(kù)比曲二環(huán)己 胺鹽的晶型。所述的后處理步驟優(yōu)選過(guò)濾，真空干燥。
[0040] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0041] (1)本發(fā)明的LCZ696的制備工藝簡(jiǎn)便易行，省去諾華的生產(chǎn)工藝中的鋼鹽到巧鹽 的離子交換和鹽酸游離的工序，有效提高生產(chǎn)效率。
[004引似本發(fā)明的LCZ696的制備工藝中的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽的晶型穩(wěn)定，適合長(zhǎng)期 儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
[0043] (3)本發(fā)明的LCZ696的制備工藝不存在巧離子殘留。
【附圖說(shuō)明】
[0044] 圖1為本發(fā)明實(shí)例所制備的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽DSC圖。
[0045]圖2為本發(fā)明實(shí)例所制備的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽粉末X射線(xiàn)衍射圖。
[0046] 圖3為本發(fā)明實(shí)例所制備的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽iHNMR圖。
[0047] 圖4為本發(fā)明實(shí)例所制備的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽重水交換后的iHNMR圖。
[0048] 圖5為本發(fā)明實(shí)例所制備的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽"CNMR圖。
[0049] 圖6為本發(fā)明實(shí)例所制備的沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽的HPLC圖。
【具體實(shí)施方式】
[0050] 下面通過(guò)具體實(shí)施例，進(jìn)一步描述本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說(shuō)明書(shū)選擇。
[0051] 實(shí)施例1沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽的粗品的制備
[005引室溫（10~30°c)條件下，將4. 5g沙庫(kù)比曲加至25血乙酸乙醋中，攬拌溶清后， 緩慢滴入1. 7g二環(huán)己胺，繼續(xù)攬拌有固體析出，而后自然降溫至：TC保溫2小時(shí)后過(guò)濾，濾 餅用乙酸乙醋洗涂，真空干燥得到6.Og白色粉末，即為沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽的粗品。
[0053] 實(shí)施例2沙庫(kù)比曲二環(huán)己胺鹽的晶型的制備